1

1

PATOFIZJOLOGIA NIEDOKRWISTOŚCI

Powstawanie, budowa i funkcja krwinek czerwonych

Proces

powstawania

krwinek

czerwonych

(erytropoeza)

jest

zjawiskiem

wieloetapowym, przebiegającym początkowo w pęcherzyku żółtkowym i wątrobie płodu, a

następnie w szpiku kostnym. W miarę upływu lat, szpik czerwony, odpowiedzialny za

powstawanie krwinek, jest stopniowo wypierany przez tkankę tłuszczową i zastępowany tzw.

szpikiem żółtym. Po 30 roku życia czynność krwiotwórcza zachowana jest jedynie w

kościach płaskich, tj. w miednicy, kręgosłupie, żebrach, czaszce i nasadach kości ramienia i

uda. Prawidłowy przebieg erytropoezy jest wynikiem działania docierających z krwią,

czynników humoralnych, pod wpływem których multipotencjalna komórka macierzysta pnia

(stem cell) nabywa określonych cech morfologicznych, charakterystycznych dla prekursorów

szeregu czerwonokrwinkowego. Najważniejszym czynnikiem pobudzającym erytropoezę jest

wytwarzana w aparacie przykłębuszkowym nerek erytropoetyna, wpływająca głównie na

syntezę hemoglobiny.

Prawidłowa

krwinka

czerwona

(erytrocyt,

normocyt)

jest

komórką

o

charakterystycznym, dwuwklęsłym (dyskowatym) kształcie i średnicy około 7.5 m. Brak

jądra komórkowego, praktycznie beztlenowy metabolizm (tylko 10 % przemian ma charakter

tlenowy) i kształt, wybitnie zwiększający powierzchnię krwinek, predysponują erytrocyty do

wydajnej realizacji ich podstawowego celu, tj. wiązania i transportu tlenu. W warunkach

prawidłowych erytrocyty żyją średnio 120 dni, po czym ulegają degradacji w układzie

siateczkowo-śródbłonkowym.

Niedokrwistości (anaemiae)

Niedokrwistość jest stanem wywołanym obniżeniem stężenia hemoglobiny poniżej

wartości prawidłowych dla wieku i płci osoby badanej. Najważniejszą konsekwencją

niedokrwistości jest niedotlenienie tkanek (hipoksja).

W odpowiedzi na postępujące niedotlenienie organizm uruchamia szereg

mechanizmów adaptacyjnych, których zadaniem jest polepszenie dopływu krwi do tkanek

oraz usprawnienie oddawania w nich tlenu. Do najważniejszych zjawisk kompensujących

hipoksję zalicza się: przyspieszenie akcji serca i czynności oddechowej, centralizację krążenia

(zapewnienie przepływu krwi dla serca i mózgu kosztem skóry, mięśni i nerek) oraz wzrost

produkcji erytropoetyny. Następstwem pobudzenia tych procesów jest wystąpienie takich

dolegliwości sercowo-naczyniowych, jak: bóle wieńcowe, nadmierna męczliwość, omdlenia,

duszność oraz bladość skóry i błon śluzowych.

2

2

Do najważniejszych przyczyn niedokrwistości należą: uszkodzenie szpiku,

upośledzenie syntezy hemoglobiny lub kwasów nukleinowych oraz skrócony czas życia

krwinek czerwonych.

Niedokrwistość aplastyczna (anaemia aplastica)

Podstawową przyczyną zaburzeń czynności erytropoetycznej szpiku jest patologia

zlokalizowana na poziomie komórki macierzystej pnia lub czynników humoralnych,

odpowiedzialnych za jej różnicowanie (tzw. nieprawidłowe utkanie szpiku).

Wśród zjawisk wywołujący aplazję wymienia się: anomalie genetyczne (zespół

Fanconiego), choroby autoimmunologiczne (grasiczaki), infekcje wirusowe (WZW typ B)

oraz działanie promieniowania jonizującego i leków. Na szczególną uwagę zasługuje

idiosynkratyczny mechanizm działania leków, który będąc niezależnym od dawki, wynika z

nadwrażliwości niektórych osób na dany związek chemiczny, całkowicie bezpieczny dla

reszty populacji. Często spotykanym typem aplazji jest tzw. aplazja samoistna (idiopatyczna),

której podłożem są procesy o trudnej do zdiagnozowania etiologii, brane pod uwagę dopiero

po uprzednim wykluczeniu powyższych przyczyn klasycznych. Do najczęstszych przyczyn

aplazji samoistnej zalicza się: niedobór humoralnych czynników pobudzających erytropoezę

oraz mutacje komórki macierzystej.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza (anaemia sideropoenica)

Bezpośrednią przyczyną niedokrwistości syderopenicznej, będącej najczęściej

spotykanym typem niedokrwistości, jest upośledzona synteza hemoglobiny, wywołana

rzeczywistym niedoborem żelaza lub jego nieprawidłowym wykorzystaniem.

Żelazo jest pierwiastkiem obecnym zarówno w pokarmach pochodzenia roślinnego,

jak i zwierzęcego. Znacznie wyższą biodostępnością charakteryzuje się jednak żelazo

zwierzęce (hemowe), które, dzięki swej dwuwartościowości, jest lepiej wchłaniane od

roślinnego (niehemowego) żelaza trójwartościowego. Stopień wchłaniania żelaza roślinnego

można zwiększyć spożywając je równocześnie z witaminą C, która dzięki swemu kwaśnemu

charakterowi umożliwia redukcję Fe

3+

do Fe

2+

. Miejscem wchłaniania żelaza jest dwunastnica

i jelito czcze. Po wchłonięciu, żelazo zostaję wychwycone przez białko transportujące –

transferynę, która odprowadza je do szpiku. Drugim podstawowym białkiem,

zaangażowanym w gospodarkę żelazem, jest ferrytyna, której funkcja polega na

magazynowaniu żelaza, a w razie potrzeby, udostępnianiu go transferynie. Obniżenie się

stężenia ferrytyny uznawane jest za pierwszą oznakę rzeczywistego niedoboru żelaza.

3

3

Główną przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza są różnego typu krwawienia

(urazy, nadmierne miesiączki, krwawienie z wrzodu trawiennego). Stan ten towarzyszy także

chorobom przewodu pokarmowego, uniemożliwiającym prawidłowe wchłanianie i obrót

żelazem (zmiana pH jelit, zespoły złego wchłaniania). Niedobór żelaza obserwuje się u

dojrzewającej młodzieży, karmiących kobiet oraz w następstwie stosowania diety

wegetariańskiej. Ponieważ obniżający wpływ na stężenie żelaza wywierają estrogeny, objawy

jego niedoboru dotyczą często kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne.

Charakterystyczne dla niedokrwistości syderopenicznej są objawy troficzne, czyli

dotyczące skóry, włosów i paznokci. Wśród nich wymienia się: suchą i łuszczącą się skórę,

przedwczesne siwienie i wypadanie włosów, łamliwe paznokcie oraz zajady w kącikach ust.

Niedokrwistość megaloblastyczna z niedoboru kwasu foliowego i witaminy B

12

Przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej jest upośledzona synteza kwasów

nukleinowych, która objawia się silną dysproporcją między tempem rozwoju jądra

komórkowego i cytoplazmy oraz prowadzi do wyodrębnienia się populacji komórek

olbrzymich (megaloblastów). Uważa się, iż podstawową przyczyną powyższych zaburzeń jest

niedobór kwasu foliowego i/lub witaminy B

12

.

Kwas foliowy (folacyna) obecny jest w pokarmach roślinnych i zwierzęcych, a

ponadto jest produkowany przez florę bakteryjną jelit. Po wchłonięciu w dwunastnicy, kwas

foliowy trafia do wątroby, gdzie zostaje zmagazynowany. Ocenia się, iż ustrojowe zapasy

kwasu foliowego zaspokajają 3 – 4-miesięczne zapotrzebowanie. Biologiczne funkcje kwasu

foliowego są związane z syntezą kwasów nukleinowych i białek. Do najważniejszych

przyczyn niedoboru kwasu foliowego należą: długotrwałe gotowanie warzyw, choroby jelita

cienkiego, stosowanie leków - antagonistów kwasu foliowego lub środków przyspieszających

jego metabolizm. Niedobór kwasu foliowego jest często obserwowany u kobiet ciężarnych, co

może pociągać za sobą ryzyko poważnych nieprawidłowości w rozwoju płodu.

