Antybiotyki

Definicja



Dawniej uważano, że antybiotyk, to substancja
chemiczna produkowana przez pewne drobnoustroje i
mająca negatywny wpływ na wzrost i rozwój innych
mikroorganizmów.



Obecnie, pojęcie to poszerzane jest także o związki
półsyntetyczne wyprowadzone z naturalnych
produktów, a także o związki syntetyczne wzorowane
na tych produkowanych przez mikroorganizmy.
Najszersza definicja mówi, że antybiotykami są też te
związki syntetyczne, które wywierają negatywny wpływ
na mikroorganizmy, a nie mają swoich pierwowzorów
wśród naturalnie produkowanych substancji.

Historia



W roku 1929 Fleming wykrył penicylinę -

antybiotyk z grupy β-laktamów. Pojęcie

"antybiotyku" zostało wprowadzone dopiero

kilkanaście lat później (1943) przez Waksmana -

odkrywcę streptomycy (antybiotyk

aminoglikozydowy).



W kolejnych latach odkrywano kolejne związki

chemiczne, które hamowały wzrost bakterii. Były

to zarówno związki naturalne jak i syntetyczne.

Często też stosowano modyfikację znanych już

związków w celu polepszenia ich właściwości

antybakteryjnych.

Podział

Antybiotyki możemy podzielić według różnych kluczy. Jednym
z nich jest podział na grupy o podobnej budowie chemicznej
(m.in. antybiotyki β-laktamowe czy tetracykliny). Podział taki
jest mało przydatny dla zwykłego człowieka, gdyż nie niesie
on ze sobą informacji zrozumiałych dla każdego. Dużo
sensowniejszy jest podział ze względu na proces życiowy
bakterii, który zakłócają dane związki. Tym sposobem można
wyróżnić cztery duże grupy antybiotyków:



działające na syntezę ściany komórkowej (np. cefalosporyny)



działające na syntezę białek (np. tetracykliny)



działające na replikację i naprawę DNA (np. lewofloksacyna)



działające na syntezę kwasu foliowego (np. sulfonamidy)

Podział

Nie wszystkie antybiotyki działają bakteriobójczo.

Uwzględniając stopień szkodliwości danych
związków na bakterie możemy wyróżnić trzy
grupy antybiotyków:



antybiotyki bakteriobójcze (np. chinolony)



antybiotyki bakteriobójcze w pewnych
okolicznościach (np. penicylina)



antybiotyki bakteriostatyczne (np. chloramfenikol)

MBC –minimal bacteriocidal
activity
MIC-minimal inhibitory
concentration

MAKROLIDY

MAKROLIDY

SULFONAMIDY

SULFONAMIDY

LINKOZAMIDY

LINKOZAMIDY

TETRACYKLINY

TETRACYKLINY

CHLORAMFENIKOL

CHLORAMFENIKOL

TRIMETOPRIM

TRIMETOPRIM

KETOLIDY

KETOLIDY

BAKTERIOSTATYCZNE

BAKTERIOSTATYCZNE

BAKTERIOBÓJCZE

BAKTERIOBÓJCZE

B-LAKTAMY

B-LAKTAMY

AMINOGLIKOZYDY

AMINOGLIKOZYDY

CHINOLONY

CHINOLONY

KOTIMOKSAZOL

KOTIMOKSAZOL

GLIKOPEPTYDY

GLIKOPEPTYDY

PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB DZIAŁANIA

PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB DZIAŁANIA

ANTYBIOTYKU

ANTYBIOTYKU

Antybiotykooporność



Wraz ze stosowaniem antybiotyków coraz większa

liczba bakterii nabiera zdolności obronnych przed

ich szkodliwym działaniem i leki te wychodzą z

użytku. Niektóre gatunki bakterii zawsze były

oporne na pewne antybiotyki, inne zaś zyskały

oporność pobierając z otoczenia plazmid z

odpowiednim genem lub też na skutek mutacji.

Niektóre ze szczepów bakteryjnych posiadają

oporność na bardzo wiele antybiotyków, co

zdecydowanie utrudnia walkę z zakażeniami przez

nie wywoływanymi. Przykładem mogą tu być

szczepy MRSA Staphylococcus aureus (Methicilin

Resistant Staphylococcus Aureus).

Antybiotykooporność mechanizm
działania

Wszystkie poznane dotąd mechanizmy

można podzielić pomiędzy cztery osobne

grupy:



zmniejszenie wewnątrzkomórkowego

stężenia antybiotyku



modyfikacja prowadząca do inaktywacji

antybiotyku



ominięcie procesu blokowanego przez

antybiotyk



modyfikacja "celu", na który normalnie

działa antybiotyk

Oporność bakterii na dany antybiotyk może być
wynikiem współdziałania kilku różnych

mechanizmów

.



Podstawą skutecznego działania antybiotyków jest ich przeniknięcie

do wnętrza komórki lub przynajmniej do wnętrza ściany

komórkowej i działanie tam na odpowiednie procesy. Jeśli na skutek

różnych modyfikacji w budowie ściany komórkowej antybiotyk nie

będzie mógł wniknąć do komórki (lub będzie wnikał w bardzo małej

ilości) to rozwój bakterii nie zostanie powstrzymany lub będzie

powstrzymywany w bardzo małym stopniu. Oporność powstająca

na skutek zwykłego pogrubienia ściany komórkowej nie jest zbyt

silna i zwykle powiększenie stężenia antybiotyku powinno pozwolić

na zabicie bakterii. Jeśli jednak nastąpią mutacje i zmiany w

białkach tworzących pory w błonie komórkowej to oporność może

być dużo silniejsza. Przykładem jest oporność na chinolony

(mutacja porów powoduje też często wzrost oporności na inne

antybiotyki).

Oporność bakterii na dany antybiotyk może być
wynikiem współdziałania kilku różnych
mechanizmów

.



Mechanizm wypompowywania antybiotyku z

komórki bakteryjnej prowadzi zasadniczo do tego

samego - do uniemożliwienia kontaktu

antybiotyku z celem. Za wyprowadzenie

antybiotyku poza komórkę odpowiedzialne są

specjalne pompy. Naukowcy podzielili je na kilka

klas. Jednak najważniejszy jest ogólny podział na

pompy specyficzne względem danego antybiotyku

lub danej klasy antybiotyków (np. pompy

usuwające z komórek tetracykliny) oraz na pompy

działające na szereg różnych związków (np.

rodzina MATE - Multidrug and Toxic compounds

Extrusion).

Oporność bakterii na dany antybiotyk może być
wynikiem współdziałania kilku różnych
mechanizmów



Oporność polegająca na modyfikacji prowadzącej do inaktywacji

antybiotyku jest stosunkowo prostą metodą. Opiera się ona o

enzymatyczne przekształcenie antybiotyku tak, aby przestał on

zagrażać podstawowym procesom komórkowym. Sposób

modyfikowania antybiotyku może być różny. Najbardziej

klasycznym przykładem jest tu przecinanie pierścienia β-

laktamowego (np. penicyliny) poprzez β-laktamazy. Inną

strategię inaktywacji antybiotyku (linkomycyny) stosuje

Streptococcus agalactiae (jeden z paciorkowców). Odpowiedni

enzym (dokładniej jedna z nukleotydylotransferaz) przyłącza do

linkomycyny (a także niektórych innych antybiotyków) resztę

adenylową (z ATP) i powstający kompleks nie wykazuje

aktywności bakteriobójczej. Mechanizm polegający na ominięciu

procesu blokowanego przez antybiotyk jest dosyć oczywisty.

Jeśli stosowany lek blokuje jeden z enzymów potrzebnych przy

syntezie ściany komórkowej to jest możliwe, że komórka będzie

posiadać inny enzym, który będzie pełnił tę samą funkcję, a

jednocześnie będzie niewrażliwy na działanie antybiotyku. Taki

mechanizm występuje np. u MRSA. Dzięki temu te szczepy

gronkowca wykazują oporność na antybiotyki β-laktamowe.

Oporność bakterii na dany antybiotyk może być
wynikiem współdziałania kilku różnych
mechanizmów



Ostatnim z mechanizmów oporności jest

modyfikacja "celu" (ang. target), na który działa

antybiotyk. Doskonałym przykładem jest oporność

niektórych bakterii (np. gronkowców) na

erytromycynę. Normalnie ten antybiotyk przyłącza

się do 23SrRNA w rybosomach. Jednak na skutek

działania enzymu erm (erythromycin ribosome

methylase) z jednej z adenin w tym RNA usuwana

jest grupa metylowa. Powoduje to, że antybiotyk

nie może się przyłączyć do rybosomu, a tym

samym nie blokuje translacji białek.

Antybiotykooporność ocena.



Do bardziej tradycyjnych technik należy wyznaczanie MIC

(Minimal Inhibitory Concentration) - czyli wyznaczanie

minimalnego stężenia antybiotyku wywołującego zahamowanie

wzrostu bakterii oraz antybiogram.



wyznaczenie MIC polega na przygotowaniu seryjnego

rozcieńczenia danego antybiotyku w odpowiedniej pożywce, a

następnie zaszczepieniu takiej pożywki daną ilością bakterii

(ważne jest by do każdego rozcieńczenia antybiotyku dodać

taką samą ilość bakterii). Po inkubacji serii rozcieńczeń w

odpowiednich warunkach możemy zaobserwować przy jakim

stężeniu widać zahamowanie wzrostu, a przy jakim nie. Test ten

jest bardzo prosty do wykonania i nawet niewprawna osoba jest

w stanie odczytać wyniki.



W celu zbadania antybiogramu musimy wysiać bakterie na

szalkę z odpowiednią pożywką. Bakterie należy równomiernie

rozprowadzić. Na tak przygotowaną szalkę wykładamy specjalne

krążki nasączone różnymi antybiotykami. Po odpowiedniej

inkubacji wokół krążków będziemy widzieli strefy zahamowania

wzrostu (jeśli bakterie były wrażliwe na dany antybiotyk).

Oporność krzyżowa



Istotną kwestią, na którą należy zwrócić

uwagę przy omawianiu antybiotykooporności

jest oporność krzyżowa. Jest to zjawisko

polegające na tym, że oporność na pewne

antybiotyki jest ze sobą powiązana. Znane są

liczne przykłady oporności krzyżowej np.

pomiędzy różnymi cefalosporynami (grupa

antybiotyków β-laktamowych). Jeśli wiemy,

że pomiędzy daną parą antybiotyków

zachodzi oporność krzyżowa to wykonując

antybiogram badamy tylko jeden z nich i

wyciągamy wnioski na temat drugiego.

Antybiotyki działające na syntezę ściany

komórkowej



Ściana komórkowa będąca najbardziej zewnętrzną częścią komórki

bakteryjnej jest potencjalnym celem działania antybiotyków.



