Badania obserwacyjno

retrospektywne

(KLINOCZNO -

KONTROLNE)

Wykład 10

Badania obserwacyjno retrospektywne

zwane również



„kliniczno-kontrolnymi”



„badaniem przypadków i kontroli”

===============================================

===============



często stosowana metoda badawcza w
epidemiologii chorób przewlekłych (w
najbliższych latach metoda ulegnie znacznie
większemu upowszechnieniu)



mimo, że metoda znana jest od dawna jej
podstawy teoretyczne opracowano niedawno

–

dotychczas ograniczały się do zwalczeni
niewielkich ognisk epidemicznych (np. zatruć
pokarmowych)



planuje się zastosowanie tej metody w
badaniach nad:

–

etiologią chorób i czynnikami ryzyka

–

skutecznością zabiegów profilaktycznych i

terapeutycznych

–

wydajnością testów diagnostycznych w

badaniach przeglądowych ludności itd.

!!! Wartość wniosków wychodząca się z tych
badań może być bardzo duża, pod warunkiem, że
będą one przeprowadzane poprawnie pod
względem merytorycznym

METODOLOGICZNIE



badanie retrospektywne polega na wyborze
odpowiedniej grupy przypadków
chorobowych z populacji docelowej



bada się, jak część spośród populacji docelowej
była narażona na domniemany czynnik
etiologiczny w przeszłości (retrospektywnie)



uzyskany wynik w grupie chorych porównuje
się z obserwacjami w grupie kontrolnej,
pobranej z tej samej populacji

!!! Dlatego taki rodzaj badania nazywa się

retrospektywnym, że w obydwu grupach analizuje się

przebytą w przeszłości ekspozycję na domniemany

czynnik



stwierdzenie w grupie chorych większego
odsetka osób eksponowanych w porównaniu z
grupą kontrolną może wskazywać, że między
występowaniem choroby a ekspozycją istnieje
powiązanie przyczynowo-skutkowe



Poprawne przeprowadzenie badania kliniczno-
kontrolnego wiąże się z właściwym wyborem:

–

„grupy przypadków”

–

„grupy kontrolnej”



obie grupy powinny być reprezentatywne dla

grupy docelowej

===============================================

===============

Wybór grupy przypadków

(1)

:



grupa przypadków chorobowych powinna być
możliwie jednorodna pod względem
nozologicznym



łatwiej jest rozwikłać jeden splot przyczynowo-
skutkowy niż kilka różnych jednocześnie

Wybór grupy przypadków

(2)

:

Przykład:



Nieuzasadnione jest przeprowadzania badania kliniczno-
kontrolnego nad „rakiem macicy”. ponieważ pojęcie to
obejmuje kilka różnych jednostek nozologicznych takich
jak: - rak gruczołowego trzonu macicy/ - rak nabłonkowo-
komórkowego szyjki macicy/; słuszne jest w badaniu
wybrać tylko jedną z tych jednostek chorobowych



w doborze przypadków (poza określoną
jednostką chorobową) należy dokładnie
sprecyzować konkretne:



stadium kliniczne

lub



postać choroby

(wyszczególniając

charakterystyczne dla niej objawy)

Wybór grupy przypadków

(3)

:

!!! Zmniejsza się przez to obciążanie

wyników czynnikami zakłócającymi lub

powodującymi jednokierunkową selekcje

materiału



ważne jest, aby przypadki były wybrane spośród
zachorowań nowo potwierdzonych klinicznie,
ponieważ przypadki rozpoznane dawniej lub te,
które są obecne chwilowo w populacji,
wykluczają chorych, u których również
rozwinęła się dana choroba, ale osoby te:

- umarły
- wyzdrowiały
- opuściły dany rejon zamieszkania

Wybór grupy przypadków

(4)

:



nierozstrzygnięty jest problem, czy właściwe
jest:

