LEKI DZIAŁAJĄCE NA PŁYTKĘ MOTORYCZNĄ, MIORELAKSANTY, SPAZMOLITYKI

Przekaźnictwo zachodzi w miejscu stykania się n. ruchowego z kom. mięśnia poprzecznie prążkowanego. Potencjał czynnościowy powoduje uwolnienie ACh. Depolaryzacja umożliwia napływ Ca²⁺ oraz egzocytozę ACh (ta dyfunduje do receptorów błony postsynaptycznej). ACh jest hydrolizowana przez esterazę. Naprzemienne procesy depolaryzacji i repolaryzacji umożliwiają normalną reaktywność m. szkieletowego.

Leki wpływające na mięśnie szkieletowe należą do 2 grup:

1. używane w anestezjologii – zwiotczenie mięśni i zniesienie stanów spastycznych

2. miorelaksujące, stosowane w schorzeniach neurologicznych

MIORELAKSANTY

• stany spastyczne w stwardnieniu rozsianym, udarach, porażeniach mózgu

• stosowane leki mogą modulować aktywność synaps zarówno pobudzających jak i hamujących

• obecnie stosuje się leki zmniejszające napięcie mięśni poprz. prążkowanych przez spotęgowanie aktywności hamujących neuronów wstawkowych

  • benzodiazepiny – nasilają aktywność GABA w OUN; mogą być stosowane u chorych ze spastycznością mięśni różnego pochodzenia; wywołują działanie nasenne; i.m. lub i.v.

  • glicyna – występujący w organizmie neuroprzekaźnik hamujący, zwiększa przepuszczalność błon dla Cl^-; duże jej stężenia → substancja szara rdzenia kręgowego; podana doustnie łatwo przechodzi do OUN

  • progabid – agonista receptorów GABA-A i GABA-B

  • idrocilamid, tiazanidina

  • baklofen – działa agonistycznie na GABA-B, pobudzenie tych receptorów w OUN wywołuje hiperpolaryzację ze zwiększeniem przewodności kanałów K⁺, zmniejszeniem napływu Ca²⁺ i hamowaniem presynaptycznym

• działanie p/bólowe przy bolesnych przykurczach mięśni, hamując uwalnianie substancji P w rdzeniu kręgowym

• szybko się wchłania po i.v.

• działania niepożądane – senność (stopniowo maleje), nie powinno się stosować przy padaczce (potęguje wyładowania drgawkowe)

  • dantrolen – pochodna hydantoiny; hamuje uwalnianie Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej

• lek z wyboru w „gorączce złośliwej” (genet. mutacja receptora ryanodynowego)

• powoduje znaczne osłabienie siły mięśniowej, senność, zawroty głowy, biegunki, zapalenie wątroby

LEKI ZWIOTCZAJĄCE

• Leki działające presynaptycznie

• potencjał czynnościowy jest blokowany przez wysokie stężenia leków miejscowo znieczulających oraz przez tetrodotoksynę i batrachotoksynę, które mogą mieć dostęp do zmielinizowanych neuronów przez węzły mieliny

• toksyna botulinowa – hamuje uwalnianie ACh z pęcherzyków synaptycznych (podobny efekt → 4-aminopirydyna, niedobór Ca²⁺, wzrost Mg w surowicy) stosowana w stanach spastycznych

• siarczan magnezu – zahamowanie skurczów macicy, podaje się dożylnie lub doustnie

  • Leki działające postsynaptycznie

    • Leki niedepolaryzujące złącza nerwowo – mięśniowego

      • Tubokuraryna

        • z kurary

        • antagonista receptorów nikotynowych N_m w złączu nerwowo-mięśniowym

        • podawana dożylnie jako chlorowodorek, po jednorazowym wstrzyknięciu, po 3-5 minutach wywołuje porażenie utrzymujące się 25-90 minut

        • zwiększenie ACh prowadzi do odwrócenia bloku

        • początkowo ulegają zwiotczeniu mięśnie okołoruchowe oka (podwójne widzenie, opadnięcie powiek) oraz mm. twarzy i gardła