Witamina B

12

(cyjanokobalamina) występuje wyłącznie w pokarmach pochodzenia

zwierzęcego. Po wchłonięciu w jelicie krętym, w obecności czynnika wewnętrznego Castle`a,

witamina B

12

wiązana jest przez białko transportujące – transkobalaminę i odprowadzana do

wątroby i mięśni. Zapasy witaminy B

12

wystarczają na około 3 lata, co w kontekście 3-

miesięcznych rezerw kwasu foliowego, wskazuje na wtórny charakter jej niedoboru w

hierarchii przyczyn niedokrwistości megaloblastycznych. Funkcja witaminy B

12

także jest

związana z syntezą kwasów nukleinowych i białek. Szczególnie istotny jest jej udział w

wytwarzaniu osłonki mielinowej nerwów. Wśród najważniejszych przyczyn niedoboru

4

4

witaminy B

12

wymienia się: upośledzone wchłanianie, związane z brakiem (także

uwarunkowanym immunologicznie – niedokrwistość Addisona-Biermera), nieprawidłową

strukturą lub niewłaściwym działaniem czynnika wewnętrznego, wykorzystanie witaminy w

świetle jelita przez bruzdogłowca szerokiego lub nadmiernie rozwijającą się florę jelitową w

uchyłkowatości jelit. Przyczyną niedoboru witaminy B

12

jest również brak transkobalaminy.

Dominującymi

objawami

niedokrwistości

megaloblastycznej

są

zaburzenia

neurologiczne, spowodowane demielinizacją nerwów. Najczęściej obserwowanymi

dolegliwościami są zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego, upośledzenie

równowagi oraz parestezje. Druga grupa objawów może pochodzić ze strony przewodu

pokarmowego, i składają się na nią: zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, brak

łaknienia oraz pieczenie języka.

Niedokrwistość hemolityczna (anaemia haemolytica)

Głównym warunkiem zachowania właściwej struktury i czynności krwinek

czerwonych, a tym samym zapewnienia im uprzednio zaprogramowanej długości życia, jest

prawidłowy przebieg wszystkich procesów metabolicznych. W momencie wystąpienia

nieprawidłowości w metabolizmie krwinek, lub uszkodzeń struktury błony komórkowej, czas

życia erytrocytów ulega znacznemu skróceniu. Jeżeli stopień utraty krwinek jest niewielki lub

mechanizmy adaptacyjne organizmu przebiegają sprawnie, nasilona erytropoeza zapewnia

utrzymanie liczby krwinek na prawidłowym poziomie. Mówimy wówczas o hemolizie

wyrównanej. Jeśli jednak procesy niszczenia krwinek przebiegają w sposób szczególnie

nasilony, a czas życia erytrocytów jest krótszy od 15 dni, wówczas nawet najsprawniej

funkcjonujący szpik kostny nie jest w stanie sprostać tak gwałtownej utracie krwinek,

skutkiem czego jest rozwinięcie się niedokrwistości hemolitycznej. Znamienna destrukcja

krwinek powoduje uwolnienie do osocza znacznych ilości hemoglobiny, która zostaje

wychwycona przez haptoglobinę i odtransportowana do układu siateczkowo-śródbłonowego,

gdzie po przekształceniu do bilirubiny zostaje usunięta z organizmu.

Przyczyny

niedokrwistości

hemolitycznych

dzielimy

na

wrodzone

(wewnątrzkrwinkowe) oraz nabyte (zewnątrzkrwinkowe). Do najważniejszych wrodzonych

przyczyn hemolizy zaliczamy: sferocytozę (zaburzenie struktury białek cytoszkieletu

komórki, odpowiedzialnych za utrzymanie dwuwklęsłego kształtu krwinek), niedobór

dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (brak ochrony krwinek przed czynnikami

utleniającymi), hemoglobinopatie (obecność niewłaściwego aminokwasu w łańcuchu

hemoglobiny ze wzmożona syntezą innych łańcuchów) i talasemie (upośledzona synteza

5

5

łańcuchów  lub  hemoglobiny). Wśród nabytych przyczyn hemolizy wymienia się zjawiska

związane z zaburzeniem laminarnego przepływu krwi w naczyniach (sztuczne zastawki serca,

miażdżyca), nadmierny rozpad krwinek w trakcie długotrwałego marszu (hemoglobinuria

marszowa) oraz procesy immunologiczne (konflikt serologiczny, choroba poprzetoczeniowa).

PATOFIZJOLOGIA SKAZ KRWOTOCZNYCH

Fizjologiczne podstawy krzepnięcia krwi

Istotą hemostazy jest utrzymanie krwi w łożysku naczyniowym, w postaci płynnej,

zapobieganie jej wynaczynieniu i powstawaniu wewnątrznaczyniowych zakrzepów oraz

odbudowa przerwanej ciągłości naczynia. Gwarancją spełnienia powyższych warunków jest

zsynchronizowane współdziałanie trzech grup czynników: naczyń krwionośnych, płytek krwi

oraz osoczowych czynników krzepnięcia.

