NIEZGODNOŚCI RECEPTUROWE
- INCOMPATIBILITATES

Podstawowe określenia

Niezgodnością recepturową nazywamy niezamierzony efekt w działaniu, własnościach lub wyglądzie leku, w wyniku niewłaściwego zapisania recepty lub jej sporządzania.

Przyczyną niezgodności recepturowych może być np. niewłaściwy dobór w
jednym przepisie rozpuszczalników niemieszających się ze sobą, zestawienie substancji leczniczych, które wzajemnie wchodzą w reakcję chemiczną, adsorpcja, strącanie
koloidu, itp. Powstałe niezamierzone zmiany mogą być niewidoczne, a mimo to wpływać na aktywność farmakologiczną np.: adsorpcja alkaloidów na węglu medycznym lub widoczne, takie jak wytrącanie osadu, wydzielanie się gazu, zmiana zabarwienia, otrzymywanie rozpływających się proszków. Specjalną grupę tworzą niezgodności tzw.
"ukryte", występujące dopiero po pewnym czasie, w trakcie stosowania leku przez
pacjenta, np. wytrącanie się niektórych alkaloidów, bądź reakcje podwójnej wymiany.

Najważniejszym problemem obok stwierdzenia niezgodności recepturowej jest
jej rozwiązanie. Należy zawsze brać pod uwagę zabezpieczenie wymaganego efektu
terapeutycznego z uwzględnieniem odpowiednich metod sporządzania, środków pomocniczych oraz czynników biofarmaceutycznych.

Istnieją trzy możliwości postępowania z receptami zawierającymi niezgodności:

- recepta wymaga drobnych zmian, niewpływających na istotny skład leku. Poprawę
dokonuje się bez porozumienia z lekarzem, zaznaczając wprowadzone zmiany na
recepcie.

- recepta wymaga wprowadzenia istotnych poprawek w celu usunięcia niezgodności.
W tym przypadku należy się porozumieć z lekarzem.

- składniki recepty po zmieszaniu ulegają rozkładowi lub nie dają się uformować
w określoną postać. Lekarz zobowiązany jest zapisać inną, poprawną receptę.

Niezgodności recepturowe należy korygować zgodnie z rozporządzeniem
Ministra Zdrowia z dnia 18 października 2002 r. § 3.1. Przy realizacji recepty na lek
recepturowy pracownik obowiązany jest dokonać korekty składu leku recepturowego, jeżeli podany w recepcie skład może tworzyć niezgodność chemiczną lub fizyczną, mogącą zmienić działanie leku lub jego wygląd przez: dodanie surowca farmaceutycznego ułatwiającego prawidłowe przygotowanie postaci leku lub pozwalające na uzyskanie jednolitego dawkowania, prawidłowy dobór surowców farmaceutycznych, zapewniający rozpuszczenie
wszystkich składników leku w celu uzyskania właściwej jego postaci, zmianę postaci surowca farmaceutycznego z rozpuszczalnej na nierozpuszczalną lub odwrotnie z uwzględnieniem koniecznej różnicy w ilości surowca.

Farmaceuta może dokonać:

- częściowej zmiany rozpuszczalnika przez dodanie etanolu, glicerolu, solubilizatora, oleju rycynowego w najmniejszej ilości koniecznej do ułatwienia rozpuszczenia
składników,

- zmiany stężenia etanolu: jego zwiększenie lub zmniejszenie, zmiany formy nierozpuszczalnej na rozpuszczalną lub odwrotnie z uwzględnieniem
różnic w masie cząsteczkowej, np. zmiana fenobarbitalu sodu na fenobarbital kwas,

- wymiany składnika niezgodnego na zgodny o tym samym działaniu np.
wprowadzenie bromku sodu zamiast bromku amonu, również można zmieniać
niezgodny środek pomocniczy na inny o podobnym działaniu np. gumę arabską na metylocelulozę,

- dodawanie substancji pomocniczych ułatwiających prawidłowe przygotowanie leku
lub jednolitość dawkowania" np. substancji zwiększających lepkość (guma arabska, metyloceluloza) w celu zawieszenia nierozpuszczalnych składników, emulgatorów w
celu wytworzenia emulsji z cieczy niemieszających się ze sobą substancji
wypełniających lub rozcieńczających (skrobia, laktoza), w celu uniknięcia interakcji
w proszkach, zastosowanie odpowiedniej techniki sporządzania np. odpowiednia kolejność
mieszania składników.

Innym problemem do rozwiązania w niezgodnościach recepturowych jest
powstawanie osadu w postaciach płynnych. Jeżeli w osadzie znajdują się substancje
obojętne, niemające działania leczniczego ani niespełniające funkcji pomocniczych -
osad należy odsączyć. Można natomiast pozostawić osad, jeżeli w jego składzie są
substancje słabo działające wykazujące odpowiednie działanie farmakologiczne. Nie
można wydać leku, zawierającego w osadzie substancje silnie działające.

Rozwiązanie niektórych niezgodności wymaga rozdzielenia składników i sporządzenia dwóch odrębnych teków. Należy jednak poinformować pacjenta o kolejności
stosowania obu preparatów.

Niezgodności występujące w fazie farmaceutycznej można podzielić na: fizyczne i chemiczne.

Przykłady niezgodności fizycznych

Przekroczona rozpuszczalność substancji leczniczej.

W przypadku, gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w przepisanej ilości
rozpuszczalnika, niezgodność można poprawić przez dodatek niewielkiej ilości innego
rozpuszczalnika mieszającego się t przepisanym przez lekarza, albo w przypadku etanolu, podwyższyć lub obniżyć jego stężenie.

1. Rp.

Mentholi 0.1

Glyceroli 10,0

M. f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Rozpuszczalność mentolu w glicerynie jest przekroczona. Mentol należy rozpuścić w 1, 0 g etanolu i otrzymany roztwór połączyć z glicerolem.

