Zaburzenia dojrzewania płciowego

1Jerzy Starzyk 1Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Przedwczesne dojrzewanie (PD) dotyczy około 1:5000 dzieci i jest 10-krotnie częstsze u dziewcząt niż u chłopców. Hipogonadyzm dotyczy około 1:500 mężczyzn oraz 1:500-700 kobiet. Skala problemu społecznego i lekarskiego jest jednak większa, ponieważ tzw. łagodne postacie PD (przedwczesne telarche, przedwczesne adrenarche) oraz przemijające postacie hipogonadyzmu (konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania, hipogonadyzm spowodowany głodzeniem, nadmiernym wysiłkiem fizycznym lub wyniszczającą chorobą) występują wielokrotnie częściej. Przedstawiono oparte na własnych doświadczeniach i bieżących doniesieniach w piśmiennictwie praktyczne informacje dotyczące etiopatogenezy, obrazu klinicznego, rozpoznania i leczenia obu zaburzeń. Szczególną uwagę zwrócono na: i) najczęstsze postaci przedwczesnego oraz rzekomego PD, hipogonadyzmu hipogonadotropowego, hiepergonadotropowego oraz zależnego od mutacji genów osi gonadalnej u obu płci, ii) różnice w częstości występowania u obu płci prawdziwego idiopatycznego PD (80% PD u dziewcząt oraz < 5% PD u chłopców) oraz prawdziwego organicznego lub rzekomego PD (20% PD u dziewcząt oraz 95% PD u chłopców), iii) występowanie typowej, jak w fizjologicznym dojrzewaniu, sekwencji objawów w idiopatycznym PD oraz zwykle odwróconej w postaciach rzekomych i prawdziwych organicznych PD, iv) możliwość niewystępowania typowego dla PD przyspieszenia wzrastania i wieku kostnego u chorych z wczesnym rozpoznaniem i gwałtowną progresją dojrzewania, współistniejącym niedoborem hormonu wzrostu lub hirkortyzolemią, v) stosowanie właściwych kryteriów rozpoznania obu zaburzeń: PD - gdy rozwój wtórnych cech płciowych występuje przed rozpoczęciem 8 r.ż. u dziewcząt lub 9 r.ż. u chłopców, oraz hipogonadyzmu - gdy brak jest rozwoju piersi po 13 r.ż. u dziewcząt oraz zwiększenia objętości jąder po 14 r.ż. u chłopców lub brak pełnej dojrzałości płciowej po 5 latach od początku dojrzewania, vi) prawidłową interpretację testu z GnRH w prawdziwym PD, która zależy od metody oznaczania LH: np. przy użyciu IRMA - LH > 15 U/L, a przy zastosowaniu ICMA - LH > 8 U/L, vii) skuteczność leczenia tamoksyfenem w zespole McCune-Albrighta oraz konieczność zachowawczego postępowania w przypadku PD spowodowanego hamartoma bez współistniejących objawów neurologicznych oraz w przypadkach hipogonadyzmu ze współistniejącym guzem rozrostowym pośredniego płata przysadki, wywołanych mutacją genu Prop-1.


Pełnoobjawowe przedwczesne dojrzewanie GnRH zależne

1Barbara Kalina-Faska 1Katedra i Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Klasyczny przebieg przedwczesnego dojrzewania GnRH zależnego charakteryzuje pojawienie się drugorzędowych cech płciowych, przyspieszenie tempa wzrastania, awansowanie wieku kostnego, zwiększona odpowiedź gonadotropin na podanie egzogennej gonadoliberyny i możliwość wystąpienia menarche. Przedstawiamy przypadek 22-miesięcznej dziewczynki z pełnoobjawowym przedwczesnym dojrzewaniem. Dziecko urodzone z CII, PII, przez cięcie cesarskie, z wagą 2800 g i długością 53 cm. Rozwój psychofizyczny prawidłowy. W wywiadzie od 6 miesięcy stały rozwój gruczołów piersiowych, a od 3 miesięcy owłosienie łonowe i śluzowe upławy. W dniu przyjęcia wystąpiło krwawienie z dróg rodnych. U rodziców późne dojrzewanie: matka - 15 r.ż., ojciec - 16 r.ż. W badaniu fizykalnym u dziecka kobieca sylwetka ciała, wzrost > 97 pc, dojrzewanie wg skali Tannera M 3, P 2, A 1, krew w przedsionku pochwy. W podstawowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono jedynie liczne, świeże erytrocyty w badaniu ogólnym moczu. Stężenia markerów nowotworowych i hormonów w warunkach podstawowych prawidłowe.
W teście z analogiem gonadoliberyny stwierdzono wysokie, stymulowane stężenia LH i estrogenów. Wiek kostny przyspieszony oceniono na trzy lata. W badaniu ginekologicznym cechy estrogenizacji sromu, a w badaniu ultrasonograficznym miednicy małej obraz typowy dla okresu dojrzewania.

