Leczenie farmakologiczne

1882 r. - wykrycie Mycobacterium tuberculosis

(Robert Koch)

1930 r.- sulfonamidy, penicylina

1944 r. - SM (Selman Waksman)

1944 r. - PAS (Jorgen Lehman)

1950 r. -

randomizowane badanie z udziałem

SM i PAS (leczenie skojarzone)

1952 r. - INH (Gerhard Domagk), PZA

1960 r. -

EMB (leczenie 18 miesięczne)

1962 r. - RMP

Wskazania do leczenia
przeciwprątkowego (1)

• wykrycie prątków gruźlicy w materiale

pobranym od chorego, niezależnie od

charakteru zmian radiologicznych

Wskazania do leczenia
przeciwprątkowego (2)

• obecność zmian w płucach sugerujących

etiologię gruźliczą, przy ujemnym wyniku

badania bezpośredniego plwociny, u osób

z kontaktu z gruźlicą, u których występują:

kaszel,

stany podgorączkowe,

zwiększona potliwość,

brak łaknienia,

spadek masy ciała,

dodatni odczyn tuberkulinowy

Cele leczenia gruźlicy

• wyleczenie chorego
• niedopuszczenie do zgonu
• zapobieganie późnym następstwom
• zapobieganie nawrotom choroby
• zahamowanie szerzenia się gruźlicy
• zapobieganie powstawaniu

lekooporności prątków

Zasady leczenia

• prawidłowe dawkowanie leków dostosowane

do masy

ciała chorego

• odpowiednio długie podawanie leków

o sprawdzonej biodostępności

• stosowanie jednocześnie co najmniej 2 leków,

na

które prątki chorego są wrażliwe

• leczenie bezpośrednio nadzorowane
• nie należy dodawać pojedynczego nowego

leku do zestawu,

który okazał się nieskuteczny

• stałe monitorowanie działań niepożądanych

i interakcji lekowych

Podstawą leczenia gruźlicy

jest krótkotrwała,

standardowa chemioterapia

skuteczność leczenia - blisko 100%

Leki przeciwprątkowe

pierwszej linii

• rifampicyna (RMP)
• izoniazyd (INH)
• pirazynamid (PZA)
• streptomycyna (SM)
• etambutol (EMB)

drugiej linii

• aminoglikozydy:

kanamycyna (KM)
wiomycyna (VM)
amikacyna

• kapreomycyna (CAP)
• etionamid (ETA)
• fluorochinolony
• kwas para-

aminosalicylowy (PAS)

• cykloseryna (CS)

Fazy leczenia

1) Faza wstępna lub intensywna - 2 miesiące

3 lub 4 leki pierwszej linii (INH, RMP, PZA, EMB lub
SM) codziennie

2) Faza kontynuacji lub leczenie

podtrzymujące - 4 miesiące

2 leki (INH i RMP) 2 lub 3 razy w tygodniu

• Faza wstępna - szybkie

zmniejszenie populacji prątków i

prawdopodobieństwa rozwoju

oporności

• Faza kontynuacji - niszczenie

prątków wolno dzielących się

Przyczyny odrębności

leczenia gruźlicy

• łatwość wytwarzania przez prątki

mechanizmów oporności na leki
stosowane w monoterapii

• zdolność prątków do zwolnienia

metabolizmu i przeżycia w tkankach w
stanie uśpienia (prątki drzemiące,
dormanty)

• wolne tempo wzrostu prątków

Zalety leczenia

standardowego

• wysoka skuteczność (wskaźnik nawrotów

w ciągu 2 lat <5%)

• dobra tolerancja
• krótki czas leczenia
• niski koszt

Subpopulacje prątków

u chorego na gruźlicę

• A - prątki gwałtownie dzielące się, rosnące

zewnątrzkomórkowo, aktywnie rozmnażające
się w obojętnym pH, przy dużej dostępności
tlenu: w jamach gruźliczych, drogach
oddechowych; najliczniejsza populacja 1x10

9

• B - prątki wolno rosnące, żyjące w kwaśnym

środowisku pH, przy mniejszej dostępności
tlenu: wewnątrz komórek makrofagów, w
ogniskach świeżej martwicy serowatej; 1x10