ściana składa się z wielu warstw peptydoglikanu (dodatkowo w jej

skład wchodzą też inne substancje).



Peptydoglikan zwany też mureiną czy muropeptydem różni się

budową u różnych gatunków bakterii, ale zasadniczo można w nim

wyróżnić zawsze dwa komponenty: cukrowy i peptydowy. Pierwszy

z nich składa się z dwóch cząsteczek cukru (ściślej N-

acetyloglukozaminy i kwasu N-acetylomuraminowego) drugi zaś

stanowi pentapeptyd, który u różnych gatunków ma różny skład.



enzymy zwane transpeptydazami katalizują tworzenie wiązań, a

zatem spajają peptydoglikan w całość. Właśnie transpeptydazy są

celem działania wszystkich antybiotyków β-laktamowych (m.in.

penicyliny, cefalosporyny, monobaktam, karbapenemy).



Antybiotyki te przyłączają się do enzymu, który powoduje

przecięcie ich pierścienia β-laktamowego. W tej sytuacji

połączenie antybiotyk - enzym staje się trwałe i transpeptydazy

nie mogą pełnić swojej funkcji.

Antybiotyki działające na syntezę ściany
komórkowej



Inny mechanizm działania wykazują antybiotyki z grupy

glikopeptydów (wankomycyna, teicoplanina). Nie

inaktywują one transpeptydaz. Zamiast tego łączą się z

ich substratami - podjednostkami mureiny powodując, że

stają się one niedostępne dla transpeptydaz. Antybiotyki

te działają tylko na bakterie gramdodatnie (nie mogą

przenikać przez błonę zewnętrzną bakterii

gramujemnych).



Bakterie oporne na wankomycynę stosują dwie techniki.

Pierwszą techniką jest pogrubienie ściany komórkowej

na tyle, by antybiotyk łączył się z zewnętrznymi

warstwami peptydoglikanu nie docierając do miejsca, w

którym wbudowywane są kolejne jednostki

muropeptydu. Oporność ta nie jest pełna i zwiększenie

stężenia antybiotyku powoduje zabicie bakterii. Drugi

mechanizm oporności jest dużo skuteczniejszy - polega

on na enzymatycznej modyfikacji monomerów mureiny

tak by antybiotyk nie mógł się do nich przyłączyć.

Antybiotyki działające na syntezę białek



Białka są jednym z podstawowych składników komórki. Blokada ich syntezy

jest zawsze szkodliwa i jeśli trwa wystarczająco długo może prowadzić do

śmierci komórki. Z biochemicznego punktu widzenia proces syntezy białek

jest bardzo złożony,



Pierwszym procesem na drodze od materiału genetycznego do białka jest

transkrypcja czyli przepisanie informacji z DNA na RNA.



Cząsteczka mRNA przyłącza się w cytoplaźmie komórki do kompleksu białek

i kwasów nukleinowych zwanego rybosomem.



Na tym etapie zaczyna się translacja czyli przepisywanie informacji z mRNA

na sekwencję aminokwasów.



Odpowiednie cząsteczki tRNA rozpoznają trójki nukleotydów w mRNA i

przyłączają się do nich. Każda cząsteczka tRNA niesie ze sobą konkretny

aminokwas.



W rybosomie mRNA przesuwa się i następuje synteza białka.



Rybosom jest doskonałym celem działania antybiotyków. Związki chemiczne

przyłączające się do niego mogą albo zablokować syntezę białka, albo

spowodować, że rybosom będzie się "mylił" i powstające białka będą

niefunkcjonalne. Znamy antybiotyki przyłączające się do dużej podjednostki

rybosomu (np. makrolidy) jak i do jego małej podjednostki (np. tetracykliny)
Tetracykliny działają poprzez uniemożliwienie wnikania cząsteczek tRNA

niosących aminokwasy do rybosomu. Tym sposobem blokowana jest

synteza białek.

Antybiotyki działające na replikację i naprawę
DNA



W wypadku bakterii rozmanażaniem jest proste
dzielenie się komórek. Jednak by to mogło nastąpić,
materiał genetyczny musi ulec podwojeniu w procesie
zwanym replikacją.



Jednymi z enzymów, które biorą udział w syntezia DNA
są topoizomerazy.



Do antybiotyków działających na topoizomerazy należy
ogromna grupa syntetycznych chinolonów . Poprzez
przyłączenie się do topoizomeraz blokują one replikację
i prowadzą do śmierci komórki.

Antybiotyki działające na metabolizm kwasu

foliowego



Bardzo ważnym związkiem występującym w żywych
organizmach jest kwas tetrahydrofoliowy.



Bakterie posiadają zdolność syntezy tego kwasu. Jego rola w
komórce jest różnoraka. Najogólniej służy on do przenoszenia
reszt jednowęglowych.



Kwas foliowy w komórkach bakteryjnych umożliwia syntezę
tymidyny, wszystkich puryn oraz niektórych aminokwasów.



Brak tej substancji powoduje zarówno zablokowanie replikacji
DNA jak i transkrypcji i translacji.



Sulfonamidy blokują pierwszy etap bakteryjnej syntezy kwasu
foliowego. Leki te wywodzą się od sulfanilamidu, który jest
analogiem strukturalnym kwasu para-aminobenzoesowego
(PABA). Związek ten jest przekształcany w kilku etapach do
kwasu foliowego. Sulfonamidy, jako jego analogi strukturalne
wiążą się konkurencyjnie do enzymu przekształcającego PABA
(syntetazy dihydropterynianowej - DHPS).

