GENETYKA MOLEKULARNA
CHORÓB ALERGICZNYCH

WSTĘP

•

 

Zapalenie alergiczne to skomplikowany proces,
w którym bierze udział wiele komórkowych i
humoralnych elementów układu
odpornościowego

•

 

W ostatnich latach zidentyfikowano szereg
polimorficznych genów, związanych z
podatnością na rozwoj atopii oraz chorób
alergicznych, a także zaangażowanych w
regulację mechanizmów zapalenia alergicznego

Przeciwciała IgE

•

 

Jeden z głównych czynników zapalenia
alergicznego

•

 

Związane z receptorami powierzchniowymi
przede wszystkim komórek tucznych i bazofilów

•

 

Generują w odpowiedzi na alergen wiele
procesów immunologicznych, przyczyniając się
do rozwoju zapalenia, którego następstwem są
choroby atopowe

Przeciwciała IgE

•

 

Mechanizmy syntezy IgE oprócz genów
kodujących części stałe i zmienne
immunoglobuliny wydają się zależne od
ekspresji wielu genów – mi.n. polimorficznych
genów cytokin

„klasteru IL-4 ,

umiejscowionych na chromosomie 5q31-33

Klaster IL-4

•

 

Fragmenty DNA kodujące cytokiny istotne dla
procesów alergicznych

•

 

Geny:

- IL-3
- IL-4
- IL-5
- IL-9
- IL-13
- GM-CSF

Przeciwciała IgE

•

 

Wyniki badań potwierdziły związek atopii i
podwyższonego stężenia IgE w surowicy krwi ze
zjawiskiem polimorfizmu genów (SNP)
zlokalizowanych również na chromosomie 13q14

•

 

Polimorfizm C (-589T) w regionie
promotorowym genu IL-4 ściśle wiąże się ze
zwiększonym całkowitym stężeniem IgE w
surowicy krwi

Przeciwciała IgE

•

 

Zwiazek z atopią wykazuje też zamiana
glutaminy na argininę w pozycji 576 receptora
IL-4

•

 

W patogenezie alergicznego nieżytu nosa i astmy
oskrzelowej u pacjentów z dużym całkowitym
stężeniem IgE może brać udział allel R576

•

 

Do rozwoju alergii na penicyliny przyczyniają się
też geny HLA DRB

Przeciwciała IgE

•

 

W regulacji syntezy IGE zaangażowany jest
polimorficzny receptor beta2-adrenergiczny

•

 

W procesie modulacji syntezy IgE biorą udział
także receptory toll-podobne (TLR) oraz cząstki
CD14

CHYMAZA

•

 

Chorobom alergicznym towarzyszy zwiększona
liczba komórek tucznych

•

 

Chymaza to mediator wydzielany przez
mastocyty biorący udział w zapaleniu i
patologicznej przebudowie dróg oddechowych u
pacjentów chorych na astmę

•

 

Gem CMA1 może warunkować podatnosć na
rozwój astmy oraz może być zaangażowany w
regulację syntezy przeciwcial IgE

EOZYNOFILE

•

 

Eozynofile odgrywaja rolę efektorowych

komórek przewlekłej fazy zapalenia alergicznego

•

 

Eotaksyna, której źródłem są eozynofile,

aktywuje inne granulocyty kwasochłonne,

komórki tuczne i limfocyty Th2.

•

 

Geny rodziny eotaksyn zawierają wiele licznych

miejsc polimorficznych

•

 

Przykładowowo, wykazano związek podatności

na astmę z polimorfizmami genów eotaksyny 2

(T179C) i 3 (T2497G)

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII ATOPOWEJ

•

 

Wiele loci kojarzy się z fenotypowymi objawami

astmy oskrzelowej

•

 

Stwierdzono silną korelację między markerami

leżącymi na chromosomie 5 w regionie 5q31-33 a

nadreaktywnością oskrzeli

•

 

Inne geny, których związek wykazano z

wystąpieniem astmy:

- gen kodujacy receptor dla fragmentów Fc
przeciwciał IgE
- region promotora genu IL-4
- gen kodujący alfa1-antytrypsynę

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII
ATOPOWEJ

•

 

Podobnie skórne objawy atopii mogą być
warunkowane genetycznie

•

 

Wystąpienie wyprysku atopowego wiąże się z
obecnością polimorfizmu genu cgymazy na
chromosomie 14

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

 

Szczepionki genetyczne przeznaczone do
stosowania w alergologii to m.in.preparaty
zawierajace fragmenty DNA o silnych
właściwościach immunomodelujących ,
dodawane jako adiuwanty do standardowych
rekombinowanych szczepionek alergenowych

•

 

Ich rolą jest przede wszystkim przesunięcie
proflu odpowiedzi Th2, dominującej w przebiegu
chorób alergicznych, wkierunku Th1

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

 

Preparaty takie zawierają fragmenty tzw.

Sekwencje CpG- niemetylowane fragmenty

oligonukleotydowe pochodzenia bakteryjnego i

wirusowego, które oddziałując na układ

odpornościowy, nasilają syntezę IL-12 oraz IFN-

gamma przez komórki dendrytyczne , monocyty

i komórki NK

•

 

Cytokiny te należące do profilu Th1 działają

supresyjnie na mechanizmy zależne od cytokin

Th2, zatem na elementy zapalenia alergicznego

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

 

Szczepionki genetyczne zawierające fragmenty
kodujące białka alergenowe będą miały również
zastosowanie w postepowaniu z chorymi na
schorzenia alergiczne w przyszłości

•

 

Rekombinowane geny białek alergenowych
włącza się w plazmidy bakteryjne, które
odgrywają rolę wektorów, a anstępnie podaje się
je drogą mięśniową lub podskórną

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

 

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że
podanie plazmidowego DNA przekłada się za
zmniejszenie syntezy przeciwciał IgE oraz
zahamowanie zapalenia alergicznego w drogach
oddechowych po prowokacji alergenem