6

• C – prątki sporadycznie dzielące się

Mechanizmy działania leków

przeciwprątkowych



wczesne

działanie bakteriobójcze -

zdolność

leku do

obniżania liczby prątków w plwocinie we

wstępnej fazie leczenia



działanie wyjaławiające –

zdolność do

eliminacji lub znacznego zmniejszenia liczby prątków
w fazie zahamowanego metabolizmu (dormanty),

mierzona odsetkiem ujemnych posiewów plwociny po

2 miesiącach leczenia i liczbą nawrotów po jego

zakończeniu



działanie zapobiegające rozwojowi

oporności

Działanie bakteriobójcze -

populacja A

Działanie wyjaławiające -

populacja B i C

Działanie zapobiegające

rozwojowi oporności -

populacja A

Aktywność leków

przeciwprątkowych

Lek

Wczesne

działanie

bakteriobójcze

Działanie

wyjaławiające

Zapobieganie

oporności

INH

największe

umiarkowane

duże

RMP

umiarkowane

największe

duże

PZA

małe

duże

małe

SM

umiarkowane

umiarkowane

umiarkowane

EMB

umiarkowane/duże

małe

umiarkowane

Bakteriobójcze

• Rifampicyna (RMP)
• Izoniazyd (INH)
• Pirazynamid (PZA)
• Aminoglikozydy
• Kapreomycyna (CAP)
• Etionamid (ETA)
• Protionamid (PTA)
• Fluorochinolony

Bakteriostatyczne

• Etambutol (EMB)
• Kwas para-

aminosalicylowy (PAS)

• Cykloseryna (CS)
• Tiacetazon

Izoniazyd (INH, H)

• działa na wszystkie populacje prątków -

szybko na prątki mnożące się, powoli na
prątki w fazie spoczynkowej

• hamuje syntezę kwasów mykolowych
• antymetabolit NAD i fosforanu pirydoksalu
• szczytowe stężenie w surowicy 1-2 h po

połknięciu

• równomierna dystrybucja do wszystkich

tkanek i płynów ustrojowych

• metabolizowany w wątrobie
• wydalany z moczem w formie metabolitów

Dawkowanie INH

faza wstępna - 5 mg/kg m.c.

max 300 mg/dobę

faza kontynuacji - 15 mg/kg m.c. 2 x w tygodniu
lub
10 mg/kg m.c. 3 x w tygodniu

max 900 mg/dobę

w formie doustnej lub wstrzyknięć domięśniowych

Działania niepożądane INH

• wysypka skórna, gorączka, żółtaczka
• czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa
• zaburzenia czynności wątroby - często

przejściowy wzrost aktywności
transaminaz, prawdziwe zapalenie wątroby
w 0,5 - 1%

• niedokrwistość, agranulocytoza,

trombocytopenia, eozynofilia, objawy SLE
(obecność ANA), uszkodzenia naczyń
krwionośnych

Klinicznie istotne interakcje

• INH zwiększa stężenie fenytoiny,

karbamazepiny

• INH antagonizuje działanie insuliny
• prednizolon obniża stężenie INH
• preparaty glinowe zmniejszają

biodostępność INH

Rifampicyna (RMP, R)

• silne działanie bakteriobójcze,

właściwości wyjaławiające (wpływa na

prątki drzemiące)

• hamuje syntezę białek blokując

DNA-

zależną polimerazę RNA

• maksymalne stężenie - 1,5-2 h
• pokarm zmniejsza biodostępność
• stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym

10-

40% stężenia w surowicy

• metabolizowana w wątrobie, wydalana

drogą pokarmową

Dawkowanie RMP

faza wstępna - 10 mg/kg m.c. codziennie

600 mg /dobę u osób > 45 kg,

450 mg/dobę u osób <45 kg

faza kontynuacji - 10 mg/kg m.c. 2 x w tygodniu


w formie doustnej, wstrzyknięć domięśniowych
i wlewów dożylnych

Działania niepożądane RMP

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• zmiany skórne
• uszkodzenie wątroby - przejściowy wzrost

aktywności transaminaz, żółtaczka

• zespół rzekomo-grypowy
• ostra skaza małopłytkowa
• ostra niedokrwistość hemolityczna
• wstrząs
• ostra niewydolność nerek
• zabarwienie płynów ustrojowych,

uszkodzenie soczewek kontaktowych

Klinicznie istotne interakcje

• indukcja cytochromu p450 i zmniejszenie stężenia:

1.

doustnych leków przeciwzakrzepowych,

2.

leków antyarytmicznych: chinidyny, dizopiramidu,

meksyletyny, tokainidu, fenytoiny,



-

blokerów, Ca-blokerów,

glikozydów naparstnicy,
3.

leków p/drgawkowych

4.

pochodnych B2A, haloperidolu, opiatów,

5.

doustnych leków p/cukrzycowych,

6. metyloksantyn,
7. cyklosporyny A,
8.

azolowych leków p/grzybiczych, leków p/trądowych,

p/pierwotniakowych, erytromycyny
9.

leków o budowie steroidowej,

10.

inhibitorów proteaz

• stężenie RMP obniża:

PAS, ketokonazol, wodorotlenek glinu

Pirazynamid (PZA, Z)

• działa bakteriostatycznie w środowisku

obojętny, bakteriobójczo - w kwaśnym

• silne właściwości wyjaławiające wewnątrz

makrofagów

• mechanizm działania nie jest znany
• dobrze przenika do tkanek; stężenie w

płynie mózgowo-rdzeniowym równe
stężeniu we krwi

• metabolizowany w wątrobie, wydalany z

moczem

Dawkowanie PZA

Bardzo skuteczny w ciągu pierwszych 2 miesięcy
leczenia

25 mg/kg m.c. codziennie

lub

35 mg/kg m.c. 3 x w tygodniu

zwykle 1500 -

2000 mg/dobę

Działania niepożądane PZA

• zaczerwienienie twarzy, jadłowstręt,

nudności, wymioty, bóle brzucha

• uszkodzenie wątroby
• hyperurykemia - zwykle bezobjawowa
• bóle stawowe niezwiązane z

hyperurykemią

• zaburzenia krzepnięcia, rzadko

gorączka, wysypki skórne

• przebarwienia naświetlanych okolic

ciała

Etambutol (EMB, E)

• lek bakteriostatyczny
• hamuje syntezę ściany komórkowej

prątków (zaburza wprowadzanie
D-arabinozy do arabinogalaktanu
i przenoszenie kwasów mykolowych)

• zapobiega rozwojowi oporności
• przechodzenie leku do płynu mózgowo-

rdzeniowego -

zróżnicowane osobniczo,

słabe

• wydalany z moczem w postaci

niezmienionej i w formie metabolitów
(kumulacja leku w niewydolności nerek)

Dawkowanie EMB

15 mg/kg m.c. (15 - 20 mg/kg) codziennie

lub

30 mg/kg m.c. (25 -35 mg/kg) 3 x w tygodniu

niewydolność nerek - klirens kreatyniny

10-50 ml/min -

7,5 mg/kg/dobę

<10 ml/min -

5 mg/kg/dobę

Działania niepożądane EMB

• pozagałkowe zapalenie nerwu

wzrokowego (zależne od dawki, <1% dla
15 mg/kg, 3-5% dla 25 mg/kg)

• objawy uczulenia - wysypka, gorączka,

wstrząs anafilaktyczny

• hyperurykemia - bóle stawowe, napady

dny

• zawroty i bóle głowy

Zalecenia dotyczące leczenia

EMB wg BTS

• ocenić stężenie mocznika i kreatyniny

przed rozpoczęciem leczenia

• nie przekraczać dawki i czasu leczenia
• badanie okulistyczne przed podaniem leku,

okresowe kontrole w trakcie leczenia

• poinformować chorego o możliwości

wystąpienia zaburzeń widzenia

• nie stosować EMB u osób z utrudnioną

oceną wzroku

Przeciwwskazania

• znana nadwrażliwość
• wcześniejsze zapalenie nerwu

wzrokowego niezależnie od przyczyny

• trudności w ocenie wzroku (dzieci<6 r.ż,

chorzy nieprzytomni)

• niewydolność nerek (klirens kreatyniny

<50 ml/min)

Streptomycyna (SM, S)

• działa bakteriobójczo na prątki żyjące

zewnątrzkomórkowo i szybko namnażające się;
w środowisku zasadowym silniej, niż w kwaśnym

