K

K

łę

łę

buszkowe zapalenia

buszkowe zapalenia

nerek

nerek

Teresa B

Teresa B

ą

ą

czkowska

czkowska

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i

Nefrologii WUM w Warszawie

Nefrologii WUM w Warszawie

Kłębuszkowe zapalenia

Kłębuszkowe zapalenia

nerek

nerek

•

A. pierwotne

A. pierwotne

zmiany zapalne indukowane przez czynniki

zmiany zapalne indukowane przez czynniki

immunologiczne dotycz

immunologiczne dotycz

ą gł

ą gł

ó

ó

wnie kłębuszk

wnie kłębuszk

ó

ó

w, często wt

w, często wt

ó

ó

rnie

rnie

inny

inny

ch

ch

element

element

ó

ó

w nerki, bez zmian w innych narządach

w nerki, bez zmian w innych narządach

•

Antygeny bakteryjne (paciorkowce, gronkowce, E. coli)

Antygeny bakteryjne (paciorkowce, gronkowce, E. coli)

•

Antygeny wirusowe (HBV, HCV, HIV, CMV, Coxackie)

Antygeny wirusowe (HBV, HCV, HIV, CMV, Coxackie)

•

Antygeny pierwotniakowe (Plasmodium falciparum)

Antygeny pierwotniakowe (Plasmodium falciparum)

•

Antygeny nowotworowe (rak jelita grubego, sutka, szpiczak

Antygeny nowotworowe (rak jelita grubego, sutka, szpiczak

mnogi)

mnogi)

•

Związki chemiczne i farmaceutyczne (NLPZ, penicylamina, sole

Związki chemiczne i farmaceutyczne (NLPZ, penicylamina, sole

złota, pamidronian, heroina, kaptopril)

złota, pamidronian, heroina, kaptopril)

•

Nieznane

Nieznane

•

B. Wt

B. Wt

ó

ó

rne

rne

Krwinkomocz - algorytm

Krwinkomocz - algorytm

post

post

ępowania

ępowania

•

Badanie paskowe

Badanie paskowe

i

i

mikroskopowe moczu

mikroskopowe moczu

•

Posiew moczu, kreatynina

Posiew moczu, kreatynina

•

Usg

Usg

•

Cystoskopia

Cystoskopia

•

Uk

Uk

ład krzepnięcia

ład krzepnięcia

•

Biopsja nerki

Biopsja nerki

•

Objawy kzn przebiegaj

Objawy kzn przebiegaj

ącego bez zespołu nerczycowego

ącego bez zespołu nerczycowego

bia

bia

łkomocz (<3.5 g/dobę)

łkomocz (<3.5 g/dobę)

Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne

Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne

, krwinki

, krwinki

dysmorficzne

dysmorficzne

Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętni

Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętni

c

c

ze

ze

•

Objawy kzn przebiegaj

Objawy kzn przebiegaj

ące

ące

z zespołem nerczycowym

z zespołem nerczycowym

Białkomocz >3.5 g/dobę

Białkomocz >3.5 g/dobę

Hiperlipidemia, lipiduria

Hiperlipidemia, lipiduria

Hipoalbuminemia

Hipoalbuminemia

Antibody-producing B

Antibody-producing B

cells

cells

Cytokines

Cytokines

CD4+ T

CD4+ T

Cell

Cell

APC

APC

IL-2

IL-2

IL-2

IL-2

IL-4

IL-4

IFN-

IFN-





CD8+ T

CD8+ T

Cell

Cell

Activated

Activated

Macrophages

Macrophages

Cytotoxic T

Cytotoxic T

Lymphocytes

Lymphocytes

Induction phase of T cell-mediated immune responses

Induction phase of T cell-mediated immune responses

.

.

Reactive O

Reactive O

2

2

species

species

TNF

TNF

Proteases

Proteases

Perforin

Perforin

Renal Tubular Cell

Renal Tubular Cell

FasL

FasL

Fas

Fas

Effector phase of T cell-mediated immune responses

Effector phase of T cell-mediated immune responses

.

.