Blokowanie

biosyntezy ściany

komórkowej

Uszkodzenie błony

protoplazmatycznej

Blokowanie

biosyntezy białka

Blokowanie

syntezy DNA

p-laktamy

glikopeptydy

fosfomycyna

bacytracyna

Polimyksyny

oraz leki

przeciw grzybicze

chloramfenikol

aminoglikozydy

tetracykliny

makrolidy

kwas fusydowy

kotrimoksazol

chinolony

nitrofurany

metronidazol

rifamycyny

leki przeciw

-wirusowe

Mechanizm działania antybiotyków i

Mechanizm działania antybiotyków i

chemioterapeutyków na drobnoustroje

chemioterapeutyków na drobnoustroje

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Tetracykliny

:

Są to antybiotyki o działaniu bakteriostatycznym,

charakteryzujące się bardzo szerokim spektrum

przeciwbakteryjnym, aktywne wobec bakterii tlenowych,

beztlenowych, atypowych, krętków a także pierwotniaków. Wśród

tlenowych ziarenkowców Gram(+), pałeczek Gram(-) oraz

beztlenowców, w ostatnich latach pojawiły się wysokie odsetki

szczepów opornych.

Tetracykliny są stosowane w terapii empirycznej atypowych

zakażeń dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego,

boreliozie (w postaci wczesnej), zakażeniach skóry (zwłaszcza w

trądziku) oraz chorobie wrzodowej (w terapii skojarzonej z innymi

lekami).

Tetracyklin nie należy stosować u dzieci poniżej 8 roku życia oraz

kobiet ciężarnych i karmiących, ze względu na niekorzystny wpływ

na tworzenie zawiązków kostnych i wzrost kości oraz przebarwienie

zębów. Tetracykliny mogą również wywoływać nadwrażliwość na

światło oraz sprzyjać nadkażeniom Candida.



Preparaty:



Doksycyklina



Tetracyklina

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Nitroimidazole:Są to związki o aktywności wobec pierwotniaków

oraz bakterii beztlenowych. Ich spektrum aktywności obejmuje

przede wszystkim beztlenowe pałeczki Gram(-) z rodzaju Bacteroides,

Prevotella i Fusobacterium, beztlenowe ziarenkowce oraz laseczki z

rodzaju Clostridium. Wrażliwe na nitroimidazole są również

Gardnerella vaginalis oraz Helicobacter pylori. Wśród tego ostatniego

gatunku w Polsce występują wysokie odsetki szczepów opornych (45-

60%).

Nitroimidazole działają bakteriobójczo, stają się aktywne dopiero po

wniknięciu do komórki bakteryjnej i redukcji pod wpływem enzymów

bakteryjnych. Charakteryzują się znakomitą penetracją do tkanek, w

tym również do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgu. Mimo

długoletniego stosowania w lecznictwie, wśród beztlenowców, a

zwłaszcza pałeczek Gram(-) z rodzaju Bacteroides, szczepy oporne

występują sporadycznie. Do najczęściej stosowanych leków z tej

grupy należą metronidazol i tynidazol. Tynidazol jest stosowany

głównie w leczeniu rzęsistkowicy, natomiast metronidazol – w

różnorodnych zakażeniach z udziałem beztlenowców. Metronidazol w

połączeniu z antybiotykiem aktywnym wobec bakterii tlenowych jest

również stosowany w profilaktyce zakażeń chirurgicznych, gdzie

spodziewana jest obecność bakterii beztlenowych (jama brzuszna,

drogi rodne, głowa, szyja). Metronidazol jest również uznawany za lek

z wyboru w terapii rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o

etiologii Clostridium difficile.



Preparaty: Metronidazol , Tynidazol

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Chinolony :Są to związki syntetyczne, pochodne chlorochiny. Ich

prototypem był kwas nalidyksowy, wycofany z użycia ze względu na

szybką selekcję szczepów opornych. Chinolony działają bakteriobójczo

poprzez zahamowanie syntezy bakteryjnego DNA. O ich skuteczności

klinicznej decyduje nie tylko stężenie w ognisku zakażenia, ale również

czas utrzymywania się stężenia hamującego wzrost bakterii. Poszczególne

preparaty różnią się aktywnością w stosunku do poszczególnych grup

bakterii. Starsze chinoliny, tj. cyprofloksacyna i ofloksacyna charakteryzują

się znakomitą aktywnością wobec pałeczek Gram(-) oraz bakterii

atypowych. Nie posiadają natomiast dostatecznej aktywności wobec

beztlenowców oraz ziarenkowców Gram(+) z rodzaju Streptococcus tj.,

Streptococcus pneumoniae oraz Enterococcus. Cyprofloksacyna jest nadal

najbardziej aktywnym chinolonem wobec Pseudomonas aeruginosa. Nowe

preparaty, takie jak lewofloksacyna i moksyfloksacyna są równie aktywne

wobec bakterii Gram(-) i jak Gram(+), w tym również wobec szczepów

Streptococcus pneumoniae, także tych opornych na penicylinę.

W czasie leczenia, szybko dochodzi do selekcji szczepów opornych,

zwłaszcza wśród gronkowców i Pseudomonas aeruginosa. Szczepy oporne

obserwowano również wśród pałeczek Salmonella i dwoinek rzeżączki.

Chinolony są na ogół dobrze tolerowane, ale ze względu na stwierdzone u

zwierząt doświadczalnych zaburzenia syntezy chrząstki, są

zarezerwowane do leczenia dorosłych (> 16 roku życia).