        • następnie – mm. kończyn i powłok brzusznych, przepona i mm. międzyżebrowe

        • powrót czynności mięśniowej w odwrotnej kolejności

        • tubokuraryna jest silnie zjonizowana, nie przechodzi do OUN i łożyska

        • mała obj. dystrybucji, rozmieszczona w płynie pozakomórkowym

        • wydalana w postaci niezmienionej przez nerki

        • lek uzupełniający znieczulenie wziewnymi środkami znieczulającymi, synergizm z eterem, halotanem, metoksyfluranem, enfluranem, izofluranem

        • działania niepożądane – niewydolność oddechowa, obniżenie ciśnienia, skórne alergie; powoduje uwalnianie histaminy, skurcz oskrzeli, nadmierne wydzielanie śliny i gruczołów oskrzelowych

        • słabo blokuje receptory N_n w zwojach wegetatywnych i rdzeniu nadnerczy – obniżenie ciśnienia

        • interakcje – anatagonistycznie działają inhibitory AChE (neostigmina, pirydostigmina, edrofonium) – stosowane przy przedawkowaniu tubokuraryny; antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny, kolistyna, polimyksyna B, linkozamidy) potęgują działanie środków zwiotczających

        • przeciwwskazania – ch. alergiczne, astma oskrzelowa, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek, miastenia

      • Atrakurium

        • działanie niedepolaryzujące

        • eliminacja Hofmanna – nieenzymatyczny rozpad – do czwartorzędowego kwasu i laudanozyny (długi okres eliminacji; może wywoływać drgawki)

        • w niewielkim stopniu uwalnia histaminę, nie działa na zwoje, nie blokuje receptorów M

• długo działające środki niedepolaryzujące zwiotczające – doksakurium, pankuronium, pipekuronium – usuwane przez nerki

• środki krótkodziałające (rokuronium, wekuronium) – eliminacja przez wątrobę

• rokuronium – najsłabszy efekt zwiotczający, intubacja

• miwakurium – u chorych z niewydolnością nerek powoduje dłużej trwające porażenie przekaźnictwa

  • Leki depolaryzujące złącze nerwowo – mięśniowe

    • wiążą się z receptorem N_m

    • przedłużona depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa

    • drżenia włókienkowe utrzymują się krótko, powodują bóle mięśni pooperacyjne

    • mm. gałki ocznej ulegają skurczowi z podniesieniem ciśnienia śródgałkowego

    • mogą wystąpić wymioty i aspiracja treści żołądkowej – bo rośnie ciśnienie śródżołądkowe

    • po podaniu suksametonium, potas jest uwalniany z tkanek do surowicy

    • suksametonium

      • podany dożylnie działa po kilkunastu sekundach, krótkotrwałe zwiotczenie mięśni poprzedzone drżeniami włókienkowymi

      • hydrolizowany przez nieswoiste cholinoesterazy surowicy krwi (przedłużenie procesu – genetyczne niedobory enzymu, ciąża, zatrucia insektycydami, hipotermia, ch. nowotworowe, niewydolność nerek, ludzie starzy)

      • blok drugiej fazy – przejście bloku depolaryzującego w niedepolaryzujący; można go częściowo odwrócić inhibitorami cholinoesterazy

      • tachykardia, po wielokrotnym podaniu pojawia się bradykardia zależna od pobudzenia n. X i receptorów M w węźle zatokowo-przedsionkowym

      • wskazania – krótkotrwałe zwiotczenie mięśni konieczne do przeprowadzenia krótkich zabiegów., endoskopii, ułatwienie intubacji, śr. pomocniczy w elektrowstrząsach, w tężcu, w drgawkach wywołanych np. znieczuleniem miejscowym

      • przeciwwskazanie – hiperkaliemia, rozległe uszkodzenie tkanek, zmniejszona aktywność esteraz osoczowych, zabiegi okulistyczne

SPAZMOLITYKI

• leki rozkurczające mm. gładkie = leki spazmolityczne

• mechanizm działania jest złożony, działanie może być pośrednie (poprzez określone receptory błonowe) lub bezpośrednie (poprzez cykliczne nukleotydy, metabolity fosfatydyloinozytolu, jony wapniowe)

• mechanizmy komórkowe związane z działaniem leków spazmolitycznych

  • skurcz mm. gładkich jest ściśle uzależniony od napływu Ca²⁺ do wnętrza komórki

  • połączenie Ca z kalmoduliną uruchamia skurcz mięśnia, kalmodulina aktywuje kinazę łańcuchów lekkich miozyny, uaktywnia się ATPaza miozyny, dostarczająca energii

  • zwiększenie Ca w mięśniach gładkich – skurcz, zmniejszenie – rozkurcz

  • przekaźniki II rzędu – cAMP, cGMP etc.

