Mechanizm uszkodzenia i naprawy DNA
Zmienność to występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic między komórkami.
Typy zmienności
Zmienność dziedziczna (mutacje, rekombinacje), niedziedziczna (fluktuacyjne np. wzrost, zabarwienie włosów, alternatywne np. Układ grupowy RH. Rekombinacja jest to zdolność do wymiany między homologicznymi cząsteczkami DNA, jest podstawowym procesem wymiany między chromosomami, umożliwia przeżycie komórki przy uszkodzeniu obu łańcuchów DNA tzw. rekombinacje naprawcze.
Rekombinacja naprawcza zachodzi między homologicznymi cząsteczkami DNA. I Crossing over-wzajemna wymiana homologicznych cząsteczek DNA u wirusów i bakterii lub fragmentów chromosomów homologicznych w komórkach eukaryota II Konwersja-jednostronna wymiana odcinków chromatyd niesiostrzanych chromosomów homologicznych
Czynniki mutagenne: 1.czynnii fizyczne: promieniowanie jonizujące, temperatura. 2. czynniki chemiczne: kwas azotowy, analogi zasad azotowych, węglowodany aromatyczne, nadtlenek wodoru. 3. Leki: cytastatyki, antybiotyki, psychotropowe. 4. Środki konserwujące.
Mutacja-to proces zmiany materiału genetycznego który się dziedziczy. 1. mutacje spontaniczne 2.indukowane 3.punktowe. Transycje: zmiana zasad purynowych. Trans wersje: zmiana zasad purynowych na pirymidową. Delacje: wypadnięcie pojedynczej lub większej liczby par nukleotydu z chorego genu. Inwersje: wstawianie pojedynczej ary nukleotydu do danego genu. Przykładem chorób mutacyjnych genowych u ludzi to: mukowiscydoza, albinizm.
Mutacje chromosomowe: strukturalne (inwersje, translakcje, duplikacje), liczbowe
Aneuploidy (o zmiennej liczbie pojedynczych chromosomów)
Euploidy (organizmy o zmienionej liczbie kompletów chromosomów):
Autoploidy (zwiększona liczba identycznych genów)
Allopoliplady (mutanty powstałe z połączenia dwóch różnych genów odmiennych gatunków np. muł)
Skutki mutacji: 1. Niekorzystne: totalne (ograniczenie zdolności do przeżycia w każdych warunkach) warunkowo latalne (zmniejszenie warunków adaptacyjnych osobnika) 2. Neutralne: (nie wywołuje zmian adaptacyjnych osobnika) 3. Korzystne (zwiększ zdolność adaptacyjną, bardzo rzadko)
Każdą zmianę w DNA organizm próbuje sam usuwać: 1. Fotoreaktywacja-uruchomienie faliazy która wykorzystuje energię cieplną do rozerwania wiązań w dimerach. 2. Reperacje przez wycinanie-polega na tym że powstałe dimery są usuwane. Bierze tu udział endonuklaza. 3. System SOS- występuje u prokariota przy dużych uszkodzeniach ta druga nić jest uszkodzona, ten system indukije powstawanie biokatalizatorów, replikuje nukleotydy. Replikacja cząsteczki kwasu DNA przebiega za pomocą enzymów.
Prawa Mendla: 1. Prawo czystości gamet-gamety są zawsze czyste czyli że nie mogą zawierać jednocześnie obu czynników jednej pary, ale zawsze zawierają tylko jeden z dwóch czynników danej pary. Gamety nigdy nie mogą być natury mieszańcowej. 2. Prawo niezależności dziedziczenia się czynników dziedzicznych-czynniki dziedziczne jednej pary dziedziczą się całkiem niezależnie od czynników należących do innych par.
Dziedziczenie jednogenowe, zespoły chorobowe jakie występują u dzieci.
Choroby uwarunkowane monogenowo i poligenowo dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla. Większość chorób dziedziczących się monogenowo spowodowana jest mutacją genów strukturalnych rzadziej genów regulujących. Geny latalne są odpowiedzialne z długość życia. geny sublatalne odp. Za jakość.
Genetyczne uwarunkowania wad wrodzonych.