Preparaty:



Cyprofloksacyna,

Pefloksacyna

,

Ofloksacyna

,

Norfloksacyna

,

Moksyfloksacyna

,

Kwas pipemidynowy

,

Gemifloksacyna

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Glikopeptydy:Są to związki wielkocząsteczkowe, źle penetrujące do

tkanek i narządów (dotyczy to także płynu mózgowo-rdzeniowego). Są

wybiórczo aktywne wobec tlenowych ziarenkowców Gram(+) (w tym

także wobec szczepów opornych na inne antybiotyki, takich jak

metycylinooporne gronkowce) oraz niektórych beztlenowców (m.in.

Clostridium difficile). Działanie bakteriobójcze jest wynikiem

zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii. Są stosowane w

leczeniu zakażeń wywoływanych przez ziarenkowce Gram(+) u

pacjentów uczulonych na β-laktamy oraz w sytuacjach, gdy szczep

odpowiedzialny za zakażenie jest oporny na penicyliny i cefalosporyny.

Glikopeptydy są zarezerwowane do leczenia szpitalnego ciężkich

zakażeń (również uogólnionych) wywoływanych przez Enterococcus,

metycylinooporne szczepy gronkowców złocistych (MRSA) lub skórnych,

szczepy Streptococcus pneumoniae wysoce oporne na penicylinę, a

także do terapii ciężkich postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelita

grubego o etiologii C. difficile, nie odpowiadających na metronidazol.

Należą do tzw. „antybiotyków ostatniej szansy”, dlatego też muszą być

stosowane bardzo rozważnie. W ostatnich latach pojawiły się na świecie,

a także w Polsce szczepy Enterococcus oporne na glikopeptydy. Szczepy

gronkowców o obniżonej wrażliwości obserwowano w Japonii i USA.

Wśród klinicznych szczepów ziarenkowców Gram(+) dochodzi czasami

do rozwoju tolerancji na glikopeptydy.



Preparaty:Wankomycyna, Teikoplanina

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Aminoglikozydy:

Prototypowym antybiotykiem w tej grupie

jest odkryta w 1944 roku streptomycyna. Spośród 11

dostępnych aminoglikozydów, najczęściej stosuje się 4:

gentamycynę, tobramycynę netylmycynę i amikacynę.

Wszystkie aminoglikozydy mają identyczne spektrum

aktywności, obejmujące przede wszystkim tlenowe pałeczki

Gram(-). Niewielka aktywność wobec ziarenkowców Gram(+)

sprawia, że aminoglikozydy muszą być zazwyczaj kojarzone z

innymi antybiotykami, najczęściej β-laktamami.

Aminoglikozydy są związkami niskocząsteczkowymi, o

aktywności bakteriobójczej. Mechanizm działania polega na

zahamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej.

Aktywność bakteriobójcza tych antybiotyków zależy od ich

stężenia w ognisku zakażenia. Połączenie aminoglikozydu z

β-laktamem daje efekt addycyjny lub synergistyczny.

Skojarzenie to ma na celu: spotęgowanie działania

bakteriobójczego wobec ziarenkowców Gram(+), w tym

Enterococcus, zmniejszenie częstości selekcji szczepów

opornych oraz zwiększenie aktywności przeciwbakteryjnej

wobec bakterii Gram(-), zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglikozydy rzadziej niż inne antybiotyki indukują

oporność wśród bakterii.

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Aminoglikozydy cd:

Oporność pałeczek Gram(-) jest

wynikiem enzymatycznej inaktywacji antybiotyku.

Najbardziej oporna na działanie enzymów

bakteryjnych jest amikacyna, dlatego też w

środowisku szpitalnym odsetek szczepów opornych na

ten antybiotyk jest niewielki. Aminoglikozydy

wywierają tzw. efekt poantybiotykowy, co oznacza, że

wzrost bakterii jest zahamowany nawet wtedy, gdy

stężenie leku w ognisku zakażenia spada poniżej

wartości najniższego stężenia hamującego (MIC).

Aminoglikozydy nie mogą być mieszane z β-laktamami

w tym samym roztworze, ponieważ ulegają

inaktywacji, dlatego też terapia skojarzona wymaga

oddzielnego podawania obu leków w odstępie 20-30

minut.

Aminoglikozydy mogą działać oto- i nefrotoksycznie.

Działanie to zależy od całkowitej dawki antybiotyku

podanej pacjentowi. Nie należy powtarzać terapii

aminoglikozydem w krótkim odstępie czasu.



Preparaty: Amikacyna, Gentamycyna, Neomycyna

Netylmycyna

, Streptomycyna, Tobramycyna

Najważniejsze

grupy leków

przeciwbakteryjnych



Makrolidy :

Są antybiotykami bakteriostatycznymi, ich

mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy białek w

komórce bakteryjnej. Są lekami z wyboru w terapii zakażeń układu

oddechowego o etiologii Mycoplasma pnemoniae i Legionella

pneumophila oraz antybiotykami alternatywnymi do tetracyklin w

leczeniu zakażeń Chlamydia sp. Charakteryzują się doskonałą

penetracją do wnętrza komórek (dotyczy to również makrofagów),

dlatego też są bardzo aktywne wobec patogenów

wewnątrzkomórkowych. W terapii niektórych zakażeń (głównie

dróg oddechowych) są stosowane alternatywnie do antybiotyków

β-laktamowych (penicylin i cefalosporyn). Jeden z nowych

makrolidów – klarytromycyna, jest stosowany w terapii skojarzonej

choroby wrzodowej (eradykacja zakażenia Helicobacter pylori)

Prototypowym antybiotykiem w tej grupie jest erytromycyna, z

której uzyskano wiele pochodnych, takich jak m.in.

roksytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna. Są to preparaty

półsyntetyczne, które w porównaniu z erytromycyną wykazują

lepsze właściwości farmakokinetyczne, wymagają rzadszego

dawkowania i wywołują mniej działań niepożądanych. Wszystkie

preparaty mają identyczne spektrum działania, ale różnią się

aktywnością wobec poszczególnych gatunków bakterii: najbardziej

aktywne wobec Haemophilus influenzae są azytromycyna i

klarytromycyna.