–

„pobieranie” pacjentów z populacji hospitalizowanej

czy

–

spoza środowiska szpitalnego



!!! wskazuje się na właściwsze „pobieranie”
pacjentów ze szpitala, ale tylko wtedy, gdy duża
liczba pacjentów jest z powodu danej choroby
hospitalizowana
(w przeciwnym razie przypadki pacjentów
szpitalnych mogą się znacznie różnić od tych
spoza szpitala - co ogranicza możliwość
uogólnienia wniosków)

Wybór grupy przypadków

(5)

:



przy przeprowadzaniu rozważań
teoretycznych nie ma konieczności włączania
do grup przypadków wszystkich chorych
obecnych w danej populacji

(np. w danym rejonie

geograficznym)



odpowiednim źródłem przypadków mogą być:

–

pacjenci pochodzący z jednej kliniki (szpitala)

–

pacjenci pozostający pod opieką jednego lekarza

domowego

!!! Ważne jest, aby populacja źródłowa była

możliwie dokładnie zdefiniowana



przy niedokładnym zdefiniowaniu populacji źródłowej
dla przypadków wybór grupy kontrolnej może być
obciążony błędem

Wybór grupy kontrolnej

(1)

:

!!! Definicja grupy kontrolnej

(podobnie jak dobór

przypadków)

ma kluczowe znaczenie dla wartości

badania



WAŻNE jest unikniecie jednokierunkowej
selekcji materiału -

czyli

-

zapewnienie

jednakowej szansy dostania się do prób osób
eksponowanych zarówno w grupie kontrolnej,
jak i w grupie chorych



istotne jest, aby grupa kontrolna była
dobierana z tej samej populacji docelowej co
grupa przypadków:

–

wybór powinien być niezależny od stanu ekspozycji
(grupa kontrolna ma stanowić reprezentacje
ekspozycji w populacji)

Wybór grupy kontrolnej

(2)

:

–

wybór osób do grupy kontrolnej powinien
być dokonywany w tym samym czasie co
grupa kontrolna

(teoretycznie - grupa kontrolna

to ludzie z populacji źródłowej, którzy potencjalnie
staliby się przypadkami w tym samym czasie co
osoby chore)



jeśli szansa dostania się do szpitala osób
eksponowanych z grupy przypadków i
kontroli jest jednakowa, to oszacowanie
ryzyka wystąpienia choroby na podstawie
materiału szpitalnego nie jest obciążone
z tego tytułu błędem

Wybór grupy kontrolnej

(3)

:



błąd oszacowania związku przyczynowo-
skutkowego pojawia się wtedy, gdy stopień
selekcji materiału względem ekspozycji jest
różny w grupie przypadków i w grupie
kontrolnej (wynik jest zniekształcony z powodu
błędu selekcyjnego)

Istnieją rozbieżności zdań na temat zasad

dobierania grupy kontrolnej do badań, jeśli

chodzi o procedury diagnostyczne:



jedni autorzy uważają, że powinno się wybranej
uprzednio grupie kontrolnej zapewnić
wykonanie tych samych badań diagnostycznych,
które zostały wykonane w grupie chorych

Wybór grupy kontrolnej

(4)

:



warunek mimo, że słuszny jest trudny do
spełnienia, często nieetyczny:

–

być może w rezultacie jednolitego postępowania
diagnostycznego u niewielkiej część grupy
kontrolnej (np. 1-2%) można wykryć chorobę, o
istnieniu, której poprzednio nie wiadomo

(nie

może to jednak zaważyć ujemnie na jakość badania)



dobieranie grupy kontrolnej tylko spośród
osób

(u których wykonanie identycznych badań

diagnostycznych)

wykluczy daną chorobę, nie

jest idealnym rozwiązaniem - ten sam
czynnik chorobowy może raz wywołać
chorobę A, innym razem chorobę B

Wybór grupy kontrolnej

(5)

:

Przykład:



Spośród pacjentów oddziału pulmunologicznego do grupy
przypadków raka płuc dobrano grupę kontrolną składającą się
z pacjentów hospitalizowanych w tym szpitalu z powodu
nieżytu oskrzeli. Obie grupy przebadano w ten sam sposób
(radiologiczne). Ustalenie związku raka płuc z paleniem
tytoniu będzie obciążone w tych okolicznościach dużym
błędem, ponieważ nikotyna powoduje również nieżyt oskrzeli -
EFEKT: zróżnicowanie między grupami będzie niewielkie lub
żadne



przy wyborze grupy kontrolnej lepiej
posługiwać się wykazem chorych
hospitalizowanych z innych przyczyn (warunek
wykonanie tych samych badań diagnostycznych
co w grupie przypadków nie jest obligatoryjne)

Wybór grupy kontrolnej

(6)

:



istnieje pogląd, że grupa kontrolna powinna
być pod każdym względem porównywalna do
grupy przypadków, z wyjątkiem choroby
będącej przedmiotem zainteresowania
badacza

(przeniesienie na badania kliniczno-kontrolne

zasady eksperymentu, gdzie obowiązuje rzeczywista reguła,
że grupa kontrolna i eksperymentalna nie powinny różnic
się między sobą z wyjątkiem czynnika eksperymentalnego)



w praktyce zasada ta nie może być spełniona
w badaniu kliniczno-kontrolnym z uwagi na
niemożność „sparowania” pod każdym
względem grupy przypadków z grupą
kontrolną

(może to doprowadzić do zmniejszenia różnic

narażenia w porównywanych grupach)

Wybór grupy kontrolnej

(7)

:



grupy kontrolne są zwykle dobierane spośród:

–

pacjentów hospitalizowanych

–

populacji otwartej



grupy kontrolne rzadziej są dobierane spośród:

–

sąsiadów, kolegów lub krewnych pacjentów
(zakwalifikowanych jako przypadki)



dobór losowy

grupy kontrolnej z populacji

pozaszpitalnej jest

w zasadzie

korzystniejszy

(szczególnie gdy przypadki chorobowe zostały już pobrane z
populacji)

jest sposobem polecanym ponieważ:

–

zapewnia wysoki stopień porównywalności między
tak dobranymi grupami

Wybór grupy kontrolnej

(8)

:

–

umożliwia uogólnienie wniosków



wybór grupy przypadków i grupy kontrolnej

z populacji pozaszpitalnej

jest jednak:

–

czasochłonny

–

kosztowny



współpraca z osobami rekrutującymi się

z

populacji pozaszpitalnej

jest trudniejsza niż

z pacjentami szpitalnymi

Zalety posługiwania się pacjentami

szpitalnymi jako grupą kontrolną:



są łatwo dostępni do badań

Wybór grupy kontrolnej

(9)

:



mają dużo wolnego czasu i nawiązanie z
nimi współpracy jest łatwiejsze



pozostając w szpitalu znajdują się w tych
samych warunkach „psychologicznych”
co grupa przypadków (ogranicza to
zniekształcanie wywiadu chorobowego
dotyczącego zdarzeń z przeszłości)



pacjenci szpitalni (jako grupa kontrolna)
są ponadto podobni do grupy przypadków
pod względem sposobu ich traktowania,
wyznaczonego trybem hospitalizacji

Wybór grupy kontrolnej

(10)

:

Wady posługiwania się pacjentami

szpitalnymi jako grupą kontrolną:



pacjenci ci mogą wykazywać, podobną
do grupy klinicznej „ekspozycje
etiologiczną”



dlatego też (dla zmniejszenia tego
rodzaju obciążenia) do grupy kontrolnej
należy dobierać osoby spośród różnych
kategorii diagnostycznych

Przykład z badań kliniczno-kontrolnych w

materiale szpitalnym:

Ryzyko zachorowania na wrzód dwunastnicy w
zależności od infekcji Helicobacter pylori

(badanie

ośrodka krakowskiego)

Wrzód XII (-) Wrzód XII (+) Ogółem
H. pylori (-) 331 27 358
H. pylori (+) 526 103 629

857 130 N=987

Iloraz szans: 103 x 331/ 526 x 27 = 2,40
Propozycja przypadków przypisana ekspozycji (infekcja

H. pylori ): 0,61 (2,4 - 1) / 0,61 (2,4 - 1) + 1 =
0,46



gdzie

0,61

jest propozycją ekspozycji w populacji, co

można szacować na podstawie danych w grupie
kontrolnej

(526/857)