Opóźnione dojrzewanie płciowe u 13-letniej dziewczynki w przebiegu niewydolności wielogruczołowej

1Ewa Barg 1Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Wrocław

U 13-letniej dziewczynki brak cech dojrzewania, ocena w skali Tannera Th 1, A 1, P 1.
Wywiad: dziewczynka z ciąży i porodu prawidłowego, bez zaburzeń okresu okołoporodowego. Do 4 r.ż. rozwój prawidłowy. W czwartym roku życia wystąpiły napady drgawek, zapis eeg nieprawidłowy. Rozpoznano padaczkę, włączono leczenie p/padaczkowe. Pomimo leczenia okresowo pojawiały się napady, w badaniach laboratoryjnych niskie stężenie wapnia. W 6 r.ż. rozpoznano niedoczynność przytarczyc, włączono leczenie alfadiolem, preparatami wapnia. Uzyskano poprawę kliniczną, napady drgawek nie pojawiały się, odstawiono leczenie p/padaczkowe. Wykonano CT głowy - obraz prawidłowy. W badaniu wzrost 106,5 cm (3 centyl), wiek kostny opóźniony o 1,5 roku. Funkcja innych gruczołów prawidłowa, poziomy przeciwciał: aTPO, ATG, p/nadnerczowe prawidłowe. Wykluczono zaburzenia gospodarki węglowodanowej, krzywa cukrowa z insuliną po obciążeniu glukozą i HbA1c prawidłowe. Rok później pojawiło się łysienie plackowate, początkowo na skórze owłosionej głowy. Szybka progresja procesu łysienia obejmowała kolejne partie skóry owłosionej. Brak brwi, rzęs. W 8 r.ż. operacja wymiany soczewek obu oczu ze względu na zaćmę. Dołączyła się niedoczynność tarczycy, ale stężenia przeciwciał p/tarczycowych nadal prawidłowe. Włączono leczenie L-tyroksyną, uzyskano wyrównanie funkcji tarczycy. Pojawiły się przebarwienia na rękach i tułowiu. W 10 r.ż., pomimo wyrównania funkcji przytarczyc i tarczycy, wzrost nadal na 3 centylu, tempo wzrostu średnio 3,8 cm rocznie. Cechy dojrzewania nadal w 1 stopniu wg Tannera. Wiek kostny opóźniony o 2 lata. Wykonano testy stymulacji GH, rozpoznano niedoczynność somatotropinową przysadki. W badaniach laboratoryjnych niskie stężenie estradiolu, stężenie LH w granicach normy, podwyższone stężenie FSH. Kariotyp prawidłowy żeński. MRI przysadki prawidłowe. Włączono leczenie hormonem wzrostu, uzyskano poprawę tempa wzrastania (7,1 cm rocznie). W 13 r.ż. nadal bez cech dojrzewania, brak owłosienia. W badaniach laboratoryjnych: podwyższone stężenie gonadotropin (LH i FSH), obniżone estradiolu i progesteronu. Usg miednicy małej prawidłowe, kontrolne MRI głowy prawidłowe. Wystąpiło zapalenie rogówki i spojówek, wykluczono podłoże alergiczne. Stężenie IgE prawidłowe. Corocznie monitorowana funkcja nadnerczy i krzywa cukrowa prawidłowa. Stężenie przeciwciał: antiGAD, ICA IAA, przeciwnadnerczowych, przeciwendomysium oraz HbA1c nadal prawidłowe. Narastanie aTPO i aTG, ale z pozostaniem w granicach normy. Funkcja wątroby prawidłowa. Rozpoznanie: opóźnione dojrzewanie w przebiegu niewydolności wielogruczołowej. Wykonano badanie genu AIRE - nie znaleziono typowych mutacji w ośmiu miejscach. Nigdy nie występowała grzybica błon śluzowych ani skóry. Cechy mieszane zespołu APS 1 i APS 2.
Leczenie: alfadiol, L-tyroksyna, GH, preparaty wapnia, estrofem, w perspektywie HTZ.