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Makrolidy cd

: znacznie szybciej niż β-laktamy

selekcjonują oporne szczepy bakterii. Szczególne

właściwości selekcyjne mają preparaty o bardzo

długim okresie biologicznego półtrwania

(azytromycyna). Oporność na makrolidy ma charakter

krzyżowy w obrębie grupy (szczep oporny na

określony preparat makrolidowy jest równocześnie

oporny na wszystkie inne makrolidy).Szczepy oporne

na makrolidy często wykazują również oporność na

antybiotyki z innych grup np. penicyliny,

cefalosporyny, tetracykliny i

trimetoprim/sulfametoksazol.

Makrolidy obok aktywności przeciwbakteryjnej

wykazują również działanie przeciwzapalne. Należą do

grupy najbardziej bezpiecznych antybiotyków.

Najczęstszym objawem niepożądanym jest biegunka,

występująca głównie w czasie leczenia erytromycyną.



Preparaty:
Azytromycyna,

Erytromycyna, Klarytromycyna

,

Roksytromycyna,

Spiramycyna

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



β-laktamy:

Jest to bardzo szeroka grupa antybiotyków,

do której należą: penicyliny, cefalosporyny,

monobaktamy, karbapenemy i inhibitory β-laktamaz.

Wszystkie działają podobnie, hamując syntezę ściany

komórkowej bakterii i w konsekwencji prowadząc do

śmierci bakterii (działanie bakteriobójcze). Ich

aktywność przeciwbakteryjna oraz skuteczność

terapeutyczna zależą od czasu utrzymywania się

antybiotyku w surowicy w stężeniu przekraczającym

wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost

bakterii wywołujących zakażenie. Największą wadą β-

laktamów jest wrażliwość na działanie β-laktamaz,

enzymów bakteryjnych, które rozkładają cząsteczkę

antybiotyku i w ten sposób ją inaktywują. Aby temu

zapobiec, niektóre preparaty łączy się z inhibitorami β-

laktamaz (takimi jak np. kwas klawulanowy,

tazobaktam, sulbaktam).

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Penicyliny
Poszczególne penicyliny różnią spektrum i aktywnością

przeciwbakteryjną.
Penicyliny o wąskim spektrum:

Penicylina benzylowa (G)

Penicylina fenoksymetylowa
Penicyliny przeciwgronkowcowe:

Kloksacylina

Penicyliny szerokowachlarzowe aktywne wobec bakterii

Gram(+), Gram(-) i beztlenowców:

Ampicylina

Amoksycylina
Karbenicylina
Tykarcylina
Mezlocylina
Azlocylina
Piperacylina



Penicyliny należą do najbezpieczniejszych i najlepiej

tolerowanych antybiotyków (ale nie są pozbawione

działań niepożądanych).

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Cefalosporyny:

dzielą się na cztery generacje, które

różnią się spektrum przeciwbakteryjnym, wrażliwością na

działanie β-laktamaz oraz właściwościami

farmakokinetycznymi / farmakodynamicznymi. Bez

względu na generację, cefalosporyny są nieaktywne

wobec gronkowców opornych na metycylinę, szczepów

Enterococcus, pałeczek Listeria monocytogenes i

beztlenowców (wyjątek: cefoksytyna i cefotetan). Żaden z

preparatów I generacji nie penetruje do płynu mózgowo-

rdzeniowego, w związku z czym nie może być stosowany

w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego

Ogólnie można przyjąć, że I generacja ma najlepszą

aktywność wobec ziarenkowców Gram(+) i stosunkowo

słabą wobec tlenowych pałeczek Gram(-), w kolejnych

generacjach proporcje te ulegają odwróceniu – rośnie

aktywność wobec pałeczek Gram(-) i spada – wobec

ziarenkowców Gram(+). Cefalosporyny, obok penicylin

należą do najczęściej stosowanych antybiotyków zarówno

w lecznictwie otwartym (zakażenia dróg oddechowych,

układu moczowego i skóry), jak i zamkniętym.

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Cefalosporyny:



I generacja:
Cefaleksyna,

Cefadroksyl

,

Cefazolina

,

Cefradyna



II generacja:
Cefaklor,

Cefamandol

,

Cefuroksym, Cefoksytyna

,

Cefprozil



III generacja:
Cefotaksym,

Cefetamet

,

Cefiksym

,

Cefodyzym

,

Cefoperazon, Cefpodoksym

,

Cefsulodyna

,

Ceftazydym

,

Ceftibuten

,

Ceftriakson

,

Ceftyzoksym

.

