GENETYKA MOLEKULARNA
CHORÓB ALERGICZNYCH

WSTĘP

•

Zapalenie alergiczne to skomplikowany
proces, w którym bierze udział wiele
komórkowych i humoralnych elementów
układu odpornościowego

•

W ostatnich latach zidentyfikowano szereg
polimorficznych genów, związanych z
podatnością na rozwoj atopii oraz chorób
alergicznych, a także zaangażowanych w
regulację mechanizmów zapalenia
alergicznego

Przeciwciała IgE

•

Jeden z głównych czynników zapalenia
alergicznego

•

Związane z receptorami
powierzchniowymi przede wszystkim
komórek tucznych i bazofilów

•

Generują w odpowiedzi na alergen wiele
procesów immunologicznych,
przyczyniając się do rozwoju zapalenia,
którego następstwem są choroby atopowe

Przeciwciała IgE

•

Mechanizmy syntezy IgE oprócz genów
kodujących części stałe i zmienne
immunoglobuliny wydają się zależne od
ekspresji wielu genów – mi.n.
polimorficznych genów cytokin „klasteru
IL-4”, umiejscowionych na chromosomie
5q31-33

Klaster IL-4

•

Fragmenty DNA kodujące cytokiny istotne
dla procesów alergicznych

•

Geny:

- IL-3
- IL-4
- IL-5
- IL-9
- IL-13
- GM-CSF

Przeciwciała IgE

•

Wyniki badań potwierdziły związek atopii
i podwyższonego stężenia IgE w surowicy
krwi ze zjawiskiem polimorfizmu genów
(SNP) zlokalizowanych również na
chromosomie 13q14

•

Polimorfizm C (-589T) w regionie
promotorowym genu IL-4 ściśle wiąże się
ze zwiększonym całkowitym stężeniem
IgE w surowicy krwi

Przeciwciała IgE

•

Zwiazek z atopią wykazuje też zamiana
glutaminy na argininę w pozycji 576
receptora IL-4

•

W patogenezie alergicznego nieżytu nosa
i astmy oskrzelowej u pacjentów z dużym
całkowitym stężeniem IgE może brać
udział allel R576

•

Do rozwoju alergii na penicyliny
przyczyniają się też geny HLA DRB

Przeciwciała IgE

•

W regulacji syntezy IGE zaangażowany
jest polimorficzny receptor beta2-
adrenergiczny

•

W procesie modulacji syntezy IgE biorą
udział także receptory toll-podobne (TLR)
oraz cząstki CD14

CHYMAZA

•

Chorobom alergicznym towarzyszy
zwiększona liczba komórek tucznych

•

Chymaza to mediator wydzielany przez
mastocyty biorący udział w zapaleniu i
patologicznej przebudowie dróg
oddechowych u pacjentów chorych na astmę

•

Gem CMA1 może warunkować podatnosć na
rozwój astmy oraz może być zaangażowany
w regulację syntezy przeciwcial IgE

EOZYNOFILE

•

Eozynofile odgrywaja rolę efektorowych

komórek przewlekłej fazy zapalenia

alergicznego

•

Eotaksyna, której źródłem są eozynofile,

aktywuje inne granulocyty kwasochłonne,

komórki tuczne i limfocyty Th2.

•

Geny rodziny eotaksyn zawierają wiele

licznych miejsc polimorficznych

•

Przykładowowo, wykazano związek

podatności na astmę z polimorfizmami

genów eotaksyny 2 (T179C) i 3 (T2497G)

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII
ATOPOWEJ

•

Wiele loci kojarzy się z fenotypowymi

objawami astmy oskrzelowej

•

Stwierdzono silną korelację między

markerami leżącymi na chromosomie 5 w

regionie 5q31-33 a nadreaktywnością oskrzeli

•

Inne geny, których związek wykazano z

wystąpieniem astmy:

- gen kodujacy receptor dla fragmentów Fc
przeciwciał IgE
- region promotora genu IL-4
- gen kodujący alfa1-antytrypsynę

GENETYKA FENOTYPÓW
ALERGII ATOPOWEJ

•

Podobnie skórne objawy atopii mogą być
warunkowane genetycznie

•

Wystąpienie wyprysku atopowego wiąże
się z obecnością polimorfizmu genu
cgymazy na chromosomie 14

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Szczepionki genetyczne przeznaczone do
stosowania w alergologii to m.in.preparaty
zawierajace fragmenty DNA o silnych
właściwościach immunomodelujących ,
dodawane jako adiuwanty do standardowych
rekombinowanych szczepionek alergenowych

•

Ich rolą jest przede wszystkim przesunięcie
proflu odpowiedzi Th2, dominującej w
przebiegu chorób alergicznych, wkierunku
Th1

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Preparaty takie zawierają fragmenty tzw.

Sekwencje CpG- niemetylowane fragmenty

oligonukleotydowe pochodzenia bakteryjnego

i wirusowego, które oddziałując na układ

odpornościowy, nasilają syntezę IL-12 oraz

IFN-gamma przez komórki dendrytyczne ,

monocyty i komórki NK

•

Cytokiny te należące do profilu Th1 działają

supresyjnie na mechanizmy zależne od cytokin

Th2, zatem na elementy zapalenia

alergicznego

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Szczepionki genetyczne zawierające
fragmenty kodujące białka alergenowe
będą miały również zastosowanie w
postepowaniu z chorymi na schorzenia
alergiczne w przyszłości

•

Rekombinowane geny białek alergenowych
włącza się w plazmidy bakteryjne, które
odgrywają rolę wektorów, a anstępnie
podaje się je drogą mięśniową lub
podskórną

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że
podanie plazmidowego DNA przekłada się
za zmniejszenie syntezy przeciwciał IgE
oraz zahamowanie zapalenia alergicznego
w drogach oddechowych po prowokacji
alergenem