1

NIEZGODNO

Ś

CI

RECEPTUROWE

INCOMPATIBILITATES

NIEZGODNO

Ś

CI RECEPTUROWE

INCOMPATIBILITATES

nieprzewidziane

i

niezamierzone

zmiany

cech

fizycznych,

chemicznych, farmakologicznych leku recepturowego prowadz

ą

ce

do zmniejszenia, zmiany lub zaniku jego działania leczniczego

niezgodno

ś

ci fizyczne lub chemiczne obejmuj

ą

np. niemieszanie si

ę

składników, przekroczenie iloczynu rozpuszczalno

ś

ci, powstawanie

str

ą

tów w wyniku zmiany rozpuszczalnika lub zmiany odczynu

roztworu

ś

rodki lecznicze wchodz

ą

ce w skład recepty ulegaj

ą

niekorzystnym

zmianom prowadz

ą

cym do cz

ęś

ciowego lub całkowitego rozkładu

niezgodno

ś

ci pozorne –

mimo powstania niekorzystnych

zjawisk preparat farmaceutyczny zachowuje swoj

ą

jako

ść

i

wła

ś

ciwo

ś

ci farmakologiczne

Podział niezgodno

ś

ci na trzy

podstawowe grupy:

niezgodno

ś

ci fizyczne

niezgodno

ś

ci chemiczne

niezgodno

ś

ci

fizjofarmakodynamiczne

(terapeutyczne, farmakologiczne)

Powstałe w leku recepturowym

niezgodno

ś

ci mog

ą

by

ć

dostrzegalne organoleptycznie – widoczne

zmiana barwy,

wytr

ą

canie osadu

rozpływanie ma

ś

ci

wyczuwalne powonieniem: nieprawidłowy zapach leku itp.



niedostrzegalne organoleptycznie

adsorpcja alkaloidów,

hydroliza soli benzylopenicyliny



specjaln

ą

grup

ę

tworz

ą

niezgodno

ś

ci

okre

ś

lane

w

pi

ś

miennictwie jako „ukryte”

tj. wyst

ę

puj

ą

ce dopiero po

pewnym czasie

wytr

ą

canie si

ę

alkaloidów,

niektóre reakcje podwójnej wymiany

2

Niezgodno

ś

ci tzw.

fizjofarmakodynamiczne

niezgodno

ś

ci tzw. fizjofarmakodynamiczne to odr

ę

bne zagadnienie

s

ą

one z reguły niedostrzegalne

ten rodzaj niezgodno

ś

ci bywa cz

ę

sto dyskusyjny i wielu

przypadkach

trudno

jednoznacznie

wyrokowa

ć

,

czy

dana

kombinacja leków stanowi niezgodno

ść

, czy te

ż

wr

ę

cz przeciwnie,

jest po

ż

yteczna i celowa

np.

zestawienie

dwóch

ś

rodków

leczniczych

działaj

ą

cych

antagonistycznie daje cz

ę

sto korzystny efekt leczniczy (alkaloidy

ipekakuany + kodeina w mieszankach wykrztu

ś

nych, atropina +

morfina jako premedykacja przedoperacyjna), w tych przypadkach
ocena farmaceuty powinna by

ć

ostro

ż

na , pow

ś

ci

ą

gliwa i wymaga

przedyskutowania recepty z lekarzem w celu wyja

ś

nienia, czy efekt

był przez niego zamierzony

OGÓLNE ZASADY

POPRAWIANIA NIEZGODNO

Ś

CI

przy poprawianiu niezgodno

ś

ci rozró

ż

niamy trzy zasadnicze

przypadki:

recepta wymaga drobnych zmian, nie naruszaj

ą

cych

istotnego składu leku: poprawy recepty mo

ż

na dokona

ć

bez

porozumienia z lekarzem, zaznaczaj

ą

c jednak wprowadzone

zmiany na recepcie lub jej odpisie

recepta powinna ulec zasadniczym zmianom ( usuni

ę

cie

jednego składnika), które wprowadza si

ę

z porozumieniem z

lekarzem

składniki recepty po zmieszaniu ulegaj

ą

rozkładowi lub nie

daj

ą

si

ę

uformowa

ć

w okre

ś

lon

ą

posta

ć

, w tym przypadku

domagamy si

ę

od lekarza przepisania innej, poprawnej

recepty

W praktyce stosujemy najcz

ęś

ciej nast

ę

puj

ą

ce

zasadnicze zabiegi w celu usuni

ę

cia lub poprawy

niezgodno

ś

ci recepturowych:

po wytraceniu osadu, je

ż

eli nie zawiera składników silnie działaj

ą

cych,

wydajemy lek z osadem, zaopatruj

ą

c butelk

ę

signum: „Zmiesza

ć

przed

u

ż

yciem”

stosowanie specjalnej techniki sporz

ą

dzania, leki uprzednio rozpuszczamy i

dodajemy w postaci roztworów, stosujemy odpowiedni

ą

kolejno

ść

mieszania niezgodnych składników

zamiana składnika powoduj

ą

cego niezgodno

ść

na zgodny, o analogicznych

wła

ś

ciwo

ś

ciach farmakologicznych np. wprowadzenie oboj

ę

tnego bromku

sodu zamiast bromku amonowego o kwa

ś

nym odczynie lub zamiana formy

nierozpuszczalnej na rozpuszczaln

ą

(np. fenobarbital sodowy zamiast

fenobarbitalu)

dodawanie

ś

rodków

pomocniczych

(solubilizacja,

emulgowanie,

zawieszanie)

rozdzielanie niezgodnych składników

Poprawa niezgodno

ś

ci mo

ż

e by

ć

załatwiona

przy współpracy i wzajemnym zrozumieniu

pomi

ę

dzy farmaceut

ą

a lekarzem, tego

rodzaju sprawy nale

ż

y załatwia

ć

w sposób

taktowny, aby nie powodowa

ć

zadra

ż

nienia ambicji zawodowych !

3

NIEZGODNO

Ś

CI FIZYCZNE

NIEZGODNO

Ś

CI W RECEPTACH NA PROSZKI

1.

obni

ż

enie temperatury topnienia mieszaniny (euteksja)

2.

powstanie mieszanin higroskopijnych

3.

wydzielanie wody krystalizacyjnej

4.

adsorpcja

NIEZGODNO

Ś

CI W LEKACH PŁYNNYCH

1.

ciecze nie mieszaj

ą

ce si

ę

2.

przekroczona rozpuszczalno

ść

3.

wysolenie

NIEZGODNO

Ś

CI W RECEPTACH NA PROSZKI

po zmieszaniu niektórych sproszkowanych substancji
leczniczych

obserwujemy

niekorzystne

zmiany:

rozpływanie si

ę

, wilgotnienie lub tworzenie zbitej masy,

zmiany te mog

ą

by

ć

wywołane przez:

obni

ż

enie

temperatury

topnienia

mieszaniny

(euteksja)

powstanie mieszanin higroskopijnych

wydzielanie wody krystalizacyjnej

MIESZANINY EUTEKTYCZNE

je

ż

eli do czystego zwi

ą

zku chemicznego dodamy

cho

ć

by niewielk

ą

ilo

ść

innej substancji, obni

ż

ymy jego

temperatur

ę

topnienia

obni

ż

enie tej temperatury mo

ż

e by

ć

w pewnych

przypadkach (zale

ż

nie od rodzaju i ilo

ś

ci domieszanego

zwi

ą

zku) tak du

ż

e,

ż

e mieszanina w sposób widoczny

wilgotnieje, a nawet topi si

ę

i rozpływa w temperaturze

pokojowej

zjawisko to nosi nazw

ę

euteksji, a mieszanin

ę

nazywamy eutektyczn

ą

( z greckiego eutektikos =

dobrze topi

ą

cy si

ę

)

Rp.

Methenamini

Phenyli salicylatis

aa 0,1

M.f.pulvis D.t.d. No III

Rp.

Camphorae

Chlorali hydrati

aa 0,1

M.f.pulvis D.t.d. No III

4

Rp.

Chlorali hydrati

0,1

Phenylis salicylatis

0,2

M.f.pulvis D.t.d. No III

Rp.

Camphorae
Chlorali hydrati

aa 0,2

Mentoli

0,02

M.f.pulvis D.t.d. No III

Rp.

Camphorae

0,1

Phenylis salicylatis

0,1

M.f.pulvis D.t.d. No III

PROSZKI HIGROSKOPIJNE

proszki higroskopijne nasuwaj

ą

podobne trudno

ś

ci jak

mieszaniny eutektyczne, uzale

ż

niene s

ą

jednak w

wi

ę

kszym

stopniu

od

warunków

zewn

ę

trznych

(wilgotno

ść

powietrza w otoczeniu)

do zwi

ą

zków szczególnie podatnych na wilgotnienie

nale

ż

y metenamina (urotropina), a tak

ż

e bardzo cz

ę

sto

przepisywany kwas acetylosalicylowy

w kombinacji

proszków

przeciw

bólowi

głowy

lub

w

innych

zestawieniach

do mieszanin ulegaj

ą

cych łatwo wilgotnieniu nale

żą

równie

ż

bromki, zwłaszcza w potrójnej ich mieszaninie,

oraz niektóre wyci

ą

gi ro

ś

linne

opisane

niezgodno

ś

ci

rozwi

ą

zujemy

w

praktyce

najcz

ęś

ciej w ten sposób,

ż

e podajemy składniki osobno

(w receptach bardziej zło

ż

onych wydzielamy składnik

odpowiedzialny za zmian

ę

stanu faktycznego i podajemy

osobno

pi

ś

miennictwo fachowe opisuje inne jeszcze sposoby

poprawiania tego typu niezgodno

ś

ci, m.in. domieszanie

substancji

obojetnych,

niehigroskopijnych

(laktoza,

skrobia)

proszki

wilgotniej

ą

ce

nale

ż

y

przechowywa

ć

w

naczyniach szczelnie zamkni

ę

tych

przeciwskazane jest rozsypywanie ich do opłatków
skrobiowych

Rp.

Phenylis salicylatis

Methenamini

aa 0,3

Methyl. coerul.

0,05

Belladonnae extr. sicc.

0,015

Acidi acetylsalicylici

0,20

M.f.pulvis D.t.d. No III

5

ADSORPCJA

Zmniejszenie lub całkowit

ą

utrat

ę

siły działania powoduje

zmieszanie

na

przykład

alkaloidów

ze

ś

rodkami

adsorpcyjnymi (w

ę

giel, wodorotlenek glinu)

Rp.

Atropini sulfatis

0,0005

Carbonis medicinalis

0,5

M.f.pulvis D.t.d. No X

Poprawa recepty polega na wydaniu składników osobno –
w

ę

giel nale

ż

y wyda

ć

w tabletkach lub granulacie, a

atropin

ę

w proszkach lub kroplach

NIEZGODNO

Ś

CI FIZYCZNE

W LEKACH PŁYNNYCH

CIECZE NIE MIESZAJ

Ą

CE SI

Ę

PRZEKROCZONA ROZPUSZCZALNO

ŚĆ

WYSOLENIE

CIECZE NIE MIESZAJ

Ą

CE SI

Ę

niezgodno

ś

ci tego rodzaju wyst

ę

puj

ą

najcz

ęś

ciej przy

zestawieniu roztworów wodnych z olejami

Rp.

Sol. Epinephrini hydrochloridi 0,1%

0,5

Menthae piperitae olei

0,25

Paraffini liquidi

ad 5,0

M.f.guttae rhinologicae

Rp.

1‰ Sol. Adrenalini

0,25

Alumini subacetatis soluti

1,0

Paraffini liquidi

ad 10,0

M.f.guttae rhinologicae

Rp.

Menthovali

3,0

Cardiamid-Coffein
Adonidis vernalis tincturae
Crataegi tincturae

aa 5,0

M.f.guttae

D.S. 3 x dziennie po 30 kropli

Mentowal nie miesza si

ę

z roztworami etanolowymi, nale

ż

y

po poda

ć

osobno.

Mentowal – preparat zawieraj

ą

cy 65% walerianu mentolu,

lek o skojarzonym działaniu kwasu walerianowego i
mentolu. Działa uspokajaj

ą

co i słabo spazmolitycznie.

6

Rp.

Ephedrini hydrochloridi

0,1

Mentholi

0,2

Vit. A + D

3

liq.

2,0

Paraffini liquidi

30,0

M.f.guttae

Wykonanie recepty polega na rozpuszczeniu
chlorowodorku efedryny w solubilizacie wodnym
witaminy A + D

3

, a mentol w parafinie ciekłej.

PRZEKROCZONA

ROZPUSZCZALNO

ŚĆ

rozró

ż

niamy zazwyczaj 2 przypadki: lek nie rozpuszcza

si

ę

w przepisanym rozpuszczalniku (wodzie, oleju) lub

lek nie rozpuszcza si

ę

w podanej ilo

ś

ci rozpuszczalnika

(wody,

oleju),

poprawa

niezgodno

ś

ci

nast

ę

puje

odpowiednio przez:



zmian

ę

rozpuszczalnika



zwi

ę

kszenie ilo

ś

ci rozpuszczalnika



rozpuszczenie leku w małej ilo

ś

ci innego rozpuszczalnika , np.

etanolu, i dodanie nast

ę

pnie odpowiedniej ilo

ś

ci wody



zawieszenie lub zemulgowanie

Rp.

Natrii hydrocarbonatis

12,0

Aquae

100,0

M.f.sol.

D.S. 3 x dziennie ły

ż

k

ę

Rozpuszczalno

ść

wodorow

ę

glanu sodu w wodzie wynosi 1:12.

Poprawa recepty polega na:

mo

ż

liwo

ś

ci pozostawienia preparatu w postaci zawiesiny dodaj

ą

c

etykiet

ę

„Zmiesza

ć

przed u

ż

yciem”

wykonujemy roztwór, zwi

ę

kszaj

ą

c ilo

ść

wody do 150,0 g, przy

jednoczesnej zmianie signum

Rp.

Acidi borici

1,0

Aquae

ad 10,0

M.f.sol.

D.S. Do płukania

Rozpuszczalno

ść

kwasu borowego na gor

ą

co w wodzie

wynosi 1:3

Poprawa recepty:

podanie kwasu borowego w postaci zawiesiny nie ma

ż

adnego

sensu
nale

ż

y zwi

ę

kszy

ć

ilo

ść

wody w celu uzyskania roztworu 3%

7

Rp.

Acidi salicylici 10,0

Rapaea olei ad 100, 0

M.f. sol.

Przekroczono tutaj rozpuszczalno

ść

kwasu salicylowego, która

wynosi dla oleju rzepakowego ok 1:80, a wi

ę

c po rozpuszczeniu

go na gor

ą

co i po ostudzeniu kwas ulegnie wytr

ą

ceniu. Kwas

salicylowy lepiej (1:10) rozpuszcza si

ę

w oleju r

ą

cznikowym i w

nim mo

ż

na uzyska

ć

10% roztwór

Rp.

Acidi salicylici 1,0
Glyceroli 5,0
3% Sol. Acidi borici ad 100,0

M.f. sol.

Kwas salicylowy rozpuszcza si

ę

w wodzie w stosunku

1:500, nie jest zatem mo

ż

liwe sporz

ą

dzenie roztworu o

st

ęż

eniu 1:100

Poprawa recepty:

nale

ż

y zmniejszy

ć

ilo

ść

kwasu salicylowego do 0,2 grama,

uzyskuj

ą

c w ten sposób rozcie

ń

czenie kwasu 1:500

Rp.

Phenobarbitali

0,2

Menthae piperitae aquae

ad 20,0

M.f.guttae

D.S. 2 razy dziennie po 20 kropli

Poprawa recepty:

fenobarbital w postaci kwasu bardzo trudno rozpuszcza
si

ę

w wodzie

zamiast

fenobarbitalu

nale

ż

y

u

ż

y

ć

równowa

ż

n

ą

,

uprzednio obliczon

ą

, ilo

ść

jego soli sodowej

Zamiana nierozpuszczalnego kwasu

fenobarbiturowego na jego sól sodow

ą

– fenobarbital sodu

Fenobarbital Fenobarbital sodu

m.cz. = 232,24 m.cz. = 254,22

8

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

Do recepty zastosowano

0,2 g luminalu

Masa cząsteczkowa

luminalu wynosi 232,24

Masa cząsteczkowa luminalu

sodowego wynosi 254,22

Ilość luminalu sodowego

?

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

Wniosek

zamiast zapisanego do recepty 0,2 g luminalu w
postaci

nierozpuszczalnej

w

wodzie

mo

ż

na

zastosowa

ć

jego rozpuszczaln

ą

w wodzie sól w ilo

ś

ci

równowa

ż

nej, a mianowicie 0,219 g

219

,

0

24

,

232

2

,

0

22

,

254

=

∗

=

ilość luminalu

sodowego

Rp.

Theophyllini

3,0

Ephedrini hydrochloridi

0,4

Ammonii bromidi

4,0

Coffeini Natrii benzoatis

0,5

Thymi sirupi

20,0

Aquae

ad 100,0

M.f.mixt.

D.S. 3 × dziennie ły

ż

eczk

ę

Zamiana teofiliny na

proporcjonaln

ą

ilo

ść

aminofiliny

9

Aminofilina

Aminofilina

jest

przykładem

zwiększania

rozpuszczalności w wyniku połączenia substancji
czynnej z solubilizatorem

1 mol aminofiliny to:

1 mol solubilizatora – etylenodiaminy

2 mole substancji czynnej - teofiliny

Monografia teofiliny

Monografia aminofiliny

etylenodiamina

(solubilizator)

teofilina

(substancja czynna)

teofilina

(substancja czynna)

Budowa aminofiliny

CH

3

CH

3

O

O

N

N

N

-

N

CH

3

C

H

3

O

O

N

N

N

-

N

N

H

3

+

NH

3

+

10

Przeliczenie uwzgl

ę

dniaj

ą

ce ró

ż

nic

ę

w

masie molowej

1 mol aminofiliny (w postaci dwuwodzianu) zawiera

2

mole teofiliny (w postaci jednowodzianu)

1 mol aminofiliny (m.cz = 456,46) zawiera

2 mole

teofiliny (m.cz = 2x198,18 = 396,36)

Biorąc pod uwagą równoważną ilość teofiliny należy

przyjąć nastepującą proporcję:

45

,

3

36

,

396

0

,

3

46

,

456

0

,

3

36

,

396

46

,

456

=

∗

=

→

→

x

x

WYSOLENIE

substancje rozpuszczone w wodzie mog

ą

zmniejsza

ć

rozpuszczalno

ść

innych

zwi

ą

zków

obecnych

w

roztworze ( krystaloidów, a tak

ż

e koloidów)

niezgodno

ś

ci spowodowane wysoleniem wyst

ę

puj

ą

w

praktyce w przepisach na krople oczne i krople do nosa,
recepty te zawieraj

ą

najcz

ęś

ciej koloidalne roztwory

poł

ą

cze

ń

srebra -

Argentum coloidale (Collargol),

Targesinum (Argentum albumino-acetyltannatum),
Argentum

proteinicum

(Protargol)

ł

ą

cznie

z

chlorkiem sodu, siarczanem cynku i kwasem
borowym
zale

ż

nie od st

ęż

enia mo

ż

e dochodzi

ć

do powstania

opalizacji, zm

ę

tnienia oraz w ostateczno

ś

ci do powstania

osadu

Rp.

Protargoli 0,05
Zinci sulfatis 0,1
Aquae 10,0

M.f.guttae ophtalmicae

(konieczny rozdział składników)

Rp.
Argenti proteinici 0,1
Natrii chloridi 0,045
Aquae ad 5,0

M.f.guttae rhinologicae

(osad nast

ę

pnego dnia po sporz

ą

dzeniu, konieczna jest zmiana

ś

rodka izotonizuj

ą

cego na 5% r-r glukozy)

Rp.

Protargoli 0,2
Sol. Acidi borici 3% ad 10,0

M.f.guttae ophtalmicae

Rp.

Targesini 0,5
Zinci sulfatis 0,03
Aquae ad 10,0

M.f.guttae ophtalmicae

(konieczny rozdział składników)

11

proteinian srebra, srebro koloidalne i
targezyna mog

ą

okaza

ć

si

ę

niezgodne:

z niektórymi

ś

rodkami konserwuj

ą

cymi

z solami niektórych alkaloidów stosowanych w
okulistyce ( osady)

z Sol. Epinephryni 0,1% (rozkład w ci

ą

gu 1 dnia)

niektóre barwniki ulegaj

ą

wysoleniu z roztworów po

doprowadzeniu ich do izotonii przez dodanie chlorku
sodu

NIEZGODNO

Ś

CI CHEMICZNE

I.

REAKCJE PODWÓJNEJ WYMIANY

II.

TWORZENIE SI

Ę

ZWI

Ą

ZKÓW KOMPLEKSOWYCH

III.

WYTR

Ą

CANIE SŁABYCH KWASÓW

IV.

WYTR

Ą

CANIE SŁABYCH ZASAD

V.

ROZKŁAD ZWI

Ą

ZKÓW LECZNICZYCH

REAKCJE UTLENIANIA LUB REDUKCJI

HYDROLIZA

REAKCJE PODWÓJNEJ WYMIANY

reakcja

podwójnej

wymiany

mi

ę

dzy

dwoma

elektrolitami

mo

ż

e

spowodowa

ć

wytr

ą

cenie

nierozpuszczalnej soli

reakcje podwójnej wymiany zachodz

ą

najcz

ęś

ciej w

przypadku tworzenia si

ę

soli:

a) wapnia (benzoesany, fosforany, mleczany,

salicylany, siarczany, w

ę

glany)

b) cynku (w

ś

rodowisku zasadowym powstaje

zazwyczaj wodorotlenek)

c) magnezu i srebra

Rp.

Calcii chloridi

5,0

Natrii salicylatis

3,0

Aquae

ad 50,0

M.f.sol.

(Powstaje osad salicylanu wapnia)

Rp.

Natrii sulfatis

12,0

Calcii bromidi

5,0

Aquae

ad 100,0

M.f.sol

(Powstaje osad siarczanu wapnia)

12

Rp.

Argenti nitratis

0,05

Natrii chloridi

0,1

Aquae

ad 10,0

M.f.guttae ophtalmicae

(Powstaje osad chlorku srebra)

Rp.

Magnesii sulfatis

aa 15,0

Natrii hydrocarbonatis

Natrii salicylatis

aa 6,0

Metamizoli

2,5

Belladonnae extr. sicc.

0,15

Aquae

ad 200,0

M.f.mixt.

(Po pewnym czasie wytr

ą

caj

ą

si

ę

kryształki salicylanu magnezu,

natomiast alkaloidy pokrzyku hydrolizuj

ą

w alkalicznym odczynie

mikstury)

reakcja

podwójnej

wymiany

zachodzi

podczas

wytr

ą

cania si

ę

bromowodorków i jodowodorków

alkaloidów, zwi

ą

zki te s

ą

trudno rozpuszczalne w

wodzie,

ale

w

st

ęż

eniach

przepisywanych

w

mieszankach stosunkowo rzadko wytr

ą

caj

ą

si

ę

osady

je

ż

eli st

ęż

enie bromków wynosi 5% i wi

ę

cej, to w

praktyce niezgodno

ś

ci wykazuj

ą

nast

ę

puj

ą

ce alkaloidy:

Chinini sulfas
Codeini phosphas
Morphini hydrochloridi
Papaverini hydrochloridi



osady wytr

ą

caj

ą

si

ę

cz

ę

sto dopiero po 2 godzinach i

pó

ź

niej



osadów tych nie nale

ż

y zawiesza

ć

w roztworze, gdy

ż

zawieraj

ą

zwi

ą

zki z wykazów B lub A, a nawet N, poza

tym s

ą

grubokrystaliczne, przywieraj

ą

do

ś

cian butelki

Rp.

Codeini phosphatis

0,5

Kalii iodidi

10,0

Aquae ad 100,0

M.f.mixt.

Rp.

Codeini phosphatis

0,5

Natrii bromidi 10,0

Aquae ad 100,0

M.f.mixt.

Rp.

Papverini hydrochl.

0,2

Kalii iodidi

10,0

Aquae ad 100,0

M.f.mixt.

Rp.

Ephedrini hydrochl. 0,2

Kalii iodidi 10,0

Aquae ad 100,0

M.f.mixt

W przypadku przedstawionych

recept należałoby wykonać

odrębne roztwory składników

niezgodnych

TWORZENIE SI

Ę

ZWI

Ą

ZKÓW

KOMPLEKSOWYCH

po zmieszaniu nalewek garbnikowych z alkaloidami
nast

ę

puje wytracanie si

ę

osadów zawieraj

ą

cych tzw.

zwi

ą

zki kompleksowe

13

WYTR

Ą

CANIE SŁABYCH KWASÓW

w roztworach, mieszankach i kroplach wyst

ę

puj

ą

niezgodno

ś

ci zwi

ą

zane

ś

ci

ś

le z odczynem

ś

rodowiska

w odczynie kwa

ś

nym nast

ę

puje cz

ę

sto wydzielanie

słabych kwasów w postaci osadów

w

praktyce

recepturowej

spotykamy

najcz

ęś

ciej

wytr

ą

canie fenobarbitalu i teobrominy z diuretyny w

kwa

ś

nym

ś

rodowisku

Przybli

ż

one warto

ś

ci pH roztworów niektórych leków

o odczynie kwa

ś

nym, stosowanych w recepturze

2,8 – 4,0

nie rozc.

Sirupus Cerasi

2,5 – 3,8

nie rozc.

Sirupus Rubi idaei

3,0 – 4,5

20

Papaverini hydrochloridum

4,0 – 5,5

50

Resorcinolum

4,5 – 6,0

50

Zinci sulfas

4,6 – 6,0

100

Zinci chloridum

4,5 – 6,0

10

Morphinum hydrochloridum

4,5 – 6,0

50

Ephedrini hydrochloridum

4,0 – 5,0

40

Codeini phosphas

4,5 – 6,2

20

Atropini sulfas

4,5 – 6,0

50

Ammonii chloridum

4,0 – 6,0

100

Ammonii bromidum

1,6 – 1,7

50

Acidum lacticum

4,0 – 5,0

30

Acidum boricum

pH

Stężenie mg/ml

Substancja

Rozpuszczalno

ś

ci słabych kwasów stosowanych w

recepturze w zale

ż

no

ś

ci od odczynu

-

9,6

8,6

7,6

5,0

8,6

Teofilina

12,0

11,0

10,0

9,0

0,6

10,0

Teobromina

5,1

4,1

3,2

2,4

2,0

3,0

Kwas salicylowy

6,2

5,2

4,2

3,2

3,0

4,2

Kwas benzoesowy

9,3

8,3

7,3

6,3

0,9

7,3

Fenobarbital

10,2

9,2

8,2

7,2

0,3

8,2

Cyklobarbital

-

8,9

7,9

6,9

6,0

7,9

Barbital

101A

11A

2A

A

pH potrzebne do

ropzpuszczenia

A

(rozpuszczalność w

wodzie w g/l)

pKa

substancja

roztwory fenobarbitalu sodowego stosowane w recepturze
maj

ą

odczyn zdecydowanie alkaliczny –

od pH 8,75

(roztwór 0,1%) do pH 9,5 (roztwór 2%)

fenobarbital sodowy powoduje zawsze niezgodno

ś

ci:

z kwasem solnym
z chlorowodorkiem papaweryny i morfiny
z Sir. Rubi idaei, Sir. Cerasi (nast

ę

puje niekorzystna zmiana

barwy syropów)

fenobarbital sodowy w praktyce jest zgodny:

z siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny
z odwarami i nalewkami (nawet z kwa

ś

nym odwarem z

korzenia kozłka lekarskiego)

w zale

ż

no

ś

ci od st

ęż

enia:

z bromkiem i chlorkiem amonowym
z fosforanem kodeiny

14

Niezgodno

ś

ci soli sodowej fenobarbitalu

jest ona sol

ą

słabego kwasu i mocnej zasady, a w

zwi

ą

zku z tym jest

wra

ż

liwa na

zakwaszanie

ś

rodowiska – dochodzi wtedy do odtworzenia bardzo

słabo

rozpuszczalnego

w

wodzie

kwasu

fenobarbiturowego i w konsekwencji wytr

ą

cenia go w

formie osadu

tak dzieje si

ę

w przypadku ł

ą

czenia soli sodowej

fenobarbitalu z bromkiem lub chlorkiem amonowym,
które jako sole mocnych kwasów i słabych zasad ulegaj

ą

w wodzie hydrolizie z zakwaszeniem

ś

rodowiska oraz

fosforanem kodeiny, a tak

ż

e kwasem solnym

w obydwu przypadkach wyst

ą

pienie niekorzystnych

zmian jest uzale

ż

nione od wzajemnego stosunku st

ęż

e

ń

obydwu składników:



wyst

ę

puje zawsze, gdy st

ęż

enie fenobarbitalu jest

≥

1%



nie wyst

ę

puje nigdy przy st

ęż

eniu fenobarbitalu

≤

0,2%



w zakresie st

ęż

e

ń

fenobarbitalu 0,2 – 1,0 % uzale

ż

nione jest

od st

ęż

enia drugiego składnika

Niezgodno

ś

ci fenobarbitalu sodu z chlorkiem

i bromkiem amonowym

zawsze

-

0,1%

zawsze

-

0,2%

poniżej 5%

5% i więcej

0,3%

poniżej 2%

2% i więcej

0,5%

-

zawsze

1,0%

zgodne

niezgodne

Dodatki chlorku lub bromku amonowego są:

Stężenie fenobarbitalu

sodu w roztworze

Niezgodno

ś

ci fenobarbitalu sodu z fosforanem kodeiny

zawsze

-

0,1%

zawsze

-

0,2%

poniżej 0,5%

0,5% i więcej

0,3%

poniżej 0,3%

0,3% i więcej

0,5%

-

zawsze

1,0%

zgodne

niezgodne

Dodatki fosforanu kodeiny są:

Stężenie fenobarbitalu

sodu w roztworze

15

WYTR

Ą

CANIE SŁABYCH ZASAD

roztwory soli słabych zasad, tj. przede wszystkim sole
alkaloidów i sole

ś

rodków miejscowo znieczulaj

ą

cych,

mog

ą

wydziela

ć

w

ś

rodowisku zasadowym trudno

rozpuszczalne zasady

wytr

ą

canie osadów zale

ż

ne jest od:

odczynu roztworu
st

ęż

enia zasady w roztworze

w celach praktycznych mo

ż

na zasady najcz

ęś

ciej

stosowanych alkaloidów podzieli

ć

na trzy grupy:

I.

bardzo trudno rozpuszczalne

(papaweryna, strychnina)

I.

trudno rozpuszczalne (atropina)

II.

łatwo rozpuszczalne (kodeina, efedryna) –
tworz

ą

najcz

ęś

ciej niezgodno

ś

ci pozorne

Przybli

ż

one warto

ś

ci pH roztworów niektórych leków

o odczynie zasadowym, stosowanych w recepturze

6,0 – 8,5

50

Sulfoguaiacolum

9,0 – 11,0

100

Phenobarbitalum natricum

6,5 – 7,5

500

Metamizolum natricum

8,6

50

Natrii hydrocarbonas

6,5 – 8,0

100

Natrii benzoas

8,6

10

Kalii hydrocarbonas

9,0 – 10,0

10

Barbitalum natricum

pH

Stężenie mg/ml

Substancja

Rozpuszczalno

ś

ci słabych zasad stosowanych w

recepturze w zale

ż

no

ś

ci od odczynu

4,4

5,4

6,4

7,4

0,02

7,6

Papaweryna

7,0

8,0

9,0

10,0

1,3

5,0

Prokaina

6,5

7,5

8,5

9,5

0,16

5,5

Tetrakaina

5,9

6,9

7,9

8,9

0,2

6,1

Morfina

-

7,0

8,0

9,0

8,0

6,0

Kodeina

5,9

6,9

7,9

8,9

2,0

6,1

Etylomorfina

-

8,6

9,6

10,6

50,0

4,4

Efedryna

7,7

8,7

9,7

10,7

1,5

4,3

Atropina

101A

11A

2A

A

pH potrzebne do

ropzpuszczenia

A

(rozpuszczalność w

wodzie w g/l)

pKb

substancja

Rp.

Phenobarbitali natrici

0,3

(odczyn alkaliczny)

Papaverini hydrochloridi

0,4

(sól słabej zasady)

Neospasmini

50,0

Aquae ad 100,0

M.f.mixt.

D.S. 3 razy dziennie łyżka stołowa



roztwór fenobarbital sodu posiada odczyn alkaliczny, co powoduje
odtworzenie się trudno rozpuszczalnej w wodzie papaweryny w postaci
zasady



roztwory papaweryny są trwałe tylko przy dość kwaśnym odczynie



przy pH roztworu >5 następuje zawsze wytrącanie zasady papaweryny



poprawa niezgodności powinna polegać na wyłączeniu chlorowodorku
papaweryny z recepty i wykonania z niej proszków

16

Poprawa recepty

obliczenie średniej masy łyżki

obliczenie liczby możliwych do uzyskania porcji mieszanki

obliczenie zawartości chlorowodorku papaweryny w 1

łyżce stołowej mieszanki

W celu poprawy recepty należy wykonać mieszankę bez
chlorowodorku papaweryny oraz wykonać

proszki o

następującym składzie:

Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,07

Sacchari lactici

q.s.

M.f.pulvis D.t.d. № VI

D.S. 3 razy dziennie 1 proszek

UWAGA !!!

Wszelkie dokonane zmiany należy odnotować na recepcie i
sygnaturce. Pacjenta należy poinformować o dokonanych
zmianach, a w szczególności o zmienionym sposobie stosowania
(mieszanka + proszki).

Inne przykłady recept

Rp.

Papaverini hydrochloridi

0,2 (sól słabej zasady)

Aquae Calcis 30,0 (odczyn alkaliczny)
Aquae ad 50,0

M.f.sol.

Rp.

Kalii bromidi 10,0
Convallariae tincturae
Valerianae tincturae
Crataegi tincturae aa 10,0
Papaverini hydrochloridi 0,8 (sól słabej zasady)
Phenobarbitali natrici 1,0 (odczyn alkaliczny)
Aquae ad 300,0

M.f.mixt

D.S. 3 razy dziennie ły

ż

k

ę

stołow

ą

17

Przykłady niezgodno

ś

ci pozornych

niezgodno

ś

ci pozorne wyst

ę

puj

ą

najcz

ęś

ciej w przypadkach

roztworów zawieraj

ą

cych efedryn

ę

lub kodein

ę

- zasady tych

alkaloidów s

ą

stosunkowo dobrze rozpuszczalne w wodzie oraz

mieszankach recepturowych i nie ulegaj

ą

wytr

ą

ceniu nawet przy

silnie zasadowym odczynie

pomimo

zasadowego

odczynu

pochodz

ą

cego

od

wodorow

ę

glanu sodu efedryna nie wydziela si

ę

z roztworu

Rp.

Ephedrini hydrochloridi 0,3 (sól słabej zasady)
Natrii hydrocarbonatis 1,0 (odczyn alkaliczny)
Coffeini et Natrii benzoatis 0,4 (odczyn alkaliczny)
Althaeae sirupi 40,0
Aquae ad 120,0

M.f.mixt.

D.S. 3 razy dziennie ły

ż

k

ę

stołow

ą

Rp.

Codeini phosphatis 0,1 (sól słabej zasady)
Natrii benzoatis (odczyn alkaliczny)
Natrii hydrocarbonatis aa 2,0 (odczyn alkaliczny)
Sir. simplicis 20,0
Aquae ad 100,0

M.f.mixt.

D.S. 3 razy dziennie ły

ż

k

ę

stołow

ą

Pomimo alkalicznego roztworu nie dochodzi do wytr

ą

cenia

kodeiny w postaci zasady, poniewa

ż

wystarczaj

ą

co du

ż

a ilo

ść

wody umo

ż

liwia utrzmanie kodeiny w postaci rozpuszczonej.

UWAGA !!!
Je

ż

eli do recepty zostałoby zapisane zbyt mało wody mogłoby

doj

ść

do wytr

ą

cenia kodeiny zasady z roztworu – w tym

przypadku nie mieliby

ś

my ju

ż

do czynienia z niezgodno

ś

ci

ą

pozorn

ą

, lecz klasyczn

ą

.

ROZKŁAD ZWI

Ą

ZKÓW LECZNICZYCH

REAKCJE UTLENIANIA LUB REDUKCJI

reakcja typu red-oks (redukcji i utleniania) prowadz

ą

ce do

rozkładu lub inieczynnienia substancji

w niektórych przypadkach zachodzenie tego typu reakcji
uzale

ż

nione jest od pH

ś

rodowiska

PRZYPOMNIENIE WIADOMO

Ś

CI

Proces polegaj

ą

cy na utracie elektronów przez atomy,

cz

ą

steczki lub jony nazywamy utlenianiem.

Odwrotny proces polegaj

ą

cy na pobieraniu elektronów

nosi nazw

ę

redukcji.

Substancj

ę

ulegaj

ą

c

ą

utlenianiu,

czyli

oddaj

ą

c

ą

elektrony

substancji

redukowanej

nazywamy

reduktorem.

Substancj

ę

ulegaj

ą

c

ą

redukcji, czyli pobieraj

ą

c

ą

elektrony

od

substancji

utlenianej

nazywamy

utleniaczem.

18

Przykład reakcji redoks

u tle n ia n ie (- 2 e )

r e d u k c j a ( + 2 e )

SUBSTANCJE WRA

Ż

LIWE NA UTLENIENIE

Adrenalina – w

ś

rodowisku alkalicznym rozkład

Aminophenazonum – rozkład

Cyjanokobalamina (wit. B

12

) – unieczynnienie

Glukoza – rozkład

Cera alba, Cera flava – rozkład

Cignolinum – rozkład

Kalium bromidum – rozkład

Kalium iodidum – rozkład, wydzielenie jodu

Koloidalne poł

ą

czenia srebra (Targesinum, Argentum

colloidale, Argentum proteinicum) - rozkład

Kortykosteroidy

–

zwłaszcza

w

ś

rodowisku

alkalicznym - rozkład

Mentol – rozkład

Narium bromidum – rozkład

Natrium thiosulfuricum – rozkład

Nitroglicerinum – wra

ż

liwa równie

ż

na redukcj

ę

Sulfur praecipitatum – poł

ą

czona z substancjami

utleniaj

ą

cymi na sucho – mozliwo

ść

wybuchu

Tanninum albuminatum - rozkład

SUBSTANCJE WRA

Ż

LIWE NA REDUKCJ

Ę

Argentum nitricum – pod wpływem np. formaldehydu
lub rezorynolu ulega redukcji do metalicznego srebra

Hydrogenium peroxydatum

Nitroglicerinum – wra

ż

liwa równie

ż

na utlenienie

19

Substancje recepturowe posiadaj

ą

ce

wła

ś

ciwo

ś

ci redukuj

ą

ce

Rezorcynol

Formaldehyd

Glukoza

Glicerol 86%

Nystatyna

Pirogalol

Substancje recepturowe posiadaj

ą

ce

wła

ś

ciwo

ś

ci utleniaj

ą

ce

Gummi arabicum – Guma arabska

(zawiera oksydazy i peroksydazy)

Iodum – jod

(w poł

ą

czeniu z sulfobituminianem amonowym,

wodorotlenkiem amonowym oraz olejkiem terpentynowym

mo

ż

e tworzy

ć

mieszaniny wybuchowe (reakcja

oksydoredukcyjna)

Kalium hypermanganicum

(azotyny, jony Fe3+, sacharoza, nadtlenek wodoru – reakcja

oksydoredukcyjna - rozkład z mozliwo

ś

ci

ą

wybuchu)

HYDROLIZA

procesy hydrolizy, powoduj

ą

ce zazwyczaj szybk

ą

inaktywacj

ę

leków, s

ą

z reguły niedostrzegalne organoleptycznie,

hydroliza nast

ę

puje w wodnych roztworach:

alkaloidów, zwłaszcza tropinowych
antybiotyków
glikozydów nasercowych

dodatkowy wpływ na przyspieszenie hydrolitycznego rozkładu
wywiera odczyn zasadowy w przypadku wymienionych
alkaloidów tropanowych (s

ą

one trwałe w

ś

rodowisku

kwa

ś

nym), a tak

ż

e glikozydów nasercowych, kwa

ś

ny lub

zasadowy

w

przypadku

rozpuszczalnych

soli

benzylopenicyliny

penicylina ulega inaktywacji równie

ż

w obecno

ś

ci jonów

metali

Anaesthesinum – w

ś

rodowisku silnie kwa

ś

nym (w wy

ż

szej

temperaturze)

ma

miejsce

hydroliza

do

kwasu

p-

aminobenzoesowego, a nastepnie dekarboksylacja do aniliny

Detreomycyna – hydroliza w

ś

rodowisku silnie alkalicznym

Extractum Belladonnae (fluidum et siccum) – substancje o
odczynie zasadowym powoduj

ą

rozkład hydrolityczny

Wodzian chloralu – pod wpływem fenobarbitalu sodu nast

ę

puje

hydroliza z wydzieleniem chloroformu

Metyloceluloza – pod wpływem silnych kwasów nast

ę

puje

hydroliza i zmniejszenie lekpo

ś

ci

Urotropinum – pod wpływem kwasów i soli o odczynie kwa

ś

nym

ma miejsce hydroliza do formaldehydu i odpowiedniej soli
amonowej