● IV generacja:

Cefepim,

Cefpirom

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Karbapenemy:

Są to antybiotyki β-laktamowe o bardzo szerokim

spektrum aktywności obejmującym niemal wszystkie bakterie

tlenowe i beztlenowe z wyjątkiem:

metycylinoopornych gronkowców

Enterococcus faecium

Pseudomonas cepacia

Xantomonas maltophila

Corynebacterium jeikeium



Ze względu na doskonałe spektrum aktywności i dobre

właściwości farmakokinetyczne / farmakodynamiczne

są stosowane w terapii empirycznej ciężkich zakażeń

takich jak: posocznica, zapalenie płuc u pacjentów

sztucznie wentylowanych, gorączka u chorych z

leukopenią, pooperacyjne powikłania septyczne. Mogą

być kojarzone z aminoglikozydami, w celu

zmniejszenia ryzyka selekcji szczepów opornych

(zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa).



Preparaty:



Imipenem,

Meropenem

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Monobaktamy:

Jedynym dostępnym antybiotykiem z tej grupy
jest

aztreonam

. Jest to preparat β-laktamowy

aktywny wobec tlenowych bakterii Gram(-) (jego
spektrum aktywności przypomina

aminoglikozydy).

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Linkozamidy:Są to antybiotyki bakteriostatyczne, ich

mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy

białek w komórce bakteryjnej. Pod względem spektrum

aktywności i właściwości farmakokinetycznych /

farmakodynamicznych przypominają makrolidy. Ich

największą zaletą jest dobra aktywność wobec bakterii

beztlenowych. Niestety wśród niektórych gatunków,

zwłaszcza pałeczek z rodzaju Bactetroides pojawiły się

znaczne odsetki szczepów opornych. Linkozamidy nie

penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z

czym nie mogą być stosowane w leczeniu zakażeń

ośrodkowego układu nerwowego. Dość silnie zaburzają

florę fizjologiczną przewodu pokarmowego, co może

prowadzić do rzekomobłoniatego zapalenia jelita

grubego, na skutek nadmiernego rozplemu Clistridium

difficile.



Preparaty:
Linkomycyna, Klindamycyna

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Sulfonamidy:



Sulfonamidy były pierwszymi skutecznymi chemioterapeutykami
przeciwbakteryjnymi wprowadzonymi do leczenia jeszcze przed
penicyliną.



. Sulfonamidy są strukturalnymi analogami, a przez to konkurencyjnymi
antagonistami kwasu para-aminobenzoesowego (PABA).
Uniemożliwiają one wykorzystanie PABA do syntezy kwasu foliowego.
PABA jest łączony z pterydyną w wyniku czego powstaje kwas
dihydropteroilowy (prekursor kwasu foliowego), a rekcję katalizuje
syntetaza dihydropteroilowa. Ten właśnie enzym blokują sulfonamidy.



Sulfonamidy działają tylko na te drobnoustroje, które syntetyzują kwas
foliowy. Z tego powodu nie mają też metabolicznego działania na
makroorganizm.



Sulfonamidy wykazują synergizm działania z trimetoprimem, który
również zaburza syntezę kwasu foliowego. Trimetoprim jest inhibitorem
reduktazy kwasu dihyrofoliowego, który to enzym bierze udział w
przekształceniu kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego
i dopiero ta zredukowana postać kwasu foliowego jest aktywna.

Najważniejsze grupy leków przeciwbakteryjnych



Sulfametoksazol - sulfonamid o krótkim czasie działania, inhibitor

syntetazy dihydropteroilowej;



Sulfametoksazol - sulfonamid o krótkim czasie działania, inhibitor

syntetazy dihydropteroilowej;



Leki te mają działać synergistycznie (choć prawdopodobnie działanie leku

wynika z osiągnięcia przez jeden ze składnik stężenia terapeutycznego w

danej tkance, a nie synergizmu), a ich łączne stosowanie ma zmniejszać

rozwój oporności drobnoustrojów (jak wspomniano spełnienie tych

założeń jest przez niektórych kwestionowane; inne opracowania klasyfikują

ko-trimoksazol jako chemioterapeutyk o bardzo szerokim zakresie działania,

o spektrum porównywalnym do ceftriaksonu, czyli cefalosporyny III

generacji). Optymalne dla uzyskania działania synergistycznego jest

podanie leków w takich dawkach, aby uzyskane stężenia w tkankach

wynosiły 20 części sulfametoksazolu : 1 część trimetoprimu (w

kotrimoksazolu stosunek dawek 5 : 1 zapewnie osiągnięcie w tkankach

zakładanego stosunku stężeń). Sulfametoksazol został wybrany spośród

innych sulfonamidów ze względu na zbliżoną kinetykę do trimetoprimu.



Kotrimoksazol = sulfametoksazol + trimetoprim (nazwy preparatów w

Polsce: preparaty złożone: Apo-Sulfatrim, Bactrim, Bactrim forte, Biseptol,

Groseptol, Septrin, Two-Septol

NITROFURANY

NITROFURANY

-SYNTETYCZNE, HETEROCYKLICZNE

POCHODNE FURANÓW

-BAKTERIOBÓJCZE, HAMUJĄ MIĘDZY INNYMI

BIOSYNTEZY DNA

SPEKTRUM

SPEKTRUM

SZEROKIE – TLENOWE Gram (+) I (-)
BEZTLENOWCE

ZIARENKOWCE Gram(+)

STREPTOCOCCUS (ENTEROCOCCUS)
S.AUREUS
S.EPIDERMIDIS

PAŁECZKI Gram(-)

