Cechy uwarunkowane genetycznie

Cechy monogenowe uwarunkowane genetycznie mogą być:

–

autosomalne
–

dominujące

–

recesywne

–

sprzężone
–

autosomalnie
–

powiązanie

–

odpychanie

–

z płcią
–

z chromosomem X (gonosomalne)
–

dominujące

–

recesywne

–

z chromosomem Y (holandryczne)

Cechy autosomalne dominujące

Otoskleoroza

1/ 330

Hipercholesterolemia rodzinna

1 / 500 (heterozygoty) 1/1 mln (homozygoty)

–

heterozygoty

1 / 500

–

homozygoty

1/1 mln

Choroba Huntingtona

4-7 / 100 000

Skrzywienie palca (kamptodaktylia)

1 / 1500

Nerwiakowłókniakowatość

1 / 3500

Naczyniakowatość twarzy i mózgu

1 / 5000

Achondroplazja

1 / 15 000 – 40 0000

Siatkówczak oka (retinoblastoma)

1 / 20 000

Wielopalczastość (polidaktylia)

1 / 25 000

Zespół błękitnych białkówek

1 / 25 000

Cechy autosomalne recesywne

Mukowiscydoza

1 / 2000 – 4000

–

Czarnoskórzy

1 / 12 000 – 17 000

–

Chińczycy

1 / 90 000

Niedobór alfa-1-antytrypsyny

1 / 4000

Albinizm

–

OCA1

1 / 35 000

–

OCA 2

1 / 38 000

–

OA

1 / 54 000*

* z „Genetyki medycznej” Drewy

Fenyloketonuria

1 / 10 000

Galaktozemia

1 / 23 000 – 44 000

Zespół nadnerczowo płciowy

1/ 490 – 67 000

Alkaptonuria

1 / 200 000

Choroba Tay-Sachsa

1 / 200 000

Ketoacyduria

1 / 250 000

Homochromatoza

1 / 200 – 400

Mukopolisacharydoza

1 / 24 000

Mukopolisacharydoza (zespół Sanfilippo) – defekt glukozoaminidazy. Występują zniekształcenia
twarzy, upośledzenie umysłowe. Śmierć następuje w drugiej dekadzie życia (do 20 lat).

Ketoacyduria – choroba syropu klonowego. Brak dekarboksylazy leucyny odpowiedzialnej
za dekarboksylację leucyny, izoleucyny i waliny. Jedyne dostępne leczenie to brak tych
aminokwasów w diecie; zapobiega ono zmianom w mózgu i wczesnej śmierci.

Dziedziczenie pośrednie (Zea*)

Anemia

NN

Ciężkie uszkodzenie kośćca

Sierpowatość

Nn

Brachydaktylia

Zdrowy

nn

Zdrowy

*zea to po łacinie kukurydza

Anemia

Homozygota dominująca ma maksymalne natężenie cechy, np. anemia sierpowata – zmniejszenie
liczby krwinek.
Homozygota recesywna jest całkiem zdrowa.
Heterozygoty wykazują cechę pośrednią – sierpowatość krwinek, czyli zmianę kształtu przy
zmniejszonym ciśnieniu parcjalnym tlenu.

Brachydaktylia

Homozygota dominująca wykazuje ciężkie uszkodzenie kośćca.
Homozygota recesywna jest zdrowa.
Heterozygota wykazuje brachydaktylię.
Zasada: w zadaniach genetycznych przeliczamy udział procentowy na tych potomków, którzy
przeżyli.

Wzory

Liczba gamet

2

n

Liczba potomstwa (=2

n

x 2

n

)

4

n

Liczba różnych fenotypów

2

n

Liczba różnych genotypów

3

n

Częstość cechy dominującej (D)

¾

Częstość cechy recesywnej (d)

¼

Cecha dla jednej cechy wynosi 0? → zadanie nierozwiązane, trzeba udowodnić, że z powodu danej
cechy fenotyp nie wystąpi.

Prawo prawdopodobieństw

Sprzężenia związane z płcią

Z chromosomem X: gonosomalne
Z chromosomem Y: holandryczne

Przypadkowej segregacji podlegają nie pojedyncze allele, lecz chromosomy zawierające
ułożone liniowo geny (geny sprzężone).

Cechy dominujące sprzężone z chromosomem X

Zespół Blocha-Sulzbergera

1 / 40 000 – 50 000

Krzywica oporna na działanie witaminy D

1 / 20 000

Zespół Retta

1 / 10 000 – 15 000

Zespół łamliwego chromosomu X (FraX), inaczej z. Martina-Bella

1 / 1250 – 2000

Właściwy zapis

X

D

X

D

X

D

Y

X

D

X

d

X

d

Y

X

d

X

d

Na przykład matka ma krzywicę oporną na witaminę D:

X

D

X

d

cc

, a ojciec ma włosy ciemne

(w domyśle: matka jasne, a ojciec zdrowy pod względem krzywicy):

X

d

YCC.