Lokalizacja ziarnistych złogów

Lokalizacja ziarnistych złogów

kompleksów immunologicznych

kompleksów immunologicznych

• W mezangium

(nefropatia IgA, SLE)

• Wzdłuż wewnętrznej,

podśródbłonkowej

powierzchni

ścian kapilar (SLE, błoniasto-rozplemowe kzn)

• Wzdłuż zewnętrznej

podnadbłonkowej

powierzchni

ścian kapilar (błoniaste kzn)

Uszkodzenie kłębuszka zależy od

• Miejsca formowania

się depozytu (podnabłonkowe nie są zapalne,

podśródbłonkowe, mezangialne są zapalne)

Dużo komórek napływowych Średnia ilość komórek napływowych

• Ostre uszkodzenie

: neutrofile/monocyty

• Przewlekłe uszkodzenie

: monocyty/makrofagi limfocyty T, aktywowane komórki

mezangium również moga wytwarzać wolne rodniki tlenowe, proteazy, cytokiny

• Mechanizmu formowania

się depozytu (lokalnie preformowane depozyty są

bardziej nefrogenne, niż preformowane na obwodzie)

• Biologicznych właściwości

zdeponowanych kompleksów (przeciwciała wiążące

komplement wywołują większe uszkodzenie)

• Ilości

zdeponowanych przeciwciał

Typy morfologiczne uszkodzenia

Typy morfologiczne uszkodzenia

kn

kn

•

Zmiany minimalne

Zmiany minimalne

•

FSGN

FSGN

•

Mezangialne kzn, mezangialno-rozplemowe kzn

Mezangialne kzn, mezangialno-rozplemowe kzn

(m.in. nefropatia IgA)

(m.in. nefropatia IgA)

•

Błoniasto-rozplemowe kzn

Błoniasto-rozplemowe kzn

•

B

B

łoniaste kzn

łoniaste kzn

•

Zapalenie kłębuszk

Zapalenie kłębuszk

ó

ó

w nerkowych z p

w nerkowych z p

ó

ó

łksiężycami

łksiężycami

Zmiany minimalne

Zmiany minimalne

•

Etiologia nieznana, limfocyty T wytwarzaj

Etiologia nieznana, limfocyty T wytwarzaj

ą rozpuszczalny

ą rozpuszczalny

czynnik

czynnik

, k

, k

t

t

ó

ó

ry indukuje uszkodzenie

ry indukuje uszkodzenie

•

Bez depozyt

Bez depozyt

ó

ó

w immunoglobulin, dopełniacza, przeb

w immunoglobulin, dopełniacza, przeb

ie

ie

g z/lub bez

g z/lub bez

zapalenia tkanki śr

zapalenia tkanki śr

ó

ó

dmiąższowej

dmiąższowej

•

Zlanie wypustek stopowatych podocyt

Zlanie wypustek stopowatych podocyt

ó

ó

w w ME

w w ME

•

Dobra odpowiedź na glikokortykosterydy

Dobra odpowiedź na glikokortykosterydy

•

Wzrost wydalania z moczem cząsteczki CD80 w okresie choroby,

Wzrost wydalania z moczem cząsteczki CD80 w okresie choroby,

zaostrzenia, spadek w okresie remisji (w FSGS bez zmian

zaostrzenia, spadek w okresie remisji (w FSGS bez zmian

w ekspresji CD80)

w ekspresji CD80)

Mutacje białek błony szczeliny

Mutacje białek błony szczeliny

podocytów

podocytów

• Mutacje NHPS1

- koduje nefrynę, zespół fiński, wrodzony,

autosomalnie, recesywnie, histologicznie przypomina MCD

• Mutacje NHPS2

- koduje podocynę, sterydooprony FSGN u

dzieci autosomalnie, recesywnie

• Mutacja ACTN4

- koduje cytoplazmatyczne białko podocyta

alfa-aktyninę 4 - FSGN autosomalny dominujący u dzieci i

dorosłych

• Mutacja TRPC6

- koduje kanał kationowy na podocytach

• Mutacja CD2AP

- cytoplazmatyczne białko wiążące,

oddziaływuje na nefrynę/podocynę, krytyczna dla
przepuszczalności błony szczelinowej