Zaburzenia różnicowania płci
1Maria Szarras-Czapnik 1Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Proces determinacji i różnicowania się gonad oraz rozwój narządów płciowych przebiega wieloetapowo z zaangażowaniem szeregu genów zlokalizowanych w chromosomach płciowych, jak i autosomach. Kluczowym krokiem w determinacji płci u człowieka jest rozwój zarodkowej gonady w kierunku jądra. U osobników 46,XY geny odpowiedzialne za męski szlak determinacji płci, na czele z genem SRY, w okresie różnicowania płciowego ulegają aktywacji i doprowadzają do rozwoju jądra. Natomiast u osobników z kariotypem 46,XX geny WNT4 i DAX-1 wywołują supresję genów męskiego szlaku determinacji płci i rozwój bipotencjalnej gonady znacznie wolniej zachodzi w kierunku żeńskim.
Jądra płodowe wytwarzają trzy bardzo istotne w życiu płodowym hormony: testosteron, hormon antymüllerowski (AMH) oraz insulinopodobny hormon 3 (INSL3), które aktywnie prowadzą rozwój narządów płciowych w kierunku męskim. Jeśli brak jest tych hormonów, różnicowanie odbywa się jakby biernie w kierunku żeńskim. Być może duża ilość żeńskich hormonów płciowych pochodzenia matczynego i łożyskowego wpływa na ten rozwój.
Termin zaburzenia różnicowania płci (ang. Disorders of Sex Development, DSD) - dawniej obojnactwo, hermafrodytyzm, interseksualizm - oznacza wrodzone zaburzenie, w którym rozwój płci chromosomalnej, gonadalnej i fenotypowej jest nieprawidłowy. Główny podział zaburzeń jest dokonywany według rodzaju kariotypu: chromosomalne zaburzenia rozwoju płci, zaburzenia z kariotypem 46,XY i z kariotypem 46,XX. Pierwszą grypę stanowić będą zespoły związane z nieprawidłowym tworzeniem się gonad w życiu płodowym (zespoły dysgenezji gonad, jądrowo-jajnikowe zaburzenia rozwoju płci). U osobników 46,XY nieprawidłowe narządy płciowe, obok dysgenezji gonad, mogą być również wynikiem zaburzonej syntezy testosteronu (hipoplazja komórek Leydiga, bloki steroidogenezy testosteronu) lub działania androgenów (niedobór 5α-reduktazy, zespoły niewrażliwości na androgeny). Natomiast u osób z kariotypem 46,XX zaburzenia rozwoju płci najczęściej spowodowane są nadmiarem androgenów w życiu płodowym (wrodzony przerost nadnerczy). Wady embriologiczne wczesnozarodkowe mogą doprowadzić do nieprawidłowego różnicowania narządów płciowych u obu płci. Najistotniejszą sprawą jest optymalna decyzja dotycząca wyboru płci. Badania diagnostyczne mają na celu ustalenie etiologicznego rozpoznania, co ułatwi przewidywanie dalszego rozwoju płciowego, a wdrożone postępowanie zapewni zgodność z przyszłą identyfikacją płciową. W przypadkach, gdy nie ma ustalonego szczegółowego rozpoznania oraz przewidywanej identyfikacji płciowej, słuszne wydaje się, aby nadać określoną płeć, lecz odroczyć zabiegi rekonstrukcyjne.