2. Rp.

Acidi borici 10.0

Aquae ad 100,0

M. f. sol.

D.S. Zewnętrznie - do celów weterynaryjnych

Kwas borowy rozpuszcza się w wodzie w stosunku 1:25. w wodzie wrzącej 1:3. Dobrze rozpuszcza się w glicerolu.

Roztwory 4 i 5% można sporządzić przez rozpuszczenie kwasu borowego w
wodzie wrzącej. Wyższe stężenia wymagają, dodatku innego rozpuszczalnika - glicerolu.

3. Rp.

Mentholi 1, 0

Acidi salicylici 2,0

3% Sol. Acidi borici
Ethanoli 40° aa ad 100,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Mentol i kwas salicylowy bardzo dobrze rozpuszczają się w etanolu 95°. natomiast prawie nierozpuszczalne są w wodzie (kwas salicylowy 1: 600, mentol - 1:2.500) Zapisany przez lekarza rozcieńczony etanol 40", dodatkowo w obecności dużej ilości wodnego roztworu kwasu bornego, powoduje wytrącenie się osadu kwasu salicylowego i mentolu.

Poprawienie recepty polega na zamianie etanolu 40° na 80°.

4. Rp.

Hydrocortisoni 0,25

Acidi borici 0,3

Ethanoli 70° ad 10,0

M .f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Hydrokortyzon rozpuszcza się w etanolu 95° w stosunku 1:40. W etanolu 70° związek ten się nic rozpuszcza. Należy zamienić etanol 70° na 95°.

5. Rp.

Neomycini sulfatis 0,1

Ethanoli 70° ad 10,0

M.f sol.

D.S. Krople do ucha

Siarczan neomycyny nie rozpuszcza się w etanolu, dobrze rozpuszcza się w wodzie. Jeżeli siarczan neomycyny rozpuści się w wodzie potrzebnej do rozcieńczenia
etanolu 95° i doda do etanolu, to wytrąca się wolna zasada neomycyny w postaci cieczy
oleistej mocno przywierającej do dna naczynia. Niezgodność tą można poprawić przez
obniżenie stężenia etanolu - do 20°

Środek leczniczy nie rozpuszcza się w przepisanym rozpuszczalniku

Jeżeli substancja lecznicza nie rozpuszcza sic w przepisanym przez lekarza
rozpuszczalniku, to niezgodność można rozwiązać przez:

- dodanie niewielkiej ilości innego rozpuszczalnika mieszającego się z przepisanym
przez lekarza,

- zastosowanie pośrednika rozpuszczania, emulgatora lub dyspergatora,

- zamianę rozpuszczalnika (tylko za zgodą lekarza). Każda zmiana musi być zaznaczona na recepcie

6. Rp.

Natrii bicarbonatis 0.5

Paraffini liq. 10.0
M.f. gtt.

D.S. Krople do ucha

Wodorowęglan sodu, jako substancja polarna nie rozpuszcza się w rozpuszczalniku niepolarnym (parafina płynna). Parafinę należy zamienić na glicerol. Można
też osobno wydać parafinę płynną, gdyż zarówno wodorowęglan sodu jak i parafina
stosowane są do zmiękczenia woszczyny w uchu.

7. Rp.

Camphorae 0,5

Acidi borici 3,0

Glycerini ad 50,0
M. f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Kamfora nie rozpuszcza się w glicerolu, bardzo łatwo rozpuszcza się w etanolu. Kamforę należy rozpuścić w 5 g etanolu 95° i połączyć z roztworem glicerynowym kwasu bornego. Gliceryny należy dodać 5 g mniej, żeby zachować przepisane przez
lekarza stężenie substancji leczniczej.

8. Rp

Anaesthesini 1,0

Natrii tetraboratis 4,0

Glycerini ad 50,0

M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

W trakcie sporządzania zmienia się konsystencja preparatu, spowodowana
hydrolizą anestezyny w środowisku zasadowym. Należy rozdzielić składniki i sporządzić dwa preparaty. Anestezyna nic rozpuszcza się w glicerolu, należy wiec sporządzić
zawiesinę, tetraboran sodu rozpuszcza się na gorąco w glicerolu.

Przy wydawaniu preparatów trzeba poinformować pacjenta o kolejności stosowania: jamę ustną należy pędzlować zawiesiną anestezyny, a po 2 godz. roztworem boraksu.

W recepcie oprócz niezgodności fizycznej (nierozpuszczalnie anestezyny w
glicerynie) występuje niezgodność chemiczna (hydroliza).

9. Rp.

Codeini phosphatis 0,7

Spir. Ammonii anisati 20,0

M.f. gtt.

D.S. 3 x dziennie 10 kropli

Fosforan kodeiny nie rozpuści się całkowicie w kroplach anyżowych. Należy
zamienić fosforan kodeiny na kodeinę zasadę rozpuszczalną w roztworze spirytusowym. Zamieniając składniki, należy uwzględnić różnice w masach częsteczkowych i użyć odpowiednią ilość kodeiny:

10. Rp.

10% Sol. lchtyoli spirituosa 30.0

M. f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Ichtiol rozpuszcza się dobrze w wodzie, nie rozpuszcza się w etanolu i dlatego
należy sporządzić roztwór wodny.

11. Rp.

Luminali 1.0

Aquae Menthae pip. ad 200,0
M. f. sol.

D.S. Na noc łyżeczkę do herbaty

Luminal postać kwasowa nic rozpuszcza się w wodzie. Poprawienie niezgodności polega na zmianie na sól sodową luminalu. Ilość luminalu sodu należy obliczyć przez porównanie mas cząsteczkowych.

