Naturalnym czynnikiem hipoglikemicznym w organiźmie, odpowiedzialnym za utrzymywanie stałego poziomu cukru jest insulina. Jest to hormon polipeptydowy, z grupy albumin, produkowany przez komórki b wysp trzustkowych. Insulina została odkryta w 1920 r., a pierwszą jej syntezę przeprowadzono w roku 1965.

Hormon ten jest zbudowany z 51 reszt aminokwasowych, ułożonych w dwa łańcuchy polipeptydowe - A i B. Łańcuch A składa się z 21 aminokwasów, zaś łańcuch B z 20. Oba łańcuchy połączone są ze sobą mostkiem dwusiarczkowym pomiędzy 7 aminokwasem w łańcuchu A i 7 aminokwasem w łańcuchu B. Drugi mostek dwu­siar­czko­wy znajduje się pomiędzy 20 aminokwasem w łańcuchu A i 19 aminokwasem w łańcuchu B. Rozerwanie tych wiązań prowadzi do zaniku właściwości hipo­gli­ke­micz­nych insuliny. Aminokwasem niezbędnym do prawidłowego funk­cjo­no­wa­nia insuliny jest asparagina znajdująca się na C-końcu łańcucha A.

W przypadku niedoboru insuliny lub jej wadliwego działania dochodzi do zaburzeń przemiany cukrowej, tłuszczowej i białkowej. Zahamowana zostaje glikoliza i zmniejszeniu ulega produkcja kwasu szczawiooctowego. Na skutek braku tego ostatniego, acetylo-CoA ulega przemianie do ciał ketonowych. Te z kolei uszkadzają ośrodkowy układ nerwowy oraz mogą wywoływać śpiączkę.

Najbardziej zbliżona do insuliny ludzkiej pod względem budowy chemicznej jest insulina wieprzowa - posiada ona w pozycji 30 łańcucha B alaninę (ludzka w tej pozycji zawiera treoninę). Insulina wołowa zaś posiada w pozycjach - 8 łańcucha A i 30 łańcucha B alaninnę, podczas gdy ludzka w tych samych pozycjach zawiera treoninę.

Odkrycie insuliny było bardzo ważnym krokiem w leczeniu cukrzycy, ale nie rozwiązało wszystkich problemów związanych z tą chorobą. Cukrzyca nie zawsze musi być spowodowana zaburzeniem funkcjonowania trzuski. Zwiększona zawartość cukru we krwi może być także efektem nieprawidłowego funkcjonowania przedniego płata przysadki mózgowej, rdzenia i kory nadnerczy oraz wielu innych.

Insulina przy długotrwałym stosowaniu powoduje wstrząsy hipoglikemiczne, a także liczne odczyny alergiczne.

PODZIAŁ PREPARATÓW INSULINOWYCH

ZE WZGLĘDU NA POCHODZENIE I STOPIEŃ CZYSTOŚCI

1. Preparaty pochodzenia zwierzęcego (z trzustek wołowych i wieprzowych) - za­wie­ra­ją kilka procent innych białek; są one oczyszczane na drodze kilkakrotnej krystalizacji:

a. konwencjonalna insulina wołowa - oznaczana literą B;

konwencjonalna insulina wieprzowa - oznaczana literą S;

b. insulina oczyszczona na drodze kolumnowej chromatografii cieczowej - jedno­szczytowa, wolna od proinsuliny;

c. insulina oczyszczona na drodze ch. jonowymiennej CHO-B, CHO-S;

d. insuliny wysokooczyszczone na drodze sączenia molekularnego i chro­ma­to­gra­fii jonowymiennej:

- preparaty monokomponentne (MC);

- preparaty rzadkokomponentne (RA);

2. Preparaty insulinowe zawierające insulinę identyczną z insuliną ludzką:

a. preparaty otrzymywane na drodze wymiany aminokwasów w insulinach zwierzęcych, np. Insulinum humanum - otrzymana z insuliny wieprzowej, w której alaninę w pozycji 30 łańcucha B podstawiono treoniną;

b. insuliny biosyntetyczne - otrzymuje się je ze szczepów pałeczek okrężnicy w wyniku rekombinacji DNA;

PODZIAŁ INSULIN ZE WZGLĘDU NA CZAS DZIAŁANIA

I n s u l i n y k r ó t k o d z i a ł a j ą c e

działają po 20-30 minutach przez 6-8 h (maksymalne działanie utrzymuje się przez 2-4 h)

* Insulinum - insulina w roztworze kwaśnym (pH około 3);

* Insulini iniectio neutralis - zbuforowany roztwór obojętny;

* Insulinum maxirapid (CHO-S, WO-S) - zbuforowany roztwór obojętny;

* Insulin actrapid (MC-S);

* Insulinum solutio neutralis;