B

B

łoniaste kzn

łoniaste kzn

•

U 70% chorych wykryto autoprzeciwciało (IgG4) przeciwko receptorowi tymu M

U 70% chorych wykryto autoprzeciwciało (IgG4) przeciwko receptorowi tymu M

dla fosfolipazy A2 (białko zlokalizowane w podocytach) - pojawiają się w okresie

dla fosfolipazy A2 (białko zlokalizowane w podocytach) - pojawiają się w okresie

zaostrzenia, zanikają w remisji - w diagnostyce, monitorowaniu leczenia,

zaostrzenia, zanikają w remisji - w diagnostyce, monitorowaniu leczenia,

zagrożeniu nawrotem

zagrożeniu nawrotem

•

Wrodzona błoniasta nefropatia: alloprzeciwcia

Wrodzona błoniasta nefropatia: alloprzeciwcia

ła p/ko

ła p/ko

NEP- neutralna

NEP- neutralna

endopeptydaza u noowrodkóq urodoznych przez matki z genetycznie

endopeptydaza u noowrodkóq urodoznych przez matki z genetycznie

uwarunkowanym brakiem NEP (doniesienia o tych przeciwciałach również w

uwarunkowanym brakiem NEP (doniesienia o tych przeciwciałach również w

pierwotnej błoniastej nefropatii

pierwotnej błoniastej nefropatii

•

U zwierząt, Heyman nephritis: megalina), niskie powinowactwo kompleks

U zwierząt, Heyman nephritis: megalina), niskie powinowactwo kompleks

ó

ó

w

w

immunologicznych - dysocjacja kompleks

immunologicznych - dysocjacja kompleks

ó

ó

w, a następnie ponowne ich połącznie

w, a następnie ponowne ich połącznie

w przetrzeni podnabłonkowej

w przetrzeni podnabłonkowej

•

In situ, C5b-C9, brak komórek zapalnych (depozyty niedost

In situ, C5b-C9, brak komórek zapalnych (depozyty niedost

ępne dla kom

ępne dla kom

ó

ó

rek

rek

krążących, neutrofil

krążących, neutrofil

ó

ó

w, makrofag

w, makrofag

ó

ó

w)

w)

•

Antygen, kationowy ładunek elektryczny, najpierw lokalizacja w ścianie kapilar

Antygen, kationowy ładunek elektryczny, najpierw lokalizacja w ścianie kapilar

poprzez wiązanie się z anionowymi proteoglikanami siarczanu heparanu w GBM,

poprzez wiązanie się z anionowymi proteoglikanami siarczanu heparanu w GBM,

sialoproteinami (kom

sialoproteinami (kom

ó

ó

rki śr

rki śr

ó

ó

dbłonka, nabłonka)

dbłonka, nabłonka)

•

Uszkodzenie błony p

Uszkodzenie błony p

ó

ó

łprzepuszczalnej

łprzepuszczalnej





białkomocz

białkomocz

•

Wt

Wt

ó

ó

rne do HBV, nowotwory, SLE, leki: NLPZ, sole złota

rne do HBV, nowotwory, SLE, leki: NLPZ, sole złota

Błoniasto-rozplemowe kzn

•

Typ 1 - idiopatyczne, hipokomplementemia,

Typ 1 - idiopatyczne, hipokomplementemia,

krioglobulinemia (HCV), kompleksy pod

krioglobulinemia (HCV), kompleksy pod

śr

śr

ó

ó

dbłonkowo,

dbłonkowo,

podnabłonkowo

podnabłonkowo

•

Typ 2 - choroba gęstych depozyt

Typ 2 - choroba gęstych depozyt

ó

ó

w, niezwiązane z HCV,

w, niezwiązane z HCV,

krioglobulinemią, etiologia nieznana

krioglobulinemią, etiologia nieznana

•

Typ 3 - postać mieszana

Typ 3 - postać mieszana

Poinfekcyjne kzn

Poinfekcyjne kzn

W większości rozplemowe kzn z odkładaniem się kompleksów

immunologicznych

Patogeneza, patofizjologia

popaciorkowcowe - paciorkowiec z grupy A, antygeny: receptor

plazminowy (dehydrogenaza 3-fosforogliceroaldehydu [GAPDH]),

prekursor egzotoksyny B/zymogen (kationowy) wiąże się z błoną

podstawną in situ, inne bakterie, wirusy, grzyby

• Uszkodzenie kłębuszka jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej na

obecność komplesków immunologicznych, które zawierają

antygeny drobnoustrojów w mezangium, w ścianach kapilar

Charakterystyczne cechy

Okres latencji (1-3 tygodnie po infekcji, hipokomplementemia,

głównie C3, 95% samoistna remisja

• Leczenie: prewencja, antybiotyk

Gwa

Gwa

łtownie postępujące kzn

łtownie postępujące kzn

•

Utrata fibryny poprzez ścianę kapilar powoduje ciężkie uszkodzenie kapilar,

Utrata fibryny poprzez ścianę kapilar powoduje ciężkie uszkodzenie kapilar,

obecne półksiężyce (rozplem komórek nabłonka ściennego, makrofagi)

obecne półksiężyce (rozplem komórek nabłonka ściennego, makrofagi)

•

Związane z anty-GBM (20%) wytworzenie autoprzeciwciał IgG do antygenu, którym

Związane z anty-GBM (20%) wytworzenie autoprzeciwciał IgG do antygenu, którym

jest łańcuch alfa 3 kolagenu typu 4w błonie pods

jest łańcuch alfa 3 kolagenu typu 4w błonie pods

ta

ta

wnej kłębuszka. Linijne złogi.

wnej kłębuszka. Linijne złogi.

Czynnik etiologiczny nieznany (wirus grypy?), częściej HLA DR 2, B7

Czynnik etiologiczny nieznany (wirus grypy?), częściej HLA DR 2, B7

•

Związane z obecnością złogów kompleksów immunologicznych (40%) - pierwotne:

Związane z obecnością złogów kompleksów immunologicznych (40%) - pierwotne:

poinfekcyjne, nefropatia IgA, układowe: SLE, zespół Schoenlaina-Henocha

poinfekcyjne, nefropatia IgA, układowe: SLE, zespół Schoenlaina-Henocha

•

Bez depozytów kompleksów immunologicznych (40%) - obecne ANCA: IgG,

Bez depozytów kompleksów immunologicznych (40%) - obecne ANCA: IgG,

rzadziej IgA, IgM: (wiążą się też z śródbłonkiem naczyń) po pobudzeniu

rzadziej IgA, IgM: (wiążą się też z śródbłonkiem naczyń) po pobudzeniu

neutrofilów IL-4 , TNF-alfa następuje translokacja ziarnistości cytoplazmatycznych

neutrofilów IL-4 , TNF-alfa następuje translokacja ziarnistości cytoplazmatycznych

neutrofilów na powierzchnię neutrofilów: pierwotne, układowe (

neutrofilów na powierzchnię neutrofilów: pierwotne, układowe (mikroskopowe

mikroskopowe

zapalenie naczyń

zapalenie naczyń

:

: pANCA

pANCA

- p/ko mieloperoksydazie, elastazie, laktoferazie,

- p/ko mieloperoksydazie, elastazie, laktoferazie,

katepsynie;

katepsynie; ziarniniak Wegenera: cANCA

ziarniniak Wegenera: cANCA

- p/ko proteinazie , z. Churg Straussa

- p/ko proteinazie , z. Churg Straussa

Leczenie kzn

Leczenie kzn

•

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy

•

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid

•

Azatiopryna

Azatiopryna

•

Chlorambucil

Chlorambucil

•

Inhibitory kalcineuryny (Cycklosporyna A, takrolimus)

Inhibitory kalcineuryny (Cycklosporyna A, takrolimus)

•

Mykofenolan mofetilu

Mykofenolan mofetilu

, mykofenolan sodu

, mykofenolan sodu

•

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne

humanizowane

humanizowane

•

Wysokie dawki immunoglobulin

Wysokie dawki immunoglobulin

•

Plazmaferezy

Plazmaferezy

•

Oleje rybne (kwasy omega 3 tłuszczowe)

Oleje rybne (kwasy omega 3 tłuszczowe)