ENTEROBACTERIACEAE,
CAMPYLOBACTER,
HELICOBACTER

LEKI PRZECIWGRZYBICZNE

LEKI PRZECIWGRZYBICZNE

POLIENY

antybiotyki naturalne

AZOLE

(syntetyczne o 5-
członowym
pierścieniu)

ANTYMETABOLITYECHINOKANDYNY

Amfoterycyn
a B

Nystatyna

natamycyna

*imidazole (zawierające dwa

atomy azotu):

ketokonazol, ekonazol,

mikonazol, tiokonazol,

terkonazol, klotrimazol

*triazole (trzy atomy azotu):

itrakonazol

flukonazol

worikonazol

rawukonazol

posakonazol

najważniejszym antybiotykiem w tej grupie jest amfoterycyna B,
która mimo potencjalnego działania toksycznego należy do
najskuteczniejszych antybiotyków w leczeniu układowych zakażeń
grzybiczych.

kapsifungina

5-fluorocytozyna

5-fluorocytozyna

POLIENY

POLIENY

ANTYBIOTYKI NATURALNE, WYTWARZANE
PRZEZ PROMIENIOWCE:

Streptomyces hodosus (amfoterycyna)

Streptomyces nursei (nystatyna)
Streptomyces natalensis (natamycyna)

PIERŚCIEŃ MAKROLIDOWY, WŁAŚCIWOŚCI HYDROFOBOWE
LUB HYDROFILNE

WIĄŻĄ SIĘ ZE STEROIDAMI BŁON KOMÓRKOWYCH
CO PROWADZI DO
ZWIEKSZENIA
ICH PRZEPUSZCZALNOŚCI DLA JONÓW K+,
ORAZ AMINOCUKRÓW NA ZEWNĄTRZ GRZYBA

EFEKT: ZABURZENIA METABOLIZMU I ŚMIERĆ

AZOLE

AZOLE

POCHODNE IMIDAZOLU, W WIĘKSZOŚCI GRZYBOSTATYCZNE

HAMUJĄ SYNTEZĘ ERGOSTEROLU W BŁONACH KOMÓRKOWYCH
GRZYBÓW, ZABURZAJĄ SYNTEZĘ TRÓJGLICERYDÓW

ZMIENIAJĄ AKTYWNOŚĆ OKSYDAZ I DEHYDROGENAZ, A TYM SAMYM
PROWADZĄ DO NISZCZENIA ORGANELLI WEWNĄTRZ KOMÓRKOWYCH

FLUKONAZOL

– SZEROKIE ZASTOSOWANIE W LECZENIU GRZYBIC

NARZĄDOWYCH I UOGÓLNIONYCH

ANTYMETABOLITY

ANTYMETABOLITY

FLUCYTOZYNA

–

POCHODNA PIRYMIDYNY

PRZENIKA DO CYTOPLAZMY DZIĘKI ENZYMOWI
TRANSPORTUJĄCEMU CYTOZYNĘ I ADENINĘ

ZREDUKOWANA WBUDOWYWUJE SIĘ W RNA

BLOKADA SYNTEZY BIAŁKA

SPEKTRUM

SPEKTRUM

POLIENY

AZOLE

5-FLUOROCYTOZYNA

Cryptococcus

+

+

+

Candida

+

+

1

+

Aspergilius

+

+

2

+?

Epidermophyton

-

+

-

Microsporum

-

+

-

Trychopyton

-

+

-

Histoplasma

+

+

-

Cocddioides

+

+

-

Blastomyces

+

+

-

Mucor

+

-

-

Sporothrix scheneckii

+

+

-

1

z wyjątkiem Candida krusei oraz Candida giabrata;

2

tylko itrakonazol

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWWIRUSOWE

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWWIRUSOWE

Charakterystyka leku przeciwwirusowego

hamowanie genomu wirusa
bez uszkodzenia
genomu gospodarza

Aktywność zewnątrz-
i wewnątrzkomórkowa

Zdolność penetracji do miejsca
Docelowego działania

Stabilność metaboliczna

1.

2.

Replikacja wirusa

w komórce przebiega w kilku etapach

i polega na:

1. absorpcji na powierzchni komórki

2. penetracji do wnętrza komórki

3. wczesnej transkrypcji i translacji białek regulatorowych

4. replikacji

5. późnej transkrypcji i translacji białek strukturalnych

6. dojrzewaniu wirusów

7. uwalnianiu wirusów z komórki

2 GRUPY LEKÓW:

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Inhibitory proteaz wirusowych

-delawirdyna (DLV)
-newirapina (NVP – Viramune)
-efawirez (EFV)

-

sakwinawir

-ritonawir
-indinawir
-nelfinawir

3.

• acyklowir - herpes zoster-varicella

• gancyklowir - CMV

• zydowudyna - HIV

• lamiwudyna - HIV hepatitis B

• rybawiryna – RSV, wirus Lassa, wspomaganie działania interferonu α w
WZW typu C

• widarabina - herpes zoster

• amantadyna - wirus grypy A

• didanozyna - HIV (przy nietolerancji zydowudyny)

• foskarnet - CMV

• interferon - hepatitis B, hepatitis C (przewlekłe)

• delawirdyna (DLV), efawirenz (EFV), newirapina (NVP)

• zanamiwir - wirus grypy

• sakwinawir, ritonawir (RTY), indinawir (IDV), nelfinawir (NLF) - HIV-1, HIV-2,
SIV

Najczęściej stosowane leki o

aktywności przeciwwirusowej

Dziękuję za uwagę

Andrzej Krawczyk