Gamety matki:

X

D

c, X

D

c, X

d

c, X

d

c

Gamety ojca:

X

d

C, YC, X

d

C, YC

Cechy recesywne sprzężone z chromosomem X

Deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (DG6P)

1 / 3 – 1 / 100

Dystrofia mięśniowa Duchenna

1 / 3600

Hemofilie

–

hemofilia A

1 / 7 000 – 19 000

–

hemofilia B (Christmasa)

1 / 30 000

Zespół jąder feminizujących

1 / 62 400

Daltonizm

80-150 / 1000

Hyperamonemia typu II

1 / 14 000 – 80 000

Deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (całkowity brak DG6P jest letalny), inaczej
fawizm – anemia hemolityczna, która spowodowana jest hemolizą erytrocytów. Pojawia się po
zadziałaniu czynnika zewnętrznego. Ma charakter wieloczynnikowy, działa po zadziałaniu
czynników środowiskowych; wywołuje ją np.: zjedzenie rośliny strączkowej, niektóre antybiotyki
czy sulfonamidy. Objawy to bóle brzucha, dreszcze, żółtaczka. Choroba ta chroni przed malarią.

Daltonizm – u chłopców najczęstsza jest deuteranomalia.

Hyperamonemia typ II – może doprowadzić do śpiączki wywołanej nadmiarem amoniaku.

X

R

X

R

X

R

Y

X

R

X

r

(nosicielka)

X

r

Y

X

r

X

r

Pewna nosicielka to kobieta, która ma co najmniej dwóch chorych synów lub chorego syna
i siostrzeńca, albo chorego syna i brata. Również pewnymi nosicielkami są córki chorego
mężczyzny.

Cechy sprzężone z chromosomem Y

Y*. Owłosiony płatek ucha czy rybia łuska chyba są sprężone z Y; istnieją kontrowersje.

Cecha występuje tylko u osobników płci męskiej i jest przekazywana synom.

Dziedziczenie mitochondrialne

Choroby przekazywane wyłącznie od matki. Otrzymywanie mitochondriów zachodzi od matki,
stanowią bowiem składnik komórki jajowej. Plemnik daje tylko materiał genetyczny, po trzecim
podziale mitochondria plemnika zanikają.
Cecha charakterystyczna to specyficzność tkankowa, a także nasilanie się objawów wraz
z wiekiem.

W komórce jajowej znajduje się około 100 000 cząsteczek mitochondrialnego DNA, w plemniku
ilość 100 cząsteczek mitochondrialnego DNA.

Objawy pojawiają się wtedy, gdy u potomka 85% cząsteczek mitochondrialnego DNA zawiera
mutację.

Zespół Lebera (LHOH) – wrodzona neuropatia nerwu wzrokowego.
MELAS – charakteryzuje się encefalopatią z kwasicą mleczanową i napadami drgawek
udaropodobnymi.
CPEO – porażenie mięśni odwodzących oka.
MERFF – padaczka, cukrzyca i głuchota.

Objawy chorób mitochondrialnych ujawniają się głównie u dorosłych, zaś u dzieci rzadko.
Może wystąpić głuchota po antybiotykach aminoglikozydowych i średni czas wystąpienia
głuchoty to 5 lat od podania antybiotyku. Jeżeli antybiotyki nie są podawane, a występuje choroba
dziedziczona mitochondrialnie, to choroba się pojawi, ale średni czas wystąpienia objawów to 20
lat, czyli znacznie później.
Objawy w jednej rodzinie mogą się różnić, a mogą też być zupełnie odmienne, zależy to od:

–

ilości zmutowanego DNA,

–

miejsca, do którego trafią cząsteczki zmutowane, czyli tkanki, w której wylądują.

Objawy kliniczne mogą w zasadzie dotyczyć wszystkich narządów i układów.

Wykazanie, że choroba dziedziczy się w linii matczynej nie jest proste, ponieważ rodzina może być
niezbyt liczna lub mogą wystąpić kłopoty z ustaleniem rodowodu tej rodziny.
Uważa się, że musi być zmutowane co najmniej 95% cząsteczek, jeśli zmiana dotyczy tRNA, gdzie
występują mutacje punktowe. Jeśli są to delecje, wystarczy 60% zmutowanego DNA.
W rodzinie wszyscy mogą być mutantami, a tylko niektórzy mieć objawy... Efekty mutacji zależą
od tego, w której tkance jest najwięcej cząsteczek zmutowanego DNA, bo w czasie podziału
komórkowego mitochondria rozdzielają się losowo, brak mutantów w jednej tkance nie świadczy
o nieobecności w innej.
Mitochondrialne DNA ulega eliminacji w tkankach dzielących się, np. we krwi, natomiast
w tkankach postmitotycznych jak mięśnie czy mózg – nie. Znane są przypadki, że zmutowane DNA
mitochondrialne jest znajdywane w jednej tkance, np. tylko w mięśniowej.

Diagnostyka opiera się na analizie DNA i na analizie mutacji genowych.

Choroby genetyczne charakterystyczne dla określonej grupy etnicznej

Różnice genetyczne obejmują cechy warunkujące przynależność do grupy etnicznej.

Afrykanie:

–

hemoglobinopatie HbS i HbC

–

talasemie alfa i beta

–

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Chińczycy:

–

talasemie alfa (beta znacznie rzadziej)

–

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Eskimosi:

–

wrodzony przerost nadnerczy

Mieszkańcy basenu Morza Śródziemnego:

–

talasemie beta

–

hemoglobinopatie HbS

Indianie Hopi:

–

albinizm

Finowie:

–

nerczyca wrodzona

–

wrodzona biegunka chlorkowa

–

ceroidolipofuscynoza

Europejczycy:

–

mukowiscydoza

–

fenyloketonuria

Meksykanie:

–

cukrzyca,

–

rozszczep warg i podniebienia

Apacze:

–

ciężki niedobór odporności

Japończycy:

–

rozszczep warg i podniebienia

Irlandczycy:

–

bezmózgowie

Rdzenni Amerykanie:

–

rozszczep warg i podniebienia

–

cukrzyca

Cechy różniące to najczęściej dziedziczące się recesywnie i wieloczynnikowo.
Selekcja naturalna jest wynikiem pewnych różnic między populacjami, np. niedokrwistość
sierpowata, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej czy talasemia stały się częste w
niektórych populacjach, ponieważ geny tych chorób chronią przed zarażeniem malarią.

Pas równikowy: od 20-40% nosicieli niedokrwistości sierpowatej, hemoglobiny S; są tam gdzie
najczęściej występuje malaria.

Gen unikatowy w populacji

Mózgowo-kostna nerkowa dysplazja występująca w populacji bliźniąt Hutterite. Populacja
bliźniąt Hutterite jest to populacja nieliczna, zatem konieczne są związki osób blisko
spokrewnionych.

Społeczne skutki chorób genetycznych

Są duże – rozpoczynają się w dzieciństwie i trwają całe życie.
Są też przyczyną 30-50% przyjęć do szpitali pediatrycznych i 10% przyjęć do szpitali dla
dorosłych.
Jest to też główny powód śmiertelności noworodków.

Poradnictwo genetyczne

Forma specjalistycznej pomocy medycznej, której celem jest udzielanie informacji i porady
osobom konsultowanym i członkom ich rodzin, u których występuje podwyższone ryzyko
wystąpienia choroby uwarunkowanej genetycznie.

Zadania lekarza:

–

wyjaśnienie, czy dana choroba jest uwarunkowana genetycznie,

–

następnie oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby u innych członków tejże rodziny,

–

ocena, czy istnieje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z ryzykiem choroby genetycznej,
bądź też czy istnieje sposób na zmniejszenie ryzyka.

Zadania w przypadku nowotwór – 5-10% nowotworów ma podłoże genetyczne i są dziedziczne.
Rak sutka, jajnika, jelita grubego, rak rdzeniasty tarczycy – następuje dziedziczenie się w sposób
dominujący. Poradnictwo genetyczne polega na badaniu osób z rodzin o predyspozycji do
występowania.

Etapy postępowania lekarza

1. Wywiad
2. Konstrukcja i analiza rodowodu
3. Badanie fizykalne
4. Badanie diagnostyczne
5. Rozpoznanie
6. Udzielenie porady

Konstruowanie diagramów

–

Płeć żeńska po prawej, męska po lewej stronie diagramu.

–

Cyfry rzymskie – pokolenia od najwcześniejszego.

–

Rysowanie rozpoczyna się od pokolenia najmłodszego.

–

Członkowie tego samego pokolenia są w tej samej linii poziomej.

–

Do oznaczania poszczególnych osób w każdym pokoleniu stosuje się liczby arabskie.

–

Potomstwo zaznacza się w kol urodzeń, umieszczając i numerując od lewej do prawej.

–

Trzeba uwzględnić w rodzinie pierwszego członka, u którego wykryto chorobę (probanta)
i wśród rodzeństwa osoby chore, zdrowe, zmarłe oraz adopcje.

–

Należy ustawić wszystkie urodzenia w porządku chronologicznym.

–

Należy ustalić, czy występują poronienia samoistne, martwe urodzenia, urodzenia dzieci
z wrodzonymi wadami rozwojowymi

–

Wywiad powinien obejmować co najmniej 3 pokolenia i wszystkich krewnych.

Rozpoznanie choroby genetycznej

Musi nastąpić zebranie wywiadu i badanie fizykalne.
Podstawowe badanie genetyczne to oznaczanie kariotypu. Badanie i analizę wykonuje się
w okresie postnatalnym i prenatalnym.
Ocena kariotypu jest przeprowadzana, gdy w rodzinie szansa na chorobę jest większa niż
w populacji:

–

wystąpiła aneuploidia w poprzedniej ciąży,

–

obecna jest aberracja strukturalna chromosomowa u rodziców,

–

matka jest starsza niż 35 lat.