Udział naczyń krwionośnych w hemostazie jest podyktowany ich zdolnością

obkurczania się po doznanym urazie oraz, w warunkach fizjologicznych, sztywnością i

brakiem przepuszczalności. Warunkiem zachowania właściwej budowy ścian naczyń jest

prawidłowa synteza białek strukturalnych, głównie kolagenu i elastyny.

Rola płytek krwi w hemostazie jest związana z procesami adhezji i agregacji. Mianem

adhezji określa się zdolność płytek do przylegania do tzw. obcej powierzchni, która w

praktyce oznacza odsłonięte na skutek urazu włókna kolagenu. Wówczas to, pobudzone płytki

zmieniają swój kształt z formy dysku na okrągłą z wypustkami, a zawarte w nich ziarnistości

ulegają przemieszczeniu do układu kanalików wyprowadzających. W dalszej kolejności

dochodzi do nawarstwiania się płytek, czyli ich agregacji, w wyniku czego powstaje właściwy

czop hemostatyczny. Czynnikami pobudzającymi agregację płytek są prostaglandyny,

tromboksan oraz ADP, natomiast silny wpływ hamujący wywierają prostacykliny.

Równolegle do procesów zachodzących w naczyniach i płytkach krwi, odbywa się

proces uzależniony od czynników znajdujących się w osoczu. Istotą krzepnięcia osoczowego

jest przemiana rozpuszczalnego białka fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę. Wskutek

polimeryzacji włókien fibrynowych powstaję struktura przypominająca sieć, która oplata czop

płytkowy i wzmacnia go poprzez wychwytywanie elementów morfotycznych krwi. Na skutek

skracania się włókien fibryny skrzep się obkurcza, co powoduje zbliżenie brzegów

uszkodzonego naczynia. Prawidłowe przekształcenie fibrynogenu w fibrynę jest uzależnione

od działania osoczowych czynników krzepnięcia, aktywujących się wzajemnie w sposób

kaskadowy, w układzie zewnątrzpochodnym i wewnątrzpochodnym.

6

6

Skazy krwotoczne

Mianem skaz krwotocznych określa się zaburzenia krzepnięcia krwi, objawiające się

nadmiernym lub przedłużonym krwawieniem po doznanym urazie albo samoistnym

krwawieniem z błon śluzowych do tkanki podskórnej, przestrzeni stawowych i jam ciała.

Skazy krwotoczne naczyniowe

Przyczyną skaz naczyniowych są wrodzone lub nabyte zaburzenia budowy i funkcji

naczyń krwionośnych, wynikające z ich zwiększonej przepuszczalności i łamliwości. Do

podstawowych klinicznych objawów skaz naczyniowych należą: wybroczyny oraz wylewy

podskórne i do narządów wewnętrznych.

Przykładem wrodzonej skazy naczyniowej jest zespół Marfana, spowodowany

upośledzoną syntezą kolagenu i elastyny. Charakterystyczną cechą tej choroby jest tendencja

do rozwoju tętniaków w dużych naczyniach krwionośnych, także w aorcie. Niezwykle cienka

i delikatna błona podstawna, pokryta śródbłonkiem, lecz pozbawiona struktur decydujących o

mechanicznej wytrzymałości, stanowi przyczynę krwawień w chorobie Rendu-Oslera.

U podłoża nabytych skaz naczyniowych leżą nieprawidłowości w funkcji śródbłonka

naczyń, najczęściej związane z toczącymi się procesami immunologicznymi (alergie, infekcje

bakteryjne i wirusowe, działanie leków). Przykładem skazy o takiej etiologii jest zespół

Schőnleina-Henocha, kojarzony przyczynowo z niektórymi szczepieniami ochronnymi lub

ukąszeniami przez owady. Przyczyną skazy naczyniowej nabytej może być także niedobór

witaminy C, która poprzez udział w procesie hydroksylacji proliny i lizyny, zapewnia

prawidłową syntezę kolagenu.

Skazy krwotoczne płytkowe

Zaburzenia

ilościowe

(małopłytkowości,

trombocytopenie)

lub

jakościowe

(trombocytopatie) płytek krwi stanowią podstawowe przyczyny występowania skaz

krwotocznych płytkowych. Dominującymi objawami tej grupy skaz krwotocznych są drobne

wybroczyny na skórze i błonach śluzowych oraz samoistne krwawienia powierzchniowe i do

narządów wewnętrznych.

Patogeneza małopłytkowości jest związana z upośledzonym wytwarzaniem płytek

krwi (aplazja szpiku, niedobór trombopoetyny, nacieki nowotworowe), ich nieprawidłową

dystrybucją w układzie naczyniowym (powiększenie śledziony), lub nadmierną utratą

(krwawienia, wykrzepianie śródnaczyniowe). Przykładem choroby uwarunkowanej

obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych jest małopłytkowość samoistna.

7

7

Zaburzenia czynności płytek są zwykle związane z nieprawidłowymj przebiegiem

procesów adhezji i agregacji, lub z anomaliami w uwalnianiu zawartych w ziarnistościach

czynników płytkowych. Brak wiązania fibrynogenu z błoną płytki oraz upośledzenie

zdolności wiązania jonów wapnia są przyczyną rzadkiej trombocytopatii - trombastenii

Glanzmanna.

Skazy krwotoczne osoczowe

Skazy

krwotoczne

osoczowe

są

spowodowane

znamiennym

niedoborem

poszczególnych czynników, biorących udział w procesie osoczowego krzepnięcia krwi.

Należy podkreślić, iż w warunkach fizjologicznych wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia

są w dużym nadmiarze i dopiero zmniejszenie ich zawartości do 10-40 % wartości

prawidłowej doprowadza do wystąpienia skazy krwotocznej. Przyczyną niedoboru

osoczowych czynników krzepnięcia mogą być uwarunkowania genetyczne (skazy wrodzone)

lub choroby pierwotne, w których dochodzi do znacznego ograniczenia ich syntezy lub

przedwczesnego zużycia (skazy nabyte).

Przedstawicielem wrodzonych skaz osoczowych jest hemofilia typu A, której

podłożem jest niedobór lub nieprawidłowa struktura podjednostki prokoagulacyjnej czynnika

VIII (podjednostki VIII:C). Ponieważ gen dla tej podjednostki zlokalizowany jest w

chromosomie X, choroba jest dziedziczona w sposób sprzężony z płcią; chorują mężczyźni a

kobiety są nosicielkami. Do charakterystycznych objawów hemofilii typu A należą: samoistne

wylewy podskórne, domięśniowe, wewnątrzczaszkowe i dostawowe (artropatia hemofilowa).

Oprócz tego obserwuje się uporczywe krwawienia zewnętrzne po doznanym urazie, które

poza swą obfitością, cechują się także częstymi nawrotami (np. po ekstrakcji zęba).

Drugą z podstawowych wrodzonych skaz osoczowych jest choroba von

Willebranda, której przyczyną jest brak lub obecność nieprawidłowego czynnika von

Willebranda (vWF). Do zadań czynnika vWF należy: udział w adhezji płytek oraz transport i

ochrona podjednostki VIII:C, z którą współtworzy właściwy czynnik VIII. Objawy choroby

von Willebranda to wybroczyny, niewielkie krwiaki oraz krwawienia w obrębie skóry i błon

śluzowych. Wylewy dostawowe występują bardzo rzadko lub wcale.

Główna grupa nabytych skaz osoczowych jest przyczynowo związana z niedoborem

osoczowych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, których cechą jest zależność od

witaminy K, niezbędnej do ich aktywacji. W związku z tym, do podstawowych przyczyn

upośledzenia funkcji tych czynników należą niedobory witaminy K, spowodowane zarówno

niewłaściwą dietą, wyjałowieniem flory bakteryjnej jelit jak i stosowaniem leków, będących

8

8

jej antagonistami (doustne antykoagulanty). Bardzo często osoczowa skaza nabyta

towarzyszy chorobom wątroby (np. marskości), czyli narządu, w którym osoczowe czynniki

krzepnięcia są produkowane.

Przyczyną

przedwczesnego

zużycia

czynników

krzepnięcia

jest

zespół

śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC), określany także mianem koagulopatii ze zużycia.

Patomechanizm DIC jest związany z wewnątrznaczyniową aktywacją obu układów

krzepnięcia osoczowego oraz wtórną aktywacją fibrynolizy (proces przeciwny krzepnięciu).

Czynnikiem wyzwalającym DIC jest najczęściej uwolnienie do krążenia dużych ilości

tromboplastyny

tkankowej

w

przebiegu

zabiegów

chirurgicznych,

wypadków

komunikacyjnych lub patologii ciąży (przedwczesne odklejenie łożyska). Do pozostałych

przyczyn DIC należą: rozsiane uszkodzenie śródbłonków naczyń (posocznice) oraz aktywacja

krzepnięcia przez enzymy proteolityczne (ostre zapalenie trzustki, ukąszenia owadów). Obraz

kliniczny DIC charakteryzuje się krwawieniami powierzchniowymi i wewnętrznymi oraz

odkładaniem się włókien fibryny w drobnych naczyniach nerek, płuc i wątroby.