• w gruźlicy musi być stosowana w leczeniu

skojarzonym

• hamuje syntezę białek przez zaburzenie czynności

rybosomów

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego
• dobrze przenika do tkanek; w płynie mózgowo-

rdzeniowym stężenie niższe niż w surowicy

• wydalana z moczem

(kumuluje się w niewydolności nerek)

Dawkowanie SM

15 mg/kg m.c.; zwykle 1,0 g domięśniowo

po 60 r.ż. - 0,5-0,75 g/dobę

max 120 g na całą kurację

przy upośledzeniu czynności nerek wydłuża się

przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami

klirens kreatyniny 10 - 50 ml/min

-

1,0 g co 48-72 h

<10 ml/min - 1,0 g co 72-96 h

Działania niepożądane SM

• reakcje z nadwrażliwości - gorączka,

eozynofilia, zmiany skórne, bóle głowy,
odczyny anafilaktyczne

• zawroty głowy i parestezje wokół ust
• nefrotoksyczne
• ototoksyczne - uszkodzenie głównie

części przedsionkowej n. VIII

• blokada połączeń nerwowo-mięśniowych

Kategorie i schematy leczenia

Kategoria I

• nowy przypadek gruźlicy płuc z dodatnim

rozmazem plwociny

• nowy przypadek gruźlicy płuc z ujemnym

rozmazem plwociny z rozległymi zmianami

w płucach

• ciężkie postacie gruźlicy pozapłucnej

Kategoria I

Faza wstępna (2 miesiące):
INH, RMP, PZA, EMB
lub
INH, RMP, PZA, SM

Faza kontynuacji (4 miesiące):
INH, RMP

Kategorie i schematy leczenia

Kategoria II

• wznowa gruźlicy z dodatnim rozmazem

plwociny

• niepowodzenie leczenia
• leczenie po przerwie z dodatnim

rozmazem

Kategoria II

Faza wstępna (3 miesiące):

2 miesiące INH, RMP, PZA, EMB, SM

1 miesiąc INH, RMP, PZA, EMB

Faza kontynuacji (5 miesięcy):
INH, RMP, EMB

Kategorie i schematy leczenia

Kategoria III

• nowe przypadki gruźlicy płuc z ujemnymi

rozmazami plwociny z wykluczeniem
stanów ciężkich

• lżejsze postacie gruźlicy pozapłucnej

Kategoria III

Faza wstępna (2 miesiące):
INH, RMP, PZA

Faza kontynuacji (4 miesiące):
INH, RMP

Kategorie i schematy leczenia

Kategoria IV

chorzy przewlekle prątkujący, którzy
prątkują po zakończeniu ponownego
leczenia nadzorowanego - leczenie zgodne
z wynikiem lekowrażliwości

Monitorowanie działań

niepożądanych

Przed leczeniem należy oznaczyć:

enzymy wątrobowe

stężenie bilirubiny

mocznik

kreatynina

kwas moczowy

morfologię krwi obwodowej

Powtórzenie badań przy wystąpieniu objawów
niepożądanych

Uszkodzenie wątroby

• występuje głównie u osób z przebytymi

chorobami wątroby, w starszym wieku

• w czasie leczenia kontrola bilirubiny i

transaminaz raz w miesiącu

•



5 krotny wzrost AST/ALT lub wzrost

bilirubiny -

odstawić RMP, INH, PZA

Objawy alergii

• odstawienie wszystkich leków
• wprowadzanie leków pojedynczo w

następującej kolejności - INH



RMP



PZA



EMB



SM

• modyfikacja schematu leczenia z

wyłączeniem wskazanego leku

Monitorowanie skuteczności

leczenia

gruźlica potwierdzona
bakteriologicznie:

rozmazy i posiewy plwociny

gruźlica nie potwierdzona
bakteriologicznie:

objawy kliniczne
zmiany radiologiczne

Monitorowanie skuteczności

leczenia

rozmaz

i hodowla

plwociny

leczenie

6 miesięcy

leczenie

8 miesięcy

koniec fazy

intensywnej

koniec 2

miesiąca

koniec 3

miesiąca

faza

kontynuacji

początek 5

miesiąca

koniec 5

miesiąca

koniec

leczenia

koniec 6

miesiąca

koniec 8

miesiąca

Ciąża i okres laktacji

• wszystkie leki pierwszej linii z wyjątkiem

SM są bezpieczne

• leczenie standardowe (3 lub 4 leki - INH,

RMP, PZA i EMB)