  • aktywacja cyklazy adenylanowej (aktywacja receptorów β i dopaminergicznych) i akumulacja cAMP w komórce prowadzi do rozkurczu

  • w mm. gładkich oskrzeli aktywacja cyklazy guanylanowej i cGMP – skurcz w wyniku zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego Ca

  • naczynia akumulacja cGMP-rozkurcz

• KWAS NIKOTYNOWY I JEGO POCHODNE

• rozkurczają naczynia krwionośne, zwłaszcza skórne

• charakterystyczne zaczerwienienie skóry i uczucie gorąca

• zalecany w chromaniu przestankowym, chorobie Raynauda, zaburzeniach krążenia mózgowego

• winian nikotynolu

• nikotynian ksantynolu (teofiliny)

• nikametat

• azotany i azotyny działają głównie na naczynia żylne i duże naczynia tętnicze, mm. gładkie dróg oddechowych

  • METYLOKSANTYNY

• kofeina, teofilina, teobromina działają rozkurczowo na mięśnie gładkie różnego typu (oskrzela i naczynia krwionośne)

• hamują fosfodiesterazę i działanie adenozyny

• na oskrzela – teofilina, na naczynia – teobromina

• w lecznictwie stosuje się aminofilinę (uwaga na podawanie dożylne, gwałtowny spadek ciśnienia)

• penoksyfilina – rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza lepkość krwi, w chorobach naczyń obwodowych

• theopaverin – 300mg teobrominy i 40mg papaweryny

  • POCHODNE PIPERAZYNY

    • blokowanie komórkowych procesów wapniowych, szczególnie kanałów wapniowych

    • cinnarizyna – w zaburzeniach ukrwienia błędnika, OUN, ch. obwodowych naczyń; hamuje działanie serotoniny i kinin

    • flunarizyna – w zaburzeniach ukrwienia mózgu i błędnika

    • lidoflazyna, medibazyna – rozszerzanie naczyń wieńcowych

  • POCHODNE IZOCHINOLINY

    • hamowanie fosfodiesterazy

    • papweryna – alkaloid izochinolinowy opium; działa na mięśnie gładkie p. pok. i układu moczowego; stosowana w stanach skurczowych jelit, dróg żółciowych i moczowych; w większych dawkach może wywołać zaburzenia przewodzenia w sercu

    • drotaweryna (No-Spa)

    • eupaweryna

  • INNE

    • cyklandelat – silnie rozkurcza naczynia tętnicze przedwłośniczkowe (arteriole); antagonista wapnia; stosowany w stanach skurczowych naczyń

    • naftidrofuryl – działa rozkurczowo na naczynia obwodowe

LEKI WPŁYWAJĄCE KURCZĄCO NA MIĘŚNIE GŁADKIE

• 2 podgrupy 1) o działaniu pośrednim przez układ receptorów błonowych i 2) leki o działaniu bezpośrednim

• kurcząco na mięśnie gładkie naczyń działają α-adrenomimetyki, serotonina, endogenne peptydy (angiotensyna II, wazopresyna)

• na mięśnie gładkie p. pok. kurcząco i pobudzająco na czynność perystaltyczną – ACh, serotonina, histamina

• kurczą oskrzela – histamina, ACh, kininy, peptydy, prostaglandyny, leukotrieny

• Leki kurczące miesień maciczny (leki oksytotyczne)

  • alkaloidy sporyszu – mają działanie dopaminomimetyczne i α-adrenolityczne

  • wrażliwość macicy zwiększa się w czasie ciąży

  • ergometryna, metylergometryna – w celu zahamowania krwawień po poronieniach, po porodzie i w celu przyspieszenia wydalenia łożyska

  • peptydy tylnego płata przysadki i ich pochodne – oksytocyna podawana dożylnie