Pacjentka z Zespołem Turnera

1Beata Wikiera 1Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Wrocław
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Zespół Turnera (ZT) jest kojarzony z dysmorficznym fenotypem związanym z liczbową lub strukturalną aberracją chromosomu X. Do jego najbardziej stałych cech należą jednak nie stygmaty zewnętrzne, a niskorosłość i infantylizm płciowy. Na nich skupia się uwaga pacjentów. Lekarz musi ponadto ogarnąć całą złożoność problemów zdrowotnych osób z ZT, aby uzyskać optymalny efekt zaleconej terapii. Przedstawione pacjentki zgłosiły się z tego samego powodu - niskiego wzrostu. Różni je moment postawienia rozpoznania, który decyduje często o uzyskaniu dobrego rezultatu leczenia. Paradoksalnie w tym wypadku nie miał on wpływu na ostateczny wzrost pacjentek.
Przypadek 1. Dziewczynka z ZT rozpoznanym bezpośrednio po urodzeniu (kariotyp 45,X) zgłosiła się w wieku 4 lat z powodu niskiego wzrostu (93,5 cm, -2,13 SD dla populacji zdrowej, 0,45 SD dla ZT, BMI 13,8, -1,5 SD).
Rodzice młodzi, zdrowi, niespokrewnieni, wzrost matki 172 cm, ojca 176 cm. W wywiadzie: moczenie nocne, kilkakrotne zapalenie ucha środkowego. Pacjentkę hospitalizowano. Wykonano badania w kierunku schorzeń i wad towarzyszących ZT, które doprowadziły do rozpoznania nerki podkowiastej i skrajnie niskiej gęstości mineralnej kości. Obserwacja tempa wzrastania, które wynosiło 3,4 cm/rok, skłoniła do podjęcia decyzji o rozpoczęciu leczenia GH w wieku 4 lat 11 mies. Tempo wzrastania w pierwszym roku terapii wynosiło 9,9 cm/rok, przebieg terapii był niepowikłany. W 8 r.ż. dziewczynka przeszła adenotomię. Monitorowanie leczenia GH ujawniło wzrost poziomu insuliny, bez zaburzeń glikemii w 9 r.ż., stopniową normalizację w obrazie densytometrii. W 11 r.ż. stwierdzono podwyższone miano TPOab, stężenie FSH 65,1, estradiol < 20. Przy tempie wzrastania wynoszącym 6,4 cm/rok, wieku kostnym zgodnym z kalendarzowym, rozpoczęto estrogenizację. Po roku stosowania małych dawek estrogenów gruczoły piersiowe osiągnęły stadium T 2 wg Tannera, tempo wzrastania wzrosło do 7,2 cm/rok. W 13 r.ż zaobserwowano obrzęk limfatyczny nogi prawej. W wieku 14,7 lat, przy wzroście 159,9 cm (-0,27 SD), BMI 17,6 (-0,98 SD), T 3/4, P 4, ze względu na obniżenie tempa wzrastania, podjęto decyzję o odstawieniu GH. Przypadek obrazuje problemy związane z postępowaniem w niskorosłości, niewydolności gonad, osteoporozie, obrzęku limfatycznym oraz autoimmunologicznej chorobie tarczycy w ZT rozpoznanym przy urodzeniu.
Przypadek 2. Pacjentka z ZT (kariotyp 45,X) w wieku 15,3 lat zgłosiła się z powodu niskiego wzrostu (140,5 cm, -3,59 SD dla populacji zdrowej, 0,59 SD dla ZT, BMI 22,6, 0,86 SD) oraz braku cech pokwitania. Tempo wzrastania w okresie poprzedzającym leczenie 3,8 cm/rok, wiek kostny 13 lat. W wywiadzie operacja zeza w 8 r.ż. W trakcie hospitalizacji w 16 r.ż. rozpoznano dwudzielne układy kielichowo-miedniczkowe obu nerek; gęstość mineralna kości w densytometrii niska. W wieku 16 lat rozpoczęto terapię GH, uzyskując przyrost długości ciała 6,7 cm w pierwszym roku, zaś w następnym 5,3 cm. Rozpoczęto estrogenizację. W następnym roku, przy tempie wzrastania 5 cm/rok, stwierdzono cechy akromegaloidalne: duże dłonie i stopy, duża żuchwa, rozstępy między zębami przy ogólnym dobrym samopoczuciu. W wieku 19 lat zakończono leczenie GH (160,6 cm, -0,5 SD, BMI 23,8, 0,78 SD), zlecono badania obrazowe. MR okolicy przysadki - w przednim płacie po stronie lewej hipointensywny obszar wielkości 0,5 cm, mogący odpowiadać obecności mikrogruczolaka. Poziom GH oraz IGF1 prawidłowy, hamowanie glukozą zachowane. Pozostałe hormony przysadki w normie. Po 1,5 roku obraz MR nie zmienił się. Zakończenie leczenia GH spowodowało gwałtowne zahamowanie tempa wzrastania. Wzrost ostateczny pacjentka osiągnęła w wieku 20,9 lat (161,7 -0,32 SD, BMI 25,3, 1,04 SD). Miesiączkuje w wyniku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (T 3/4, P 4). Opisany przypadek obrazuje postępowanie przy późnym rozpoznaniu ZT. Nadspodziewany efekt terapeutyczny, związany w tym wypadku z dużą wrażliwością na GH, wymagał różnicowania z akromegalią, pozwolił jednak na osiągnięcie prawidłowego wzrostu ostatecznego pomimo bardzo późnego rozpoczęcia leczenia.