Podział chorób uwarunkowanych genetycznie: 1. choroby dziedziczące się monogenowo stanowią ok. 6% wszystkich zaburzeń gen człowieka a)monogenowo autosomalne- dominujące i recesywne b) sprzężone z płcią. 2. choroby dziedziczące się poligenowo 3. choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze i liczbie chromosomów 4% wszystkich zaburzeń.
Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego:
1. Cech przekazywana jest przeważnie z pokolenia na pokolenie. 2. niektóry choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku. 3. choroby występują z tą samą częstotliwością u obu płci. Przykłady: karłowatość- wyst 1:25000ur jest to choroba chrząstek wzrostowych kończyn. Polidaktylia-wielopalcowatość wyst 1:25000ur. Dodatkowe palce mogą być cechą zaburzeń chromosomów. Syndaktylia- często Spotyk. Niepr. Tow. Zespołom genetycznie uwarunkowanym. Brachydaktylia-krótkopalcowatość. Zespół Marfana-choroba tkanki łącznej obejmuje układ kostny nieprawidłowe proporcje ciała, boczne skrzywienie kręgosłupa. Choroba Recklinghausena-na ciele pojawiają się przebarwienia. Jeżeli jedno z rodziców jest chore to ryzyko wzrasta do 45% a jeżeli oboje są chorzy to 73%. Choroba Huntingtona-polega na selektywnym obumieraniu komórek mózgu. Jeśli objawia się w wieku młodzieńczym to zazwyczaj chorym rodzicem jest ojciec.
Kryteria dziedziczenia autosomalnego recesywnego
1. choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych. 2. rodzice i krewni chorego są wolni od choroby. 3. jeżeli rodzice są heterozygotami to szansa urodzenia dziecka z chorobą wynosi 25%. 4. cechy choroby wyst częściej u potomstwa rodziców spokrewnionych. 5. choroba nie ujawnia się u potomstwa homozygoty i heterozygoty, jednak połowa potomstwa jest nosicielami genu recesywnego 6. choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie są wynikiem mutacji genów strukturalnych kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, prowadzą do zaburzeń metabolicznych. Fenyloketonuria-powoduje u płodu małogłowie i upośledzenie umysłowe. Albinizm-jest spowodowany mutacją genu strukturalnego, kontrolującego syntezę tyrozyny, białe włosy, tęczówki nie zawierają barwnika, rzęsy brwi białe. Choroby spichrzeniowe-są to zespoły których wspólną cechą jest akumulacja glikogenu w wątrobie i mięśniach wskutek niedoboru lub braku enzymów powodujących rozkład glikogenu. Lipidowy-brak lub obniżenie aktywności enzymów biorących udział w rozkładzie lipidów. Mukowiscydoza-zmiany chorobowe wyst w wielu narządach wskutek uogólnionego uszkodzenia gruczołów wydzielania zewnętrznego.
Dziedzicznie sprężone z chromosami-dziedziczenie to może być zarówno dominujące jak i recesywne. 1. objawy chorobowe recesywnie w sprężeniu z chromosomem X obserwuje się tylko u mężczyzn. 2. dziedziczenie sprężone z chromosomem X podejrzewa się wtedy jeżeli dana cecha wyst u kilku mężczyzn spokrewnionych poprzez kobiety. Przez pojęcie sprężenie z płcią rozumie się cechę dla której gen zlokalizowany jest z chromosomem X. rozpoznawalna różnica między cechą dominującą a recesywną w tym przypadku zaciera się jeszcze bardziej niż w chromosomach autosomalnych i jest b trudne do rozpoznania. Kobieta ma dwa chromosomy X, jeden z tych chromosomów jest nieaktywny w każdej komórce somatycznej. Mężczyzna ma tylko jeden chromosom X i tylko jedną kopię chromosomu sprężonego z chromosomem X.
Kryteria dziedziczenia cech recesywnych determinowanych genami sprężonymi z chromosomem X: 1. choroba wyst częściej u mężczyzn niż u kobiet 2. chory mężczyzna nigdy nie przekazuje cech synom 3. wszystkie córki chorego są chore np. Hemofilia A-choroba jest spowodowana brakiem czynnika VIII krzepnięcia się krwi. Hemofilia B- w wyniku mutacji dochodzi o braku IX czynnika krzepnięcia krwi. Ślepota na Barwy-Daltonizm w różnych populacjach od 5-9% mężczyