WSTÊP

Uszkodzenia DNA mog¹ po-

wstawaæ na skutek dzia³ania czyn-
ników egzogennych i endogen-
nych [1]. Znacz¹cym Ÿród³em en-
dogennego uszkodzenia DNA s¹
reaktywne formy tlenu (RFT), po-
wstaj¹ce w procesach oddychania
komórkowego.

Okreœlenie reaktywne formy tle-

nu obejmuje zarówno rodniki tle-
nowe, jak i pochodne tlenu nie
bêd¹ce rodnikami, takie jak: nad-
tlenek wodoru (H

2

O

2

), tlen single-

towy czy ozon (O

3

) [2]. Natomiast

wysoce reaktywne cz¹steczki lub
atomy, posiadaj¹ce niesparowany
elektron na orbicie zewnêtrznej
znane s¹ jako wolne rodniki. Ka¿-
da komórka aerobowa wytwarza,
w przebiegu metabolizmu, pewne
iloœci RFT [3, 4]. Przyjmuje siê, ¿e
w zdrowym organizmie doros³ego
cz³owieka mo¿e powstaæ w ci¹gu
roku ok. 2 kg (2 kilogramów) anio-
norodnika ponadtlenkowego [2].
W reakcji dysmutacji zachodz¹cej
w komórce, mo¿e zachodziæ prze-
miana anionorodnika ponadtlenko-
wego i powstawanie H

2

O

2

. W wa-

runkach in vivo, g³ównym miej-
scem powstawania H

2

O

2

s¹

mitochondria [2]. H

2

O

2

, który nie

jest wolnym rodnikiem, ³atwo prze-
nika przez b³ony komórkowe i mo-
¿e byæ przekszta³cany wg reakcji
Fentona z udzia³em jonów Fe

+2

b¹dŸ Cu

+1

w rodnik hydroksylowy

[5, 6].

G³ównymi produktami utleniania

zasad azotowych DNA s¹: 8-oksy-
guanina oraz glikole tyminy. Po-
nadto w wyniku dezaminacji cyto-
zyny i adeniny w DNA mog¹ po-
wstawaæ odpowiednio: uracyl
i hipoksantyna [7].

Poziom RFT w organizmie jest

zmienny w czasie, dlatego organi-
zmy tlenowe wykszta³ci³y mecha-
nizmy adaptacyjne do takich
zmiennych warunków, indukuj¹c
syntezê enzymów antyoksydacyj-
nych lub/i enzymów naprawiaj¹-
cych oksydacyjne uszkodzenia
DNA [8–10].

Istniej¹ 2 uniwersalne œcie¿ki

naprawiaj¹ce uszkodzenia DNA
spowodowane RFT:



naprawa przez wycinanie zasad
reprezentowana przez, np. po-
ziom 8-oksyguaniny (8-oksyGua),



naprawa przez wycinanie nukle-
otydów reprezentowana m.in.
przez 8-oksy-2’-deoksyguanozy-
nê (8-oksydG).

NAPRAWA PRZEZ WYCINANIE
ZASAD – BER
(ang. base excision repair)

Oksydacyjnie zmodyfikowane

zasady azotowe mog¹ byæ wyciê-
te z DNA w wyniku hydrolizy wi¹-
zania N-glikozydowego. Wyró¿nia
siê 2 typy N-glikozylaz:



g

glliik

ko

oz

zy

ylla

az

zy

y m

mo

on

no

offu

un

nk

kc

cy

yjjn

ne

e – roz-

bijaj¹ wi¹zanie N-glikozydowe
pomiêdzy uszkodzon¹ zasad¹

Ka¿da komórka aerobowa w trakcie

przemian metabolicznych wytwarza

okreœlone iloœci reaktywnych form tle-

nu (RFT). Organizmy aerobowe wy-

kszta³ci³y systemy obrony, polegaj¹ce

na wytworzeniu uk³adów enzymatycz-

nych i antyoksydacyjnych os³aniaj¹-

cych komórkê przed toksycznymi for-

mami tlenu. Do mechanizmów obron-

nych nale¿y równie¿ zaliczyæ systemy

naprawcze polegaj¹ce na wycinaniu

zmodyfikowanych zasad azotowych

i nukleozydów z DNA.

Istniej¹ 2 uniwersalne œcie¿ki napra-

wiaj¹ce uszkodzenia DNA spowo-

dowane RFT: naprawa przez wyci-

nanie zasad (BER – ang. base exci-

sion repair) i naprawa przez

wycinanie nukleotydów (NER – ang.

nucleotide excision repair). Od-

zwierciedleniem w organizmie tych

procesów s¹: poziom 8-oksyguani-

ny (8-oksyGua) i 8-oksy-2’-deoksy-

guanozyny (8-oksydG).

Naprawa przez wycinanie nukleoty-

dów (NER) jest procesem bardziej

z³o¿onym ni¿ BER oraz wymaga

ATP jako Ÿród³a energii. NER nie jest

te¿ tak specyficznym systemem

w porównaniu do BER. Usuniêciu

z DNA mog¹ ulec zarówno fotodi-

mery pirymidyn, addukty o ró¿nej

wielkoœci podstawnika, jak i czêœæ

uszkodzeñ usuwanych przez BER.

Mechanizmy naprawy BER i NER s¹

uniwersalnymi systemami naprawy,

funkcjonuj¹cymi zarówno w komór-

kach zdrowych, jak i nowotworo-

wych, poddanych dzia³aniu czynni-

ków toksycznych, takich jak chemio-

terapia czy radioterapia. Istota

problemu naprawy uszkodzeñ w ko-

mórkach nowotworowych jest niew¹t-

pliwie z³o¿ona i stanowi wyzwanie dla

wielu dyscyplin z zakresu biologii mo-

lekularnej i kliniki onkologicznej.

W pracy, na podstawie bie¿¹cego

piœmiennictwa, przedstawiono ak-

tualny stan wiedzy na temat me-

chanizmów naprawy przez wycina-

nie zasad i naprawy przez wycina-

nie

nukleotydów

uszkodzeñ

oksydacyjnych DNA.

S³owa kluczowe: BER, NER, oksy-

dacyjne uszkodzenia DNA.

W

Ws

sp

pó

ó³³c

cz

ze

es

sn

na

a O

On

nk

ko

ollo

og

giia

a ((2

20

00

02

2)) v

vo

oll.. 6

6:: 6

6;;

3

36

60

0–

–3

36

65

5

Mechanizmy naprawy
oksydacyjnych uszkodzeñ DNA

Repair mechanisms of oxidative DNA damage

Krzysztof Roszkowski

Katedra Biochemii Klinicznej, Akademia Medyczna w Bydgoszczy

Each aerobic cell during its meta-

bolism produces definite amount

of reactive oxygen species (ROS).

Aerobic organisms developed de-

fence system that produces antio-

xidizing enzymes defending the

cell from toxic forms of oxygen. Re-

pair systems excising modified ni-

trogen base and nucleosides from

DNA should also be numbered

among defence systems.

There are two universal paths of re-

pairing DNA impairments caused

by ROS: base excision repair (BER)

and nucleotide excision repair

(NER). The reflection of those

two processes in the organism

is 8-Oxyguanine and 8-Oxy-2’-

Deoxyguanosine levels.

Nitrogen bases modified by oxida-

tion can be excised from DNA as

a result of glycoside bond hydroly-

sis between damaged base and

deoxyribose molecule that causes

emerging of apurinic/apyrimidinic

(AP) sites in DNA. Bifunctional gly-

cosides apart from the removal of

damaged base and formation of AP

sites also have lyase properties and

remove AP sites by means of

β

-eli-

mination. In human cells three sup-

plemental ways preventing mu-

tagenic results of 8-Oxyguanine

were discovered.

The first one is based on removing

8-Oxy-dGTP by specific 8-Oxy-dG-

TPase, breaking down 8-Oxy-dGTP

into 8-Oxy-dGTP that prevents in-

corporation of that oxygenated

nucleoside into DNA by polymera-

se. 8-Oxy dGTPase of human

cells, 18 kDa weight, is called Hu-

man Mut Homolog (hMTH1). Disin-

tegration of 8-Oxy-dGTP into 8-Oxy-

dGMP precludes repeated incorpo-

ration of this nucleotide into DNA.

Human 8-oxyguanine glycosylase

gen (hOGG1) situated in 3p25 hu-

man chromosome codes glycosy-

lase-AP lyase which possesses the

ability to excise oxydizing guanine

derivative (8-OxyGua) from DNA.

Repair process lies in the recogni-

tion and excision of modified base

by OGG1 protein. Some sources in-

dicate that the gen can be a sup-

W

Ws

sp

pó

ó³³c

cz

ze

es

sn

na

a O

On

nk

ko

ollo

og

giia

a ((2

20

00

02

2)) v

vo

oll.. 6

6:: 6

6;;

3

36

60

0–

–3

36

65

5

a cz¹steczk¹ deoksyrybozy, co
powoduje powstanie miejsc apu-
rynowych/apirymidynowych (AP)
w DNA,



g

glliik

ko

oz

zy

ylla

az

zy

y

d

dw

wu

uffu

un

nk

kc

cy

yjjn

ne

e

–

oprócz usuniêcia uszkodzonej
zasady i utworzenia miejsc AP,
posiadaj¹ równie¿ w³aœciwoœci
liazowe i usuwaj¹ miejsca AP na
drodze

β

-eliminacji [7, 11].

Enzym rozpoznaje uszkodzon¹

zasadê i uczestniczy w jej wyci¹-
gniêciu na zewn¹trz helisy, a na-
stêpnie wbudowuje j¹ do centrum
aktywnego. Centrum aktywne po-
nad 20 znanych glikozylaz zawie-
ra 2 fragmenty bia³ka skrêcone
w spiralê, przedzielone fragmen-
tem o strukturze spinki do w³osów
(ang. helix-hairpin-helix HhH) oraz
resztê kwasu asparaginowego
(Asp), który odgrywa rolê w me-
chanizmie katalizy [11]. O tym,
z któr¹ zasad¹ bêdzie reagowaæ
glikozylaza decyduje obecnoϾ od-
powiednich aminokwasów w dwóch
pozycjach 204

-

i 147

-

w kieszeni

enzymu, gdzie wci¹gana jest za-
sada. ObecnoϾ w pozycji 204
asparaginy umo¿liwia utworzenie
wi¹zania wodorowego z O

4

pier-

œcienia pirymidynowego uracylu,
a nie tworzy wi¹zania z grup¹
NH

2

, co wyklucza wejœcie cytozy-

ny [7, 11, 12]. Powsta³e w wyniku
dzia³ania DNA-glikozylaz typu
I (monofunkcyjnych) miejsca AP s¹
naprawiane przez AP-endonukleazy,
które rozszczepiaj¹ wi¹zania fosfo-
diestrowe po stronie 5’ AP, co da-
je wolny koniec 3’OH umo¿liwia-
j¹c dzia³anie polimerazy DNA.

DNA-glikozylazy dwufunkcyjne,

posiadaj¹c w³aœciwoœci liazowe
dokonuj¹ naciêcia i wyciêcia miej-
sca AP w sposób skoordynowany
(przy udziale AP-endonukleazy)
na drodze

β

-eliminacji, pozosta-

wiaj¹c jednonukleotydow¹ lukê
w DNA [7, 13].

Funkcjonalnie mo¿na wyró¿niæ

2 grupy glikozylaz uczestnicz¹-
cych w naprawie oksydacyjnie

zmodyfikowanych zasad azoto-
wych [11, 14]:



glikozylazy uczestnicz¹ce w na-
prawie 8-oksyguaniny i innych
utlenionych puryn,



glikozylazy uczestnicz¹ce w na-
prawie glikolu tyminy i innych
zmodyfikowanych pirymidyn.

NAPRAWA DNA
ZAWIERAJ¥CEGO
8-OKSYGUANINÊ

Enzymem wycinaj¹cym 8-oksy-

guaninê, tworz¹c¹ pary zasad
z cytozyn¹, który zosta³ najlepiej
poznany jest bia³ko M

Mu

uttM

M z Esche-

richia coli. Bia³ko to zosta³o odkryte
jako

N-glikozylaza

usuwaj¹ca

z DNA Fapy-guaninê, dlatego te¿
nosi ono alternatywn¹ nazwê: bia³ko
FPG (formamidopirymidyno-DNA gli-
kozylaza) [15]. MutM nie jest w sta-
nie efektywnie wycinaæ 8-oksygu-
aniny sparowanej z adenin¹ [16].
ObecnoϾ w genomie wielu nie-
naprawionych, b³êdnych par
8oxydG

⇒

dA prowadzi³oby do

znacznego podwy¿szenia czêsto-
œci mutacji G

⇒

T. Organizmy proka-

riotyczne posiadaj¹ jednak N-gl-
ikozylazê nazwan¹ M

Mu

uttY

Y, która spe-

cyficznie wycina adeninê sparowan¹
w

DNA z

8-oksyguanin¹ [15].

Oksydacyjna modyfikacja guaniny
w pozycji C8 mo¿e zachodziæ nie
tylko w obrêbie kwasów nukleino-
wych, ale dotyczy równie¿ reszt gu-
aniny wchodz¹cych w sk³ad wol-
nych nukleozydów i nukleotydów
komórkowych. Udowodniono, ¿e
produkt

modyfikacji

dGTP-8-

oksydGTP jest substratem dla poli-
meraz

DNA

wbudowuj¹c

8-

oksydGMP do nowo syntezowanych
nici DNA [17, 18].

W komórkach ludzkich wykryto

3 uzupe³niaj¹ce siê drogi zapobie-
gaj¹ce mutagennym skutkom wy-
stêpowania 8-oksyguaniny.

Pierwsza polega na usuwa-

niu 8-oksy-dGTP przez specy-
ficzn¹ 8

8--o

ok

ks

sy

y--d

dG

GT

TP

P a

az

zê

ê rozk³a-

daj¹c¹ 8-oksy-dGTP do 8-oksy-
dGMP, co zapobiega w³¹czaniu

pressive one. In yeasts and human

cells glycosylase excising 8-Oxy-

Gua from 8-OxyGua G and 8-Oxy-

Gua A pair was found. The protein is

inactive in the presence of 8-OxyGua

connected with pyrimidines. It is now

called OGG2. The OGG2 removies

8-OxyGua incorporated into DNA

during the replication as 8-OxydGTP

opposite adenine that prevents AT

CG mutations.

Cells have supplemental system for

glycosylases repairing oxydizing

impairments of DNA bases – it means

repairing by nucleotides excision

(NER). NER is more complicated

than BER process and requires ATP

as an energy source.

DNA damaged fragment is cut from

both ends by nuclease and then re-

moved. In case of eukaryotic cells

it is the fragment consisting of 27 to

29 nucleotides. Data resulting from

in vitro studies on human cells indi-

cate that NER is comprehensive re-

pair mechanism of DNA impair-

ments generated by different car-

cinogens. In eukaryotic cells DNA

lesions caused by photon irradia-

tion are removed according to NER

system.

BER and NER mechanisms are uni-

versal repair systems functioning in

both normal cells as well as neopla-

stic cells subjected to toxic factors

such as chemotherapy or radiothe-

rapy.

Key words: BER, NER, oxidative

DNA damage.

W

Ws

sp

pó

ó³³c

cz

ze

es

sn

na

a O

On

nk

ko

ollo

og

giia

a ((2

20

00

02

2)) v

vo

oll.. 6

6:: 6

6;;

3

36

60

0–

–3

36

65

5

tego utlenionego nukleotydu do
DNA przez polimerazy [18, 19].
U E. coli bia³ko to jest kodowa-
ne przez gen M

Mu

uttT

T, a przy jego

mutacji czêstoœæ transwersji
AT

⇒

CG wzrasta nawet 1000-

krotnie [18, 20].

Analogiem bia³ka MutT w ko-

mórkach ludzkich jest 8-oksydGT-
Paza o masie 18 kDa, nazwany
h

hM

MT

TH

H1

1 (H

Human M

MutT H

Homolog)

[11, 21]. Rozk³ad 8oksy-dGTP do
8-oksy-dGMP uniemo¿liwia po-
nowne wbudowanie tego nukle-
otydu do DNA, poniewa¿ kinaza
guanylowa,

która

fosforyluje

dGMP do dGDP i dGTP, jest nie-
aktywna w stosunku do 8-oksy-
dGMP. Natomiast wydajnie defos-
foryluje 8-oksy-dGMP do nukle-
ozydu, który jest wydalany poza
komórkê [11, 22, 23].

Drug¹ drog¹ jest wycinanie

8-oksyGua z DNA przez gliko-
zylazy 8-oksyGua.

Gen h

hO

OG

GG

G1

1 (ang. human 8-oksy-

guanine glycosylase), który jest zlo-
kalizowany u cz³owieka w chromo-
somie 3p25 [24, 25], koduje gli-
kozylazo-AP liazê, posiadaj¹c¹
zdolnoϾ wycinania oksydacyjnej
pochodnej guaniny (8-oksyGua)
z DNA. Proces naprawy polega
na rozpoznaniu i wyciêciu zmody-
fikowanej zasady przez bia³ko
OGG1 [26]. Niektóre dane litera-
turowe wskazuj¹, ¿e gen ten mo-
¿e byæ genem supresorowym [27].
Stwierdzono utratê heterozygotycz-
noœci w rejonie tego genu w no-
wotworach nerki i p³uc [27].

W komórkach dro¿d¿y i ludzkich

wykryto glikozylazê wycinaj¹c¹ 8-oksy-
Gua z pary 8-oksyGua

⇒

G oraz 8-oksy-

Gua

⇒

A. Bia³ko to jest nieaktywne

wobec 8-oksyGua po³¹czonej z pi-
rymidynami. Zosta³a ona nazwana
O

OG

GG

G2

2. Funkcj¹ OGG2 jest usuwa-

nie 8-oksyGua w³¹czonego do
DNA jako 8-oksy-dGTP podczas
replikacji naprzeciw adeniny.
OGG2 usuwa uszkodzon¹ zasadê
i zapobiega mutacjom AT

⇒

CG

[28, 29]. Po wyciêciu uszkodzonej
zasady z DNA, pozostaje miejsce

pozbawione zasady lub niæ zosta-
je przerwana, gdy enzymem usu-
waj¹cym uszkodzenie jest glikozy-
laza/AP-liaza [11]. W komórkach
eukariotycznych istnieje kilka szla-
ków koñcz¹cych naprawê [30–32].
Jednonukleotydowe luki w komór-
kach ssaków uzupe³nia g³ównie
polimeraza ([11], a koñce ³¹czone
s¹ przez ligazê III [33, 34]. Oko-
³o 75 proc. obecnej w DNA ssa-
ków 8-oksyguaniny, jest naprawia-
na w mechanizmie wyciêcia jed-
nego nukleotydu [11, 32].

Istnieje alternatywny szlak na-

prawy

uszkodzonych

zasad,

w którym wycinane i wstawiane
jest kilka nukleotydów [35, 36].

Komórki posiadaj¹ uzupe³niaj¹-

cy dla glikozylaz system, napra-
wiaj¹cy oksydacyjne uszkodzenia
zasad DNA – jest nim NER.

NAPRAWA PRZEZ WYCINANIE
NUKLEOTYDÓW NER
(ang. nucleotide excision
repair)

Naprawa przez wycinanie nukle-

otydów jest procesem bardziej
z³o¿onym ni¿ BER oraz wymaga
ATP jako Ÿród³a energii [28, 37].
NER nie jest te¿ tak specyficznym
systemem w porównaniu do BER.
Usuniêciu z DNA mog¹ ulec za-
równo fotodimery pirymidyn, ad-
dukty o ró¿nej wielkoœci podstaw-
nika, jak i czêœæ uszkodzeñ usu-
wanych przez BER [7, 38].
Fragment DNA zawieraj¹cy uszko-
dzenie jest nacinany po obu jego
stronach przez nukleazê i usuwa-
ny. W przypadku bakterii dotyczy
to oligonukleotydu o d³ugoœci ok.
12–13 nukleotydów [7], natomiast
w komórkach eukariotycznych jest
to

fragment

sk³adaj¹cy

siê

z 27–29 nukleotydów [39]. W ko-
mórkach eukariotycznych szkody
w DNA powsta³e w wyniku dzia³a-
nia promieniowania ultrafioletowe-
go s¹ usuwane w systemie napra-
wy NER [40]. Wysoce prawdopo-
dobnym wydaje siê fakt, ¿e czêœæ

8-oksyguaniny mo¿e podlegaæ
równie¿ naprawie przez NER [7],
chocia¿ w systemach in vitro nie
uda³o siê tego wykazaæ. Istnieje
jednak kilka dowodów poœrednich.
Czeczot i wsp. (1991) [41] prze-
prowadzili doœwiadczenie, w któ-
rym prze¿ycie E. coli z plazmida-
mi zawieraj¹cymi 8-oksyGua by³o
uwarunkowane aktywnoœci¹ w ko-
mórce enzymów uczestnicz¹cych
w naprawie typu NER albo bia³ka
Fpg, charakterystycznego dla na-
prawy typu BER. Scott i wsp. [42]
wykazali, ¿e u dro¿d¿y prze¿ycie
zale¿a³o g³ównie od NER.

Dane wynikaj¹ce z badañ in vi-

tro na komórkach ludzkich wska-
zuj¹, ¿e NER jest wszechstronnym
mechanizmem naprawy uszkodzeñ
DNA generowanych przez ró¿ne
kancerogeny [43, 44].

Mechanizmy naprawy BER

i NER s¹ uniwersalnymi systema-
mi naprawy, funkcjonuj¹cymi za-
równo w komórkach zdrowych,
jak i nowotworowych poddanych
dzia³aniu czynników toksycznych,
takich jak chemioterapia czy ra-
dioterapia. Istota problemu napra-
wy uszkodzeñ w komórkach no-
wotworowych jest niew¹tpliwie
z³o¿ona i stanowi wyzwanie dla
wielu dyscyplin z zakresu biologii
molekularnej i kliniki onkologicz-
nej.

PIŒMIENNICTWO

1. Friedberg EC, Walker GC, Siede W.

DNA repair and mutagenesis. ASM

PRESS Washington DC, 1995.

2. Oliñski R, Jurgowiak M. Oksydacyjne

uszkodzenia DNA (8-oxydG) – biomar-

kerem niektórych chorób cz³owieka.

Kosmos 1999; Tom 48, Nr 3: 329-38.

3. Bartosz G. Druga twarz tlenu. Wydaw-

nictwo Naukowe PWN, Warszawa

1995.

4. Oliñski R, Jurgowiak M. Reaktywne

formy tlenu – uniwersalny czynnik pato-

genny? Nowe tendencje w biologii

molekularnej i in¿ynierii genetycznej,

edited by Barciszewski J, £astowski

K and Twardowski T. Sorus, Poznañ

1996.

5. Toyokuni S, Okamoto K, Yodoi J, Hiai

H. Persistent oxidative stress in can-

cer. FEBS Lett 1995; 358: 1-3.

6. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free ra-

dicals in biology and medicine. Oxford,

Second Edition, Clarendon Press

1989.

7. Pietrzykowska I, Krwawicz J. Mecha-

nizmy naprawy DNA u bakterii i cz³o-

wieka. Kosmos 1999; 245: 315-28.

8. Demple B, Herman T, Chen DS. Clo-

ning and expression of APE, the cDNA

encoding the major human apurinic en-

donuclease: definition of a family of

DNA repair enzymes. Proc Natl Acad

Sci USA 1991; 88: 11450-54.

9. Bessho T, Roy R, Yamamoto K, Kasai

H, Nishimura S, Tano K, Mitra S. Re-

pair of 8-hydroxyguanine in DNA by

mammalian N-methylpurine-DNA gly-

cosylase. Proc Natl Acad Sci USA

1993; 90: 8901-4.

10. Nash M, Bruner SD, Scharer GD, Ka-

wate T, Addona TA, Spooner B, Lane

WS, Verdine GL. Cloning of a yeast 8-

oxyguanine DNA glycosylase reveals the

existence of a base-excision DNA-repair

protein superfamily. Curr Biol 1996; 6:

968-80.

11. Tudek B. Mechanizmy naprawy utle-

nionych zasad DNA. Kosmos 1999;

245: 339-52.

12. Savva R, McAuley-Hecht K, Brown T,

Pearl L. The structural basis of specific

base-excision repair by uracil DNA gly-

cosylase. Nature 1995; 373: 487-93.

13. Zastawny TH. Prokaryotical mechanisms

of DNA oxidative damage repair. Po-

stêpy Biochemii 1996; 42 (1): 31-41.

14. LE Page F, Gentil A, Sarasin A. Re-

pair and mutagenesis survey of 8-hy-

droxyguanine in bacteria and human

cells. Biochemie 1999; 81: 147-53.

15. Michaels ML, Cruz C, Groilman AP,

Miller JH. Evidence that MutY and

MutM combine to prevent mutations by

an oxidatively damaged form of guani-

ne in DNA. Proc Natl Acad Sci USA

1992; 89: 7022-25.

16. Tchou J, Kasai H, Shibutani S,

Chung MH, Laval J, Grollman AP, Ni-

shimura S. 8-oxyguanine (8-hydroxy-

guanine) DNA glycosylase and its sub-

strate specificity. Proc Natl Acad Sci

USA 1991; 88: 4690-94.

17. Cheng KC, Cahill DS, Kasai H, Nishi-

mura S, Loeb LA. 8-Hydroxyguanine,

an abundant form of oxidative DNA da-

mage, causes G---T and A---C substitu-

tions. J Biol Chem 1992; 267: 166-72.

18. Maki H, Sekiguchi M. MutT protein

specifically hydrolyses a potent muta-

genic substrate for DNA synthesis. Na-

ture (London) 1992; 355: 273-5.

19. Bia³kowski K, Kasprzak K. A novel as-

say of 8-oxy-2’-deoxyguanosine 5’-tri-

phosphate pyrophosphohydrolase (8-

oxy-dGTPase) activity in cultured cells

and its use for evaluation of cadmium

(II) inhibition of this activity. Nucleic

Acids Research, Vol. 1998; 26: No.

13: 3194-201.

20. Yanowski C, Cox E, Horn V. The unu-

sual mutagenic specificity of an E. coli

mutator gene. Proc Natl Acad Sci

USA 1966; 55: 274-81.

21. Sakumi K, Furuichi M, Tsuzuki T, Ka-

kuma T, Kawabata S, Maki H, Seki-

guchi M. Cloning and expression of

cDNA for a human enzyme thet hydro-

lyzes 8-oxy-dGTP, a mutagenic sub-

strate for DNA synthesis. J Biol Chem

1993; 268: 23524-30.

22. Hayakawa H, Taketomi A, Sakumi K,

Kuwano M, Sekiguchi M. Generation

and elimination of 8-oxy-7,8-dihydro-2-

deoxyguanosine 5-triphosphate, a mu-

tagenic substrate for DNA synthesis, in

human cells. Biochemistry 1995; 34:

89-95.

23. Cooke MS, Evans MD, Herbert KE,

Lunec J. Urinary 8-Oxy-2’-Deoxygu-

anosine – Source, Significance and

Supplements. Free Rad Res 2000;

32: 381-97.

24. Radicella JP, Dherin C, Desmaze CH,

Fox MS, Boiteux S. Cloning and cha-

racterization of hOGG1, a human ho-

molog of the OGG1 gene of Sacharo-

myces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci

USA 1997; 94: 8010-15.

25. Lu R, Nash HM, Verdine GL. A mam-

malian DNA repair enzyme that excises

oxida-tively damaged guanines maps to

a locus frequently lost in lung cancer.

Curr Biol 1997; 7: 397-407.

26. Rosenquist TA, Zharkov DO, Grollman

AP. Cloning and characterization of

a mammalian 8-oxyguanine DNA gly-

cosylase. Proc Natl Acad Sci USA

1997; 94: 7429-34.

27. Audebert M, Chevillard S, Levalois C.

Alterations of the DNA Repair Gene

OGG1 in Human Clear Cell Carcino-

mas of the Kidney. Advances in Brief

2000; 60: 4740-44.

28. Sancar A. DNA excision repair. Ann

Rev Biochem 1996; 65: 43-81.

29. Hazra TK, Izumi T, Maidt L, Floyd

RA, Mitar S. The presence of two di-

stinct 8-oxyguanine repair enzymes in

human cells: their potential comple-

Wspó³czesna Onkologia

364

mentary roles in preventing mutations.

Nucleic Acid Res 1998; 26: 5116-22.

30. Wiseman H, Kaur H, Halliwell B.

DNA damage and cancer: measure-

ment and mechanism. Cancer Lett

1995; 93: 113-20.

31. Demple B, Harrison L. Repair of oxi-

dative damage to DNA: enzymology

and biology. Annu Rev Biochem

1994; 63: 915-48.