• przy niewielkich zmianach, ujemnym

rozmazie - INH i EMB

• leki przeciwwskazane - aminoglikozydy,

CAP, ETA

• w okresie laktacji przy dodatnim rozmazie:

oddzielania dziecka od matki lub
profilaktyka INH u dziecka; przy ujemnym

rozmazie plwociny nie ma konieczności
oddzielania matki od dziecka

Niewydolność nerek

• RMP jest lekiem najbezpieczniejszym
• INH, PZA przy klirensie >10 ml/min w

zwykłych dawkach; <10 ml/min dawki
zmniejszone o jedną trzecią

• nie należy podawać SM i EMB
• najlepszym zestawem jest 6 miesięczne

leczenie INH, RMP, PZA

Cukrzyca

• leczenie standardowe
• nefropatia cukrzycowa - przeciwwskazane

aminoglikozydy (SM), CAP

• neuropatia cukrzycowa - nie należy

podawać EMB, PAS (ryzyko uszkodzenia
nerwu II)

• interakcja pochodnych sulfonylomocznika

z RMP i insuliny z INH

• ETA może powodować stany hipoglikemii

Zaburzenia czynności wątroby

• wszystkie najsilniejsze leki pierwszej linii

mogą uszkadzać wątrobę lub w przypadku

wcześniejszej dysfunkcji pogarszać jej

czynność

• lekami bezpiecznymi są SM i EMB
• ostre uszkodzenie - opóźnienie leczenia

do czasu poprawy lub w razie

konieczności 3SE, następnie 6HR

• przewlekłe choroby wątroby - 2SHRE/6HR

lub 8HRE lub 2SHR/10HE

Zakażenie wirusem HIV

• standardowe leczenie 6 miesięczne (2HRZE/4HR),

rzadko SM u chorych wyniszczonych

• badanie lekowrażliwości przed leczeniem
• interakcje RMP z lekami przeciwwirusowymi

(schematy bez RMP lub z rifabutyną)

• interakcje RMP i INH z lekami przeciwgrzybiczymi
• częste objawy niepożądane (gorączka polekowa,

wysypki, zaburzenia jelitowe, uszkodzenia
wątroby, ostra trombocytopenia i wstrząs po RMP,
neuropatia obwodowa po INH)

• niepełna odpowiedź - leczenie przedłużone do 12

miesięcy

Gruźlica lekooporna

• Oporność pierwotna - chorzy z nowo

wykrytą gruźlicą, nie leczeni lub leczeni
krócej niż 1 miesiąc (RMP - 1/10

10

, INH i SM -

1/10

8-9

, EMB - 1/10

7

)

• Oporność nabyta - ściśle związana z

leczeniem

• O. jednolekowa lub polilekowa - dotyczy

jednego lub więcej leków pierwszej linii,
innych niż INH i RMP

• O. wielolekowa - oporność na INH i RMP

Leczenie gruźlicy

wielolekoopornej (MDRTB)

• prowadzone w ośrodkach referencyjnych

dysponujących laboratoriami

wykonującymi jakościowo dobre testy

lekowrażliwości prątków

• indywidualizowane na podstawie analizy

dotychczasowego, nieskutecznego

leczenia i testów wrażliwości ostatnio
wyhodowanego szczepu

Leki stosowane w MDRTB

Leki główne

• etambutol
• pirazynamid
• ofloksacyna
• kapreomycyna

Leki poboczne

• PAS
• cykloseryna
• etionamid, protionamid
• kanamycyna, amikacyna
• cyprofloksacyna
• makrolidy
• sulfonamidy
• klofazymina i inne

Zasady leczenia MDRTB

• wstępnie minimum 5 leków, na które prątki są

wrażliwe i których chory nie przyjmował wcześniej
(wszystkie główne + 1 poboczny)

• przynajmniej jeden lek podawany pozajelitowo
• faza wstępna - do uzyskania ujemnych posiewów

(min. 6 miesięcy)

• faza kontynuacji - 3 najsilniejsze leki przez co

najmniej 18 miesięcy od uzyskania ujemnych
posiewów

• kontrolne badania plwociny (co 3 miesiące),

badanie radiologiczne