Chory z zaburzonym rozwojem płci

1Małgorzata Wójcik, 1Joanna Wojtyś, 1Jerzy Starzyk 1Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii PAIP, Uniwersytet Jagielloński, Colegium Medicum, Kraków
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Zaburzenia różnicowania płci, polegające na niezgodności płci genetycznej i gonadalnej z fenotypem zewnętrznych narządów płciowych, stanowią nie tylko poważny problem medyczny, ale także etyczny, prawny i administracyjny. Najbardziej typowe spośród tych ostatnich przedstawiono na przykładach dwu chorych, u których pojawiły się one w różnym wieku.
Przypadek 1. Noworodek ze spodziectwem i wnętrostwem został w piątej dobie życia skierowany ze szpitala rejonowego do Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego celem diagnostyki zaburzeń różnicowania płci. W rejonowym oddziale noworodkowym rodzice nie otrzymali informacji o konieczności ustalenia płci metrykalnej i zarejestrowali dziecko w USC jako chłopca, nadano mu imię męskie. Przy przyjęciu do Oddziału Niemowlęcego I USD dziecko było w stanie ogólnym dobrym, badaniem fizykalnym stwierdzono cisawe zabarwienie skóry, a w podstawowych badaniach laboratoryjnych niewielkiego stopnia hiponatremię i hiperkaliemię. Profil sterydowy moczu potwierdził klasyczną postać wrodzonego przerostu nadnerczy, spowodowanego niedoborem 21-hydroksylazy. Kariotyp dziecka był żeński. Badaniem USG jamy brzusznej potwierdzono obecność jajników oraz macicy. Międzykliniczna komisja ustaliła płeć dziecka jako żeńską, wydano odpowiednie oświadczenie, które przekazano do USC.
Przypadek 2. Pacjentka w wieku 16 lat i 8 miesięcy została skierowana do Poradni Endokrynologicznej USD z powodu pierwotnego braku miesiączki. Badaniem fizykalnym stwierdzono prawidłową kobiecą budowę ciała, pełny rozwój piersi (T 5), całkowity brak owłosienia łonowego (P 1) oraz pachowego. Badanie ginekologiczne wykazało żeńskie zewnętrzne narządy płciowe, brak błony dziewiczej, a w miejscu pochwy szeroki, ślepo zakończony zachyłek długości około 5 cm. Badaniem USG uwidoczniono zlokalizowane śródbrzusznie homogenne gonady bez pęcherzyków jajnikowych, nie uwidoczniono macicy. Uwagę zwracało wysokie stężenie LH (38 mIU/ml) oraz testosteronu (4,93 ng/ml). Kariotyp był prawidłowy męski. Na podstawie obrazu klinicznego oraz uzyskanych wyników badań pomocniczych rozpoznano zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny. Rodzice pacjentki, poinformowani o istocie choroby i konieczności przeprowadzenia gonadektomii, nie wyrazili zgody na zabieg. Zaniechali również dalszej kontroli w ośrodku.

---