32. Dianov G, Bischoff C, Piotrowski J,

Bohr VA. Repair pathways for proces-

sing of 8-oxyguanine in DNA by mam-

malian cell extract. J Biol Chem 1998;

273: 33811-16.

33. Singhal RK, Prasad R, Wilson SH.

DNA polymerase beta conducts the

gap-filling step in uracil-initiated base

excision repair in bovine testis nucle-

ar extract. J Biol Chem 1995; 270:

949-57.

34.Piersen CE, Prasad R, Wilson SH,

Lloyd RS. Evidence for an imino inter-

mediate in the DNA polymerase beta

deoxyribose phosphate excision reac-

tion. J Biol Chem 1996; 271: 17811-

15.

35. Frosina G, Fortini P, Rossi O, Carroz-

zino F, Raspaglio G, Cox LS, Lane

DP, Abbondandolo A, Dogliotti E.

Two pathways for base excision repair

in mammalian cells. J Biol Chem

1996; 271: 9573-78.

36. Klungland A, Lindahl T. Second path-

way for completion of human DNA ba-

se excision repair: reconstitution with

purified proteins and requirement for

Dnase IV (FEN 1). EMBO J 1997; 16:

3341-48.

37. Wood RD. DNA repair in Eukaryotes.

Ann Rev Biochem 1996; 65: 135-67.

38. Sancar A. Mechanisms of DNA exci-

sion repair. Science 1994; 266: 1994-

96.

39. Ma L, Hoeijmakers JHJ, van der Eb

AJ. Mammalian nucleotide excision re-

pair. Biochem Bioph Acta 1995;

1242: 137-64.

40. Mitchell DL, Naim RS. The biology of

the (6-4) photoproduct. Photochem

Photo-biol 1989; 49: 805-19.

41. Czeczot H, Tudek B, Lambert B, La-

val J, Boiteux S. Escherichia coli Fpg

protein and UvrABC endonuclease re-

pair DNA damage induced by methyle-

ne blue plus visible light in vivo and in

vitro. J Bacteriol 1991; 173: 3419-24.

42. Scott AD, Neishabury M, Jones DH,

Reed SH, Boiteux S, Waters R.

Spontaneous mutation, oxidative DNA

damage, and the roles of base and

nucleotide excision repair in the yeast

Sachromyces cerevisiae. Yeast 1999;

15: 205-18.

43. Wood ML, Dizdaroglu M, Gajewski E,

Essigmann JM. Mechanistic studies of

ionizing radiation and oxidative muta-

genesis: genetic effects of a single 8-

hydroxyguanine (7-hydro-8-oxyguani-

ne) residue inserted at a unique site in

a viral genome. Biochemistry 1990;

29: 7024-32.

44. Wood RD, Coverley D. DNA excision

repair in mammalian cell extracts. Bio-

essays 1991; 13: 447-53.

ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. K

Krrz

zy

ys

sz

ztto

off R

Ro

os

sz

zk

ko

ow

ws

sk

kii

Katedra i Zak³ad Biochemii Klinicznej

Akademia Medyczna

ul. Kar³owicza 24

85-092 Bydgoszcz

tel. [phone]

e-mail: [e-mail]

365

Mechanizmy naprawy oksydacyjnych uszkodzeñ DNA

Wp³aty mo¿na dokonaæ na konto:

Termedia sp. z o.o. ul. Kleeberga 8,

61-615 Poznañ

BZWBK SA III Oddzia³ Poznañ,

61 1090 1359 0000 0000 3505 2645

lub

wype³niæ i wys³aæ formularz

zamieszczony na stronach

internetowych:

www.termedia.pl

Wydawca: TERMEDIA

Wydawnictwa Medyczne

W 2002 roku uka¿e siê

10 wydañ

Przewodnika Lekarza.

Cena jednego egz.: 10,00 z³

Cena jednego egz.

w prenumeracie: 8,00 z³

Cena prenumeraty

na 2002 r.: 80,00 z³

Ilustrowane czasopismo medyczne, skie-

rowane przede wszystkim do lekarzy opie-

ki podstawowej, lekarzy rodzinnych i rejo-

nowych, lekarzy prowadz¹cych prywatn¹

praktykê oraz samodzielnych placówek

opieki zdrowotnej.