Liczba grup kontrolnych

(1)

:

!!! Problem znaczenia liczby grup kontrolnych

jest zagadnieniem spornym



części autorów liczba grup kontrolnych nie
powinna być większa niż jedna

(dwie tylko wówczas, gdy jedna z jakiś przyczyn jest
niepełnowartościowa)



inni autorzy sądzą, że w każdym przypadku
badanie kliniczno-kontrolne powinno
obejmować przynajmniej dwie grupy
kontrolne

–

jeżeli rezultaty badań są podobne w obydwu
grupach, wzmacnia to wartość wniosków i
umożliwia ich odpowiednie uogólnienie

Liczba grup kontrolnych

(2)

:

Jeżeli posiadamy:

–

wystarczająca liczba przypadków
chorobowych

–

wystarczająca liczba przypadków
kontrolnych

–

nie ma trudności w zdobywaniu
odpowiednich informacji od przypadków

–

nie ma trudności w zdobywaniu
odpowiednich informacji od grupy
kontrolnej

to liczebność obydwu grup powinna być

jednakowa

Liczba grup kontrolnych

(3)

:

Trudności występują jeżeli liczba dostępnych

przypadków jest mała lub uzyskanie

potrzebnych informacji trudne do osiągnięcia:



stosunek liczby osób w grupie kontrolnej do
liczby przypadków w grupie klinicznej powinien
wówczas wynosić 2 : 1,3 lub nawet 4 : 1

(zwiększenie proporcji powyżej 4 : 1 na ogół nie przynosi
wielkiego zysku w sensie zwiększenia mocy analizy
statystycznej wyników)



jeżeli stosuje się kilka grup kontrolnych
jednocześnie, to nie jest rzeczą konieczną
zapewnienie jednakowej liczebności każdej z
tych grup

Reprezentatywność

materiału

(1)

:

Przywiązywanie dużej uwagi do

reprezentatywności materiału nie musi

przekładać się na wzrost precyzji wyników

badania



reprezentatywności materiału pozwala na:

–

uogólnianie wniosków w stosunku do populacji
docelowej

–

nie może odbywać się kosztem precyzji wyników

(przy pełnym zbiorze różnych stadiów danej
choroby, może okazać się, że nasilenie
działania biologicznego danego czynnika
chorobotwórczego bywa odmienne w różnych
stadiach choroby)

Reprezentatywność
materiału

(2)

:

Przykład:



Ryzyko wystąpienia raka płuc u palaczy
tytoniu jest znacznie wyższe u
starszych niż u młodych osób



Ryzyko względne wynosi średnio 10,0, ale
nie jest jednakowo rozłożone we
wszystkich grupach wiekowych



Przy wnioskowaniu dotyczącym populacji
docelowej (złożonej z różnych grup
wiekowych) nie ma to większego
znaczenia

Reprezentatywność

materiału

(3)

:



dobrym rozwiązaniem jest szacowanie
parametrów ryzyka względnego dla 4 lub
5 grup wiekowych, ale może być to
trudne z powodu małych liczebnie grup



w pewnych okolicznościach ograniczyć
się można do jednej lub dwóch grup
wiekowych

–

zyskujemy na dokładności szacowania ryzyka
tylko w tych grupach

–

rezygnujemy z możliwości uogólnienia
wniosków na pozostałe grupy wiekowe



Potrzebę zapewnienia pełnej
reprezentatywności przypadków chorobowych
uzasadnia się potrzebą zwiększenia
rzetelności wyników badania (ochrona przed
jednokierunkowym doborem materiału)



Rzetelność badania zależy przede wszystkim
od ścisłej definicji „przypadku”, a nie źródła
materiału z jakiego pochodzi



Jeżeli przypadki są ściśle zdefiniowane, to
oszacowanie związków między badaniami jest
zwykle precyzyjne



Przy braku ściśle zdefiniowanych kryteriów
doboru przypadków postulat
reprezentatywności traci sens