* Humulin R;

I n s u l i n y o p o ś r e d n i m c z a s i e d z i a ł a n i a

działają po 45-60 minutach przez 12-14 h (maksymalne działanie utrzymuje się przez 4-6 h)

* Insulinum lente;

* Insulinum semilente (CHO-S, WO-S);

* Insulin Monotard (MC);

* Humulin N;

* Insulini cum Zinco (amorphi) suspensio - zawiesina bezpostaciowej insuliny cynkowej;

I n s u l i n y o p r z e d ł u ż o n y m c z a s i e d z i a ł a n i a

działają po 2,5 h przez 24 h (maksymalne działanie utrzymuje się 8-16 h)

* Insulinum Protaminicum cum Zinco - zawiesina insuliny bezpostaciowej w buforze fosforanowym (pH = 6,9 - 7,4) z dodatkiem nadmiaru protaminy i cynku;

* Insulini cum Zinco (crystallissati) suspensio - zawiesina krystalicznej insuliny cynkowej; działa po 3-4 h przez 30-36 h (max. działanie utrzymuje się przez 10-16 h);

* Insulin lente - insulina bezpostaciowa, będąca mieszaniną bezpostaciowej insuliny cynkowej (30 części) i krystalicznej insuliny cynkowej (60 części);

* Insulin Monotard HM - insulina ludzka wyprodukowana przez komórki drożdży, zawierające zrekombinowane DNA;

* Insulinum isophanum - insulina izofanowa - zawiesina insuliny z siarczanem protaminy i chlorkiem cynku w ilościach stechiometrycznych;

* Insulinum isophanicum CHO-S, CHO-B, WO-S - udoskonalona insulina izofanowa; działa po 1-2 h przez 24-36 h (max. działanie utrzymuje się przez 12-14 h);

* Insulin ultralente - preparat konwencjonalny, bardzo wolno działający;

OTRZYMYWANIE INSULINY

Świeże liofilizowanie w temperaturze -20 ^oC - trzustki wołowe lub wieprzowe ekstrahuje się alkoholem zakwaszonym kwasem solnym. Kwas zabezpiecza insulinę przed enzymatycznym rozkładem przeprowadzanym przez trypsynę. Trypsyna zostaje unieczynniona a insulina i inne białka przechodzą do rozpuszczalnika. Wyciąg z trzustki doprowadza się następnie do pH = 2,5. Przy tym pH wytrąceniu ulegają „białka balastowe”, włącznie z pro-insuliną, które należy odwirować i wyrzucić.

Pozostały roztwór należy zagęścić w próżni i wysolić chlorkiem sodowym. Surowa insulina ulega strąceniu pod wpływem amoniaku przy pH = 5,3 - 5,4 (jest to punkt izoelektryczny insuliny). Po otrzymaniu bezpostaciowych chlorków, insulinę krystalizuje się z buforu fosforanowego.

Według nowszej teorii ekstrakt alkoholowy przepuszcza się przez kolumny chromatograficzne, w efekcie czego otrzymuje się insuliny o różnym stopniu czystości.

LEKI HIPOGLIKEMICZNE PODAWANE DOUSTNIE

1. Pochodne sulfonylomocznika o słabej lub średniej sile działania:

I GENERACJA

Tolbutamidum (synonim: Diabetol)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-n-butylo-mocznik

Lek zmniejsza stężenie glukozy w osoczu krwi u ludzi chorych na cukrzycę. Diabetol, podobnie jak wszystkie pochodne sulfonylomocznika, działa tylko wtedy, gdy trzustka nie utraciła swoich czynności fizjologicznych. Lek wykorzystuje się także w celu sprawdzenia aktywności komórek b wysp trzustkowych - jest to tzw. test tolbutamidowy. Czas działania leku wynosi około 5 h.

II GENERACJA

Chlorpropamidum (synonim: Chlorpropamid, Diabinese)

N-(p-chlorofenylosulfonylo)-N`-n-propylo-mocznik

Lek działa 4-8 razy silniej od tolbutamidu (czas półtrwania wynosi T_1/2 = 36 h). Chlorpropamid znalazł zastosowanie w cukrzycy insulino-niezależnej oraz w moczówce prostej (ale bardzo rzadko).

III GENERACJA

Glibornuridum (synonim: Glutril)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(2-hydroksy-3-bornylo)-mocznik

Lek szybko wchłania się z jelita cienkiego. W organiźmie jest metabolizowany do sześciu nieczynnych farmakologicznie metabolitów, wydalanych z moczem i kałem. Lek działa silnie przez 10-24 godziny.

Glipolamidum (synonim: Glipolamid)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(5-metylo-2-pirazolin-1-ylo)-mocznik

Jest to polski lek wyprodukowany w Gdańsku. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i łatwo wiąże się z białkami krwi. Czas połtrwania wynosi T_1/2 = 20 h.

Gliclazidum (synonim: Diaprel, Diamicron)

N-(p-tolilosulfonylo)-N`-(3azabicyklo [3,3,0]-okt-3-ylo)-mocznik

Lek poza działaniem hipoglikemicznym wykazuje także działanie p/agre­ga­cyj­ne (działa więc p/miażdżycowo).

2. Pochodne sulfonylomocznika o bardzo silnym działaniu hipoglikemicznym:

Leki te różnią się od dotychczas omówionych tym, że w pozycję 4 pierścienia benzenowego posiadają dodatkowe ugrupowanie amidowe, rozpoczynające się arylem. Podstawnik arylo-amidowy łączy się z benzenem przy pomocy ugrupowania etylowego. Taka zmiana w budowie leków spowodowała wzrost lipofilności, a w efekcie umożliwia połączenie się tych leków w dwóch miejscach z błonowym receptorem komórek b wysp trzustkowych, co zwiększa skuteczność tej grupy leków.

WZÓR OGÓLNY

Glipizidum (synonim: Glibenese)

N-{p-[b-(5-metylo-2-pirazynamido)]-etylo}-fenylosulfonylo-

-N`-cykloheksylo-mocznik

Działanie farmakologiczne pojawia się po 30-120 minutach i utrzymuje się przez 6 godzin. Siła działania jest 100 razy większa od Tolbutamidu. Lek jest stosowany w cukrzycy insulino-niezależnej.

Glibenclamidum (synonim: Euclamin, Euglucon, Melix, Malix)

N-{p-[b-(5-chloro-2-metoksybenzamido)]-etylo}-fenylosulfonylo-

-N`-cykloheksylo-mocznik

Lek działa 200 razy silniej od Tolbutamidu. Czas półtrwania wynosi 5 h. Melix jest stosowany przede wszystkim w terapii kojarzonej.

Gliquidonum (synonim: Glurenorm)

N-{p-[2-(2,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,3-diokso-

-2 (1 H)-izochinolino)]-etylo}-fenylosulfonylo-N`-cykloheksylo-mocznik

Pochodna izochinoliny. Szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek w 95 % jest wydalany z żółcią. Nie kumuluje się w organiźmie nawet przy długotrwałym stosowaniu.

porównanie siły działania pochodnych sulfonylomocznika:

1 g Tolbutamidu wykazuje taką samą siłę działania jak:

- 250 mg Chlorpropamidu;

- 30 mg Gliquidonu;

- 25 mg Glibornuridu;

- 10 mg Glipizydu;

- 5 mg Glibenclamidu;

3. Pochodne biguanidu:

Pochodne biguanidu hamują resorpcję glukozy w przewodzie pokarmowym oraz glukoneogenezę wątrobową. Poprawiają utylizację endogennej insuliny poprzez działanie na insulinowe receptory tkankowe. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika, pochodne biguanidu obniżają zawartość insuliny w osoczu krwi. Poza tym nasilają obwodowe działanie insuliny na mięśnie, hamują oksydatywną fosforylację, zwiększają przepuszczalność błon komórkowych dla glukozy

Metformini hydrochloridum (synonim: Metformin, Glucophage, Diformin)

chlorowodorek N,N-dimetylo-biguanidu

Metformin jest lekiem stosowanym w cukrzycy typu II, spowodowaną nie­pra­widłową dietą.

Phenformini hydrochloridum (synonim: Phenformin)

chlorowodorek 1-fenetylo-biguanidu

Lek ten jest podawany doustnie. Nie wykazuje działania hipoglikemicznego u osób zdrowych.

4. Inne leki hipoglikemizujące:

Akarboza (synonim: Glucobay)

1 - akarwiozyna; 2 - maltoza

Akarboza jest pseudooligosacharydem złożonym z maltozy i pseudomaltozy - akarwiozyny. Dzięki podobieństwu akarbozy do naturalnych dwucukrów łączy się ona za pośrednictwem akarwiozyny z centrum aktywnym a-glukozydazy obecnej w rąbku szczoteczkowym błony komórkowej enterocytów. Zahamowanie aktywności a-gluko­zy­dazy opóźnia rozkład cukrów złożonych a tym samym opóźnia wchłanianie glukozy. Powoduje to redukcję poposiłkowego poziomu cukru we krwi.

Akarboza posiada szczególnie duże powinowactwo do takich a-glukozydaz jak: maltaza, sacharaza oraz dekstrynaza. Jest to lek stosowany jako środek wspo­ma­ga­ją­cy w cukrzycy typu I. Pozwala on także zmniejszyć zapotrzebowanie organizmu na insulinę w cukrzycy typu II.

11

---