12. Rp.

Acidi salicylici 2,0

Rapae ol. (Lini ol.) ad 100,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Kwas salicylowy rozpuszcza się w oleju rycynowym w stosunku 1 : 10, w oliwkowym 1 : 80, w oleju lnianym i rzepakowym praktycznie się nie rozpuszcza.

Poprawienie niezgodności polega na rozpuszczeniu kwasu salicylowego (2, 0) w 20 g oleju rycynowego w łaźni wodnej i dodaniu oleju rzepakowego lub lnianego do
100 g.

13. Rp.

Acidi salicylici 5,0

Rapae ol. (Lini ol.) ad 100,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

W przypadku lej recepty (na podstawie badan) wystarczy użyć zamiast 50 g
tylko 25 g oleju rycynowego, rozpuszczając kwas salicylowy na gorąco w mieszaninie
oleju rycynowego z olejem rzepakowym lub lnianym.

14. Rp.

Camphorae 0,5

Aquae ad 50,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

15. Rp.

1% Sol. Acidi salicylici 50,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

16. Rp.

0,5% Sol Iodi aquosae 30.0

M.f sol.

D.S. Zewnętrznie

17. Rp.

Mentholi 0,25

Aquae ad 50,0

M.f sol.
D.S. Wiadomo

Wykonanie Rp. 14-17. Kamfora, kwas salicylowy, jod i mentol nie rozpuszczają się w wodzie. Należy rozpuścić wyżej wymienione substancje przy użyciu pośrednika rozpuszczania (solubilizaiora). Można w tym przypadku użyć polisorbatu, którego ilość oblicza się ze wzoru.

Faktory

Acidum salicylicum: b = 0,199
dla P 20 m = 0,103
dla P 60 m = 0,115
dla P S0 m = 0,l21

Mentholum: b= 0

dla P 20 m= 0,096

dla P 60 m= 0,133

dla P S0 m= 0,145

Camphora: b= 0

dla P 20 m= 0,101

dla P 60 m= 0,098

dla P S0 m= 0,120

Iodum: b= 0

dla P 20 m = 0,225

dla P 40 m = 0,075

dla P 60 m = 0,175

dla P S0 m = 0,315

Do wytarowanej butelki wsypać odważoną substancję leczniczą, dodać obliczoną ilość odpowiedniego polisorbatu i postawić się na łaźni wodnej do rozpuszczenia
leku. Równocześnie podgrzewać wodę oczyszczoną. Po rozpuszczeniu leku, dodać porcjami podgrzaną wodę do przepisanej ilości.

Można również otrzymany roztwór substancji leczniczej w polisorbacie ochłodzić do temp. pokojowej i dodawać porcjami wodę o rej samej temperaturze.

Składniki niemieszające się ze sobą

Recepty zawierające tego typu niezgodność można wykonać stosując odpowiednio dobrane emulgatory, dyspergatory lub wprowadzając dodatkową substancję pomocniczą.

18. Rp.

2% Sol. Acidi borici 50,0

Spir. Camphorati 10,0

M.D.S. Zewnętrznie

Po zmieszaniu składników wytrąca się kamfora. Poprawienie niezgodności
polega na wytworzeniu trwałej dyspersji oraz zastosowaniu 0,15% dodatku polisorbatu 80 i 0,2% metylocelulozy.

19. Rp.

Acidi salicylici 1.0

Capsici tinct. 10.0

Riciniolci 15,0

8% Sol. Chloralhydrati 200,0
M.f. sol.

D.S. Zewnętrznie

Olej rycynowy nie miesza się z wodnym roztworem chloralhydratu. Jako emulgatora można użyć mieszaninę polisorbatu 80 z metyloceluloza.

20. Rp.

Acidi salicylici 2,0

Sulfuris ppt.
Arnicae tincturae

Capsici tincturae aa 5,0

Ricini olei 3,0

Ethanoli 70° ad 100.0

M.D.S. Zewnętrznie

W recepcie tej niezgodność polega na niemieszaniu się oleju rycynowego z
etanolem 70°. Olej rycynowy miesza sie z etanolem 90°, którym należy zastąpić przepisany 70°.

21. Rp.

Phenobarbitali natrici 0,3

Sal. Erlenmayeri 10,0

Mcnthovali 3,0

Neospasmini 100.0

Aquae ad 200,0

M.f. mixt.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Mentowal jest 25 - 30% roztworem mentolu w estrze metylowym kwasu walerianowego. Ester ten nie rozpuszcza się w wodzie, natomiast bardzo dobrze rozpuszcza
się w etanolu 95°.

Powyższą receptę należy wykonać w następujący sposób: mentowal rozpuścić
w 20 g spirytusu 95° (10% w stosunku do całości mieszanki), dodać neospasminę i
wstrząsnąć. Pozostałe składniki: bromki, fosforan kodeiny oraz sól sodową luminalu
rozpuścić oddzielnie w niewielkich ilościach wody i przecedzić do uprzednio sporządzonej mieszaniny. Całość uzupełnić woda do 200,0.

22. Rp.

Menthovali 3,0

Adonidis vera tinct.

Craiaegi tinct. aa 10.0

M. f. gtt

D.S. 3 x dziennie 10 kropli

23. Rp.

Phenobarbitali natrici 0,15

Validoli 2,5

Adonidis vern. tinct

Convallariae mai. tinct.

Valerianae tinct. aa 10 0

M. f. gtt.

D.S. 3 x dziennie 10 kropli

24. Rp.

Menthovali 3,0

Cardiamidi liq 7,0

Adonidis vern. tinct

Convallariae mai. tinct

Valerianae tinct. aa 10,0

M.fgtt.

D.S. Wiadomo

Uwaga do Rp. 22,23,24.

Mentowal nic miesza się z etanolem 70°. na którym są sporządzone nalewki
Należy go zmieszać z etanolem 95° w ilości 20% w stosunku do całości leku.

25. Rp.

Sulfuris ppt 1,0

Balsami peruviani 2,0

Adipi suilli 10.0

M.f. ung.
D.S. Zewnętrznie

Balsam peruwiański zawiera 40% płynnego benzoesanu benzylu, do 20% cynamonianu benzylu, inne estry kwasu cynamonowego, wolne kwasy: cynamonowy i benzoesowy, seskwiterpeny, fernezol, wanilinę. Skomplikowany skład balsamu peruwiańskiego jest przyczyną występowania licznych niezgodności recepturowych.

W powyższej recepcie niektóre składniki balsamu peruwiańskiego nie mieszają się ze smalcem. W celu nadania maści właściwej konsystencji należy balsam peruwiański zmieszać w równych ilościach z olejem rycynowym i dodać 8 g smalcu.

26 Rp

Hydrocortisoni

Neomycini sulfatis aa 1,2

Balsami peruviani 7,2

Paraffini liq.
Eucerini

3% Sol. Acidi borci aa ad 120,0

M.f ung

D.S Zewnętrznie

Balsam peruwiański nie miesza się z parafiną płynną. Ponadto może wystąpić
niezgodność miedzy kwasem borowym i balsamem peruwiańskim, efektem czego może być powstanie osadu. Stosując odpowiednia, technikę przyrządzania można uniknąć wymienionych niezgodności.

Wykonanie: należy wymieszać balsam peruwiański z olejem rycynowym w
stosunku 1:1. Do odpowiednio sproszkowanych w moździerzu hydrokortyzonu i siarczanu neomycyny dodać sporządzoną mieszaninę z balsamem, następnie porcjami eucerynę i na końcu roztwór kwasu bornego.

Ze składu recepty należy wycofać parafinę płynną, zastępując ją olejem rycynowym w ilości równej ilości balsamu peruwiańskiego, a pozostałą ilość parafiny zastąpić podłożem - euceryna bezwodną.

27. Rp.

Ung Kocha 10.0

D. S Zewnętrznie

Skład.

Balsami peruviani

Paraffini liq. aa 1,0

Vaselini albi ad 80,0

28. Rp

Balsami peruviani

Gryceroli aa 1,0

Vaselini flavi ad 50.0

M.f. ung

D.S. Zewnętrznie

W receptach 27 i 28 balsam peruwiański nie miesza się ani z parafiną płynną, ani z glicerolem i dlatego nie można łączyć bezpośrednio ze sobą tych składników. W
pierwszej kolejności należy podłoże maściowe połączyć z parafiną płynną lub glicerolem i dodać balsam peruwiański zmieszany w równych ilościach z olejem rycynowym.

29. Rp.

Camphora

Ichtyoli

Balsami peruviani aa 3.0

Lanolini anhydrici

Vaselini flavi aa ad 30,0

M.f ung.

D.S Zewnętrznie

W nieodpowiednio sporządzonej maści może wystąpić czarny, kłaczkowaty
osad. Przyczyną jest niezgodność pomiędzy ichtiolem a składnikami balsamu peruwiańskiego Występujące w balsamie peruwiańskim aromatyczne kwasy benzoesowy i
cynamonowy, powodują wytrącenie czarnej żywicowatej masy. Poprawnie receptę wykonuje się w następujący sposób kamforę rozpuszcza się w około 2/3 stopionego podłoża, po czym całość ostudzić. Ichtiol rozciera się na zimno z 1/3 podłoża, a balsam peruwiański miesza się i olejem rycynowym w stosunku 1: 1. Otrzymane trzy części łączy się ze sobą.

30. Rp.

Zinci oxidi
I anolini
Vaselini flavi
Glycerin i

Aquae aa 10.0

M. f. ung.

D S. Zewnętrznie

W równym stosunku gliceryna nie miesza się z wazeliną i maść rozwarstwia
się. Niezgodność poprawia się następująco: połowę ilości wazeliny należy zamienić na
bezwodną lanolinę lub można dodać 2% polisorbatu, który ułatwia dyspersję glicerolu z
wazeliną.

Wysolenie

Wysoleniu podlegają przede wszystkim koloidowe preparaty srebra: proteinian
srebra (Protargol), srebro koloidowe (Collargol) i targezyna. Preparaty te zawierają
koloid ochronny - produkt częściowej hydrolizy białka. Srebro znajduje się częściowo
w postaci elementarnej rozproszonej w koloidzie, częściowo tworzy połączenia z białkami. Układ ten stabilizują następujące czynniki: ładunek elektryczny fazy rozproszonej, hydratacja względnie solwatacja oraz hydrofilowe białko (koloid ochronny).

Koloidy pod wpływem różnych czynników mogą ulegać koagualcji: całkowitej
lub częściowej. Koagulacja częściowa powoduje znaczne obniżenie aktywności przeciwbakteryjnej preparatów srebra, całkowita - zupełnie eliminuje ich działanie.

Jednym z rodzajów koagulacji jest wysolenie, które polega na wydzielaniu się
fazy rozproszonej pod wpływem elektrolitów w zależności od odczynu i zdolności
wysalającej. Jony wielo wartościowe są aktywniejsze niż jednowartościowe. Wysolenie
może wystąpić od razu po dodaniu elektrolitu, albo dopiero po kilku dniach. Najsilniej
wysala siarczan cynku. Powoduje on we wszystkich roztworach srebra koloidowego
zmętnienie przechodzące szybko w zbity osad.

Niezgodne z roztworami koloidowymi srebra są; chlorek sodu, kwas solny, sole alkaloidów szczególnie chlorowodorek morfiny i kokainy, chlorowodorek efedryny
i chlorowodorek epinefryny, natomiast zgodny jest azotan potasu.

Wysolenie preparatów srebra przebiega we wszystkich stężeniach przepisywanych przez lekarzy- z wyraźnymi różnicami w poszczególnych związkach. Najsilniej
ulegają wysoleniu roztwory koloidowe protargolu, gdyż najsłabiej chroni je koloid
ochronny - w przeciwieństwie do roztworu targezyny.

Koloidowe roztwory srebra występują przede wszystkim w kroplach do oczu i do nosa.

31. Rp.

Argenti proteinici 0,1

0.9% Sol. Natrii chloridi ad 10,0
M.f. gtt.

D.S. Krople do nosa

Poprawa niezgodności polega na zamianie 0,9% roztworu chlorku sodu na 5%
roztwór glukozy.

32. Rp.

Protargoli 0,2

1,9% Sol. Acidi borici ad 10,0
M.f. gtt.

D.S. Krople do oczu

Zamiast niezgodnego 1,9% roztworu kwasu borowego należy użyć 1,6% roztwór azotanu potasu.

33. Rp.

Zinci sulfatis 0,02

Targesini 0,3

Aquae pro injectione ad 10.0
M.f. gn.

D.S. Krople do oczu

Należy rozdzielić składniki, sporządzić roztwór siarczanu cynku i osobno roztwór targezyny używając substancje pomocnicze podane w monografii FP V „Guttae ophthalmicae".

34. Rp.

Ephedrini hydrochloridi 0,15

Protargoli

Glycerini aa 0,3

Aquae ad 15,0

M.f. gtt.

D.S. Krople do nosa

Podobnie jak w Rp. 33 sporządza się 2 roztwory, jeden z chlorowodorkiem
efedryny, a drugi z protargolem i gliceryną.

Adsorpcja

Niezgodności tego typu występują w proszkach. Mechanizm adsorpcji należy do oddziaływań powierzchniowych i polega na wiązaniu substancji leczniczej z adsorbentem siłami adhezji Van der Waalasa. Wskutek adsorbowania substancji leczniczej, obniża się lub znosi jej działanie farmakologiczne.
Przykładem jest wiązanie soli metali ciężkich z polietylenoglikolami lub adsorpcja
alkaloidów na węglu leczniczym.

35. Rp.

Atropini sulfatis 0,001

Carbonis medicinalis 0,5

M. f. pulv. D. t. d. No X
D.S. 2 x dziennie 1 proszek

36. Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,04

Carbonis medicinalis 0,5

M.f. pulv. D. t. d. No X
D.S. 3 x dziennie I proszek

Należy przygotować oddzielnie proszki z siarczanem atropiny (Rp. 35) lub
chlorowodorkiem papaweryny (Rp. 36) i oddzielnie z węglem.

Pacjent najpierw powinien przyjąć proszek z solą alkaloidu (siarczan atropiny
lub chlorowodorek papaweryny), a po godzinie proszek z węglem, aby nie dopuścić do
wystąpienia niezgodności po spożyciu leków.

Mieszaniny eutektyczne

Charakterystyczną właściwością każdego związku chemicznego jest jego temperatura topnienia. Zmieszanie dwóch substancji leczniczych powoduje wzajemne obniżenie temp. topnienia. W zależności od rodzaju substancji i ich ilości może nastąpić tak duże obniżenie tej temperatury, że mieszanina wilgotnieje, topi się lub rozpływa.

Zjawisko to nosi nazwę euteksji, a mieszaninę nazywamy eutektyczną. Tworzenie mieszanin eutektycznych nie zależy od stopnia wilgotności powietrza, zależy natomiast od procentowego składu mieszaniny

Zjawisko euteksji jest często spotykane w praktyce aptecznej, ponieważ wiele substancji leczniczych tworzy lego rodzaju niezgodność, np. kwas acetylosalicylowy z wodorowęglanem sodu, metenaminą, aminofenazonem, antypiryną; salol z kamforą,
wodzianem chloralu. mentolem, fenazonem, uretanem.

Jeżeli w recepcie występują dwa składniki, to należy je rozdzielić. Przy mieszaninach wieloskładnikowych można unikać tej niezgodności poprzez zastosowanie
odpowiedniej kolejności mieszania składników.

37. Rp.

Methenamini

Phenylis salicylatis aa 0,1

M.f. pulv. D.t.d. No XX
D.S. 3 x dziennie proszek

38. Rp.

Chlorali hydraii 0,1

Phenylis salicylatis 0,2

M.f. pulv. D.Ld. No XX
D.S. 3 x dziennie proszek

W powyższych receptach należy rozdzielić składniki i osobno sporządzić
proszki z zapisanymi substancjami leczniczymi.

39. Rp.

Thymoli 1,0

Mentholi 1,5

Acidi borici 10,0
Talci

Zinci oxidi aa 30,0
M.f pulvis
D.S. Przysypka

Mieszanina tymolu i mentolu upłynnia się w temp. Pokojowej. Przysypkę
należy wykonać w następujący sposób: tymol rozetrzeć z talkiem, mentol z tlenkiem
cynku i kwasem borowym, na końcu obie mieszaniny połączyć.

40. Rp.

Belladonnae extr. sicci 0.02

Methyleni coerulei 0,05

Methenamini

Phenylis salicylatis aa 0,5

M.f. pulvis D.t. d. No XX
D.S. 3 x dziennie 1 proszek

Należy zmieszać trzy pierwsze składniki i na końcu dodać salicylan fenylu.

Higroskopijność

Występujący w recepcie składnik higroskopijny może spowodować zmianę
konsystencji proszku (zwilgotnienie), zmiana ta występuje wskutek pochłaniania wilgoci z powietrza. Ilość pochłoniętej łub zaadsorbowanej wody zależy od właściwości składnika higroskopijnego oraz od wilgotności względnej powietrza.

Do substancji szczególnie higroskopijnych należą: kwas acetylosalicylowy, metenamina, bromki i suche wyciągi roślinne.

Niezgodność tego typu rozwiązuje się w praktyce aptecznej w następujący
sposób: wykonuje się proszki z każdym składnikiem oddzielnie, lub wydziela się substancję odpowiedzialną za higroskopijność i wydaje się ją osobno w postaci proszku.
Innym rozwiązaniem jest dodanie substancji obojętnej niehigroskopijnej np. laktozy lub
skrobi. Proszki zawierające składniki higroskopijne należy wydać w szczelnie zamkniętym opakowaniu.

41. Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,03

Methylcni coerulei 0,05

Phenylis salicy latu 0,5
Ml pulvis D.t.d. No XX
D.S. 3 x dziennie I proszek

Po wykonaniu proszki należy wydać w szczelnie zamkniętym słoiku

42. Rp.

Belladonnae cxtr. sieci 0.02

Acidi acetylsalicylici 0,3

Methenamini 0,5

M.f. pulv. D.t.d. No XX
D.S. 2 x dziennie proszek

Metenamina w obecności niewielkiej ilości wody, jaka znajduje się w wyciągu
daje alkaliczny odczyn, w którym następuje hydroliza kwasu acetylosalicylowego
Powstaje higroskopijny kwas octowy i cały proszek wilgotnieje. Rozwiązaniem nie-
zgodności jest rozdzielenie składników. Osobno wykonuje się: proszki z metenamina i
proszki z wyciągiem suchym z pokrzyku i kwasem acetylosalicylowym.

Przykłady niezgodności chemicznych

Niezgodności chemiczne powstają głównie w roztworach, mieszankach, pudrach płynnych i maściach, wskutek reakcji zachodzących między składnikami leku.

W wyniku licznych możliwych reakcji takich jak: utlenianie, redukcja, podwójna wymiana, zmydlanie, estryfikacja - powstają nowe związki, które mogą być nieaktywne farmakologicznie lub trujące. W niektórych przypadkach zachodzą widoczne zmiany wypadanie osadu, zmiana zabarwienia, w innych powstałe związki są rozpuszczalne i bezbarwne Powyższe zjawiska mogą występować od razu lub stopniowo, dlatego też należy uwzględnić nie tylko zmiany powstałe w chwili sporządzania leku, ale i możliwe ewentualne zmiany po pewnym czasie.

Wytrącanie słabych kwasów

Słabe kwasy np. fenobarbital, rozpuszczają się dobrze w środowisku alkalicznym, a wytrącają się w kwaśnym. Wskutek zmieszania w jednym preparacie (roztwory, mieszanki, krople) kilku substancji leczniczych może nastąpić zmiana i wytrącenie substancji w postaci osadu.

Wystąpienie powyższej niezgodności zależy od ilościowego stosunku składników o charakterze alkalicznym i kwasowym, od odczynu. Poza tym na powstawanie
osadu ma wpływ rozpuszczalność wytrąconych substancji.

W obecnie przepisywanych receptach spotyka się najczęściej niezgodności z fenobarbitalem sodowym, diuretyną i aminofiliną. W środowisku kwaśnym wytrąca się nierozpuszczalny fenobarbital, z diuretyny - teobromina i z aminofiliny - teofilina.
Fenobarbital sodowy powoduje zawsze niezgodność z: chlorowodorkiem papaweryny, chlorowodorkiem morfiny, syropami owocowymi, kwasem solnym. Poza tym w zależności od stężenia z bromkiem i chlorkiem amonu i z fosforanem kodeiny, natomiast jest
zawsze zgodny z siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny.

Jeżeli stężenie fenobarbitalu sodowego w leku przekracza 1% zawsze występuje niezgodność z bromkiem lub chlorkiem amonu oraz z fosforanem kodeiny. Roztwory diuretyny reagują nawet na nieznaczne zakwaszenie. Dają zmętnienie lub osad z odwarami, kwaśnymi wyciągami, syropami i nalewkami.

43. Rp.

Phenobarbitali natrici 1,0

Ammonii bromidi 5,0

Neospasmini 10,0

Aquae ad 100,0

M.f. mixt.

D.S. 2 x dziennie łyżkę stołową

Bromek amonu zakwasza środowisko i wytrąca się fenobarbital. W celu wyeliminowania niezgodności należy zastąpić bromek amonu obojętnie reagującym bromkiem sodu. Biorąc pod uwagę masy cząsteczkowe bromków należy dodać równoważną ilość bromku sodu.

44. Rp.

Diuretini 4,5

Ephedrini hydrochloridi 0.2

Valerianae tinct. 30,0

Sir. simpl. 20,0

Aquae ad 150,0
M.f. mixt.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

W kwaśnym odczynie mieszanki wytrąca się teobromina. Należy wyłączyć ze
składu recepty diuretynę i sporządzić roztwór lub proszki dzielone. Uwzględniając, że

150 g mikstury przyjmowanej łyżkami stołowymi po 15 g daje 10 dawek, trzeba wykonać 10 proszków po 0,45 g diuretyny.

45. Rp.

Mac. rad. Althaeae 80,0

Phenobarbitali natrici 0,3

Euphyllini 0,5

Natrii benzoatis 1,0

Thymi sirupi comp. ad 100,0
M.f. mixt.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Pod wpływem lekko kwaśnego środowiska maceratu z korzenia prawoślazu
(pH - 6,5) następuje wytrącenie formy kwasowej fenobarbitalu i teofiliny.

Kwaśny odczyn maceratu z korzenia prawoślazu spowodowany jest składem
chemicznym śluzu głównie zawartością kwasu galakturonowego (25%).

W celu poprawy tej niezgodności należy wykonać mieszankę rezygnując z
maceratu z korzenia prawoślazu lub sporządzić roztwór z fenobarbitalu sodu i eufiliny
i osobno mieszankę zawierającą macerat z korzenia prawoślazu, benzoesan sodu i syrop tymiankowy.

46. Rp.

Euphyllini 1,0

Spir. Vini 70° 10.0

Pini sirupi 40,0

Aquae ad 100,0

M.f. mixt.

D.S. W razie duszności łyżkę stołową

Syrop sosnowy (pH 4,5) zakwasza środowisko powodując wytrącenie osadu
teofiliny Kwaśne środowisko powoduje zniesienie solubilizującego działania etylenodwuaminy i następuje wytrącenie trudno rozpuszczalnej w wodzie teofiliny. Rozwiązaniem recepty jest zastąpienie syropu sosnowego syropem tymiankowym.

Wytrącanie słabych zasad

Roztwory soli słabych zasad np. sole alkaloidów i sole środków miejscowo
znieczulających, mogą wydzielać w środowisku zasadowym trudno rozpuszczalne zasady. Niezgodność la występuje w zależności od odczynu roztworu, od stężenia i rodzaju wyżej wymienionych substancji leczniczych. Niektóre alkaloidy (zasady) są nierozpuszczalne w wodzie: papaweryna, atropina i wytracają się w postaci osadu w roztworach alkalicznych, a niektóre tworzą niezgodność "pozorną": kodeina, efedryna, ze względu na rozpuszczalność w wodzie.

47. Rp.

Papavcerini hydrochloridi 0,2

Diuretini 5,0

Phenobarbitali natrici 0,3

Aquae ad 100,0

M. f. sol.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Fenobaibital sodowy i diuretyna alkalizują środowisko i wytrąca się papaweryna. Niezgodność można skorygować poprzez wydzielenie i sporządzenie osobnego
roztworu chlorowodorku papaweryny lub wydanie jej w postaci proszków dzielonych
(6 proszków po 0,03 g).

48.

Rp.

Natrii bromidi
Adonidis vrrn. tinct.
Convallariae tincturae titr.
Crataegi tincturae
Ammi visnagae tinct.
Visci albi intr. aa 10,0

Phenobarbitali natrici
Papaverini hydrochloridi aa 0,8
Neospasmini 100,0

Aquae ad 200,0

M.f. mixt

D.S. 3 x dziennie łyżkę deserową

Pod wpływem alkalicznego odczynu, wytrąca się zasada papaweryny (mimo obecności nalewek). Chlorowodorek papaweryny należy wydać oddzielnie albo w postaci roztworu o stężeniu 0,8 / 200,0 lub w ilości 20 proszków (po 0,04 g).

49. Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,2

Natrii benzoatis 2,0

Aquae ad 100,0

M.f. sol.

D.S. 3 x dziennie łyżeczkę do herbaty

50. Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,4

Phenobarbitali natrici 0,3

Aquae ad 100,0

M.f. sol.

D.S. 2 x dziennie łyżeczkę do herbaty

W receptach 49 i 50 wskutek alkalizacji roztworów, wytrąca się papaweryna
Poprawienie niezgodności polega na rozdzieleniu składników i sporządzeniu dwóch
oddzielnych roztworów.

Reakcją podwójnej wymiany

Reakcja podwójnej wymiany zachodzi pomiędzy dwoma elektrolitami i może
spowodować wytrącenie nierozpuszczalnej soli. Ten rodzaj niezgodności najczęściej
występuje w przypadku obecności soli wapnia, cynku, magnezu i srebra.

51. Rp.

Codeini phosphatis 0,2

Natrii bromidi 1,0

Glucosi 40.0

10% Sol. Calcii chloridi 200,0
M.f. sol.

D.S. 3 x dziennie łyżeczkę do herbaty

Wytrąca się osad fosforanu wapnia Niezgodność koryguje zamiana fosforanu
kodeiny na kodeinę zasadę lub można wydać osobno fosforan kodeiny w postaci proszków.

52. Rp

Calcii chloridi 5,0

Natrii salicylatis 3,0

Aquae 50,0

M.f. sol.

D.S. 3 x dziennie łyżeczkę

Powstaje salicylan wapnia. Rozwiązanie niezgodności polega na rozdzieleniu
składnikowi wykonaniu dwóch osobnych roztworów.

53. Rp.

Ephedrini hydrochloridi 0,4

Kalii iodidi 2.0

Aquae ad 100,0

M.f. sol.

D.S. 2 x dziennie łyżeczkę do herbaty

54. Rp.

Papaverini hydrochloridi 0,4

Kalii bromidi 5,0

Neospasmini 20.0

Aquae ad 100,0
M. f. sol.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Wytrąca się bromek papaweryny.

W receptach 53 i 54 należy rozdzielić składniki i wykonać dwa roztwory.

55. Rp.

Calcii chloridi 20,0

Coffeini et Natrii benzoatis 1,0

Codeini phosphatis 0,3

Ephedrini hydrochloridi 0,4

Thymi sir. 100.0

Aquae ad 200,0
M.f. mixt.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Wytrąca się fosforan wapnia. Ze względu na małą dość osadu substancji słabo działającej (fosforan wapnia) można wykonać receptę bez zmian, dodając nalepkę "zmieszać przed użyciem" lub wydzielić ze składu chlorek wapnia i sporządzić oddzielny roztwór. Tak samo należy wykonać dwie podane niżej recepty.

56. Rp.

Codeini phosphatis 0.4

Natrii salicylatis

Natrii benzoatis aa 5,0

Calcii chloridi 10,0

Str. Thymi comp. 50.0

Aquae 200,0

M.f. mixt.

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

57. Rp.

Codeini phosphatis
Ephedrini hydrochloridi aa 0,2
Calcii chloridi
Natrii benzoatis aa 3,0

Sir. Thymi comp. 30,0
Aquae ad 200,0

M.f. mixt

D.S. 3 x dziennie łyżkę stołową

Tworzenie się połączeń kompleksowych

Połączenia kompleksowe mogą się tworzyć pomiędzy substancjami leczniczymi i pomocniczymi. Kompleksy tworzą garbniki z alkaloidami, z białkiem i żelatyną.

Problem tworzenia związków kompleksowych występuje również w recepturze
kropli ocznych. Obecnie stosuje się przy sporządzaniu tych preparatów szereg substancji pomocniczych doprowadzających do izotonii, konserwujących i zwiększających
lepkość. Zwiększenie lepkości wodnych roztworów jest coraz częściej stosowane ze
względu na lepszą zwilżalność gałki ocznej i przedłużenie czasu kontaktu leku z rogówką. Najczęściej jako środki zwiększające lepkość kropli ocznych używa się metyloceluloza lub sól sodową karboksymetylocelulozy. Związki te dają jednak szereg niezgodności zarówno ze środkami konserwującymi jak i substancjami leczniczymi. Sól sodowa karboksymetylocelulozy tworzy kompleks z boranem fenylortęciowym, z
bromkiem benzalkoniowym.

Reakcje utleniania i redukcji

Reakcje utleniania i redukcji zachodzą, gdy w sporządzonym wg recepty leku
znajdują się substancje o właściwościach utleniających i redukujących. Mogą one być
katalizowane przez światło, odczyn i sole metali ciężkich. Do silnych środków utleniających zalicza się: jod, nadtlenek wodoru, nadmanganian potasu. Do silnych reduktorów należą: sole żelazowe, kwas askorbinowy, dwufenyle, rezorcyna.

58. Rp.

Natrii tetraboratis 0.1

0,1% Sol Epinephrini gtt. V

Aquae ad 10.0
M. f. gtt.

D.S. Krople do oczu

Występuje utlenianie epinefryny w środowisku alkalicznym

Rozwiązanie niezgodności podanych wyżej recept polega na zamianie czteroboranu sodu na równoważną ilość kwasu borowego.

Hydroliza

Zjawisko hydrolizy zachodzi w wodnych roztworach alkaloidów (zwłaszcza
tropinowych), antybiotyków i glikozydów nasercowych. Rozkład tych związków wskutek hydrolizy powoduje inaktywację leku. Z antybiotyków hydrolizie ulegają: penicylina, detreomycyna, tetracyklina. Penicylina ulega rozkładowi zarówno w środowisku
kwaśnym jak i zasadowym Hydrolizę penicyliny powodują związki alkalizujące takie
jak: protargol, sulfacetamid sodowy, oraz zakwaszające - chlorowodorek efedryny, chlorowodorek kokainy, i chlorowodorek polokainy. Z tego względu nie można stosować w kroplach ocznych mieszanin tych substancji.

Hydrolizę detreomycyny i tetracyklin powoduje woda wapienna. Woda wapienna powoduje też rozkład kortykosterydów, a szczególnie hydrokortyzonu.

60. Rp.

Hydrocortisoni 0,1

Talci i veneti
Zinci oxydi

Glycerini aa 10,0

Aq. Calcis ad 100.0
M.f. susp
D.S. Zewnętrznie

61. Rp.

Hydrocortisoni 0,5

Aq. Calcis 5,0

Eucerini ad 50,0
M.f. ung.
D.S. Zewnętrznie

62. Rp.

Mentholi

Hydrocortisoni aa 1.0

Aquae Calcis 15,0

Lanolini anhydrici

Vaselini flavi aa ad 100.0

M.f. ung.

D.S. Zewnętrznie

W receptach 60. 61. 62 następuje hydroliza hydrokortyzonu pod wpływem
wody wapiennej. Rozwiązaniem niezgodności jest zamiana wody wapiennej na wodę
oczyszczoną.

63. Rp.

Acidi salicylici 2,5

Sulfuris ppt 5,0

Sapo Kalini 10,0

Vaselini flavi ad 50,0

M.f. ung.
D.S. Zewnętrznie

Wskutek obecności kwasu salicylowego zachodzi hydroliza mydła potasowe-
go. Niezgodność ta uwidacznia się rozwarstwieniem maści.

Stosując odpowiednią kolejność dodawania składników, można uniknąć tej
niezgodności. Podłoże należy podzielić no dwie równe części. W moździerzu sproszkować kwas salicylowy i siarkę strąconą i dodać połowę podłoża. Drugą połowę wazeliny stopić na łaźni wodnej wraz z mydłem potasowym, dokładnie wymieszać i połączyć z pierwszą częścią.

64. Rp.

Acidi salicylici 2.5

Sulfuris ppt 3.5

Sapo Kalini 10,0

Pastae Zinci ad 50,0

M.f. ung.
D.S Zewnętrznie

W tej recepcie występuje kilka niezgodności. Hydroliza mydła potasowego w
obecności kwasu salicylowego. Składnik pasty cynkowej - tlenek cynku reaguje z siarką
i z kwasem salicylowym.

Wykonanie tej recepty należy skonsultować z lekarzem w celu zamiany podłoża - pasty cynkowej na wazelinę.

Przykładem hydrolizy jest inaktywacja pepsyny pod wpływem kwasu solnego i etanolu.

65. Rp.

Pepsini 1,0

Acidi hydrochloridi dil.. 5,0

M.f. sol.

D.S. 20 kropli na 1/2 szklanki wody przed jedzeniem

Dopuszczalne stężenie kwasu niewywołujące hydrolizy wynosi 0,5%. W
przypadku tej recepty należy dodać wodę do 100 g.

66. Rp.

Pepsini 1,0

Chinae tinct. 5,0

M.f. sol

D.S. Pól godziny przed jedzeniem - 20 kropli w 1/2 szklanki wody

Zachodzi denaturacja białka (pepsyny) pod wpływem etanolu i garbników
zawartych w nalewce chinowej. Rozwiązaniem niezgodności jest sporządzenie roztworu pepsyny i osobne wydanie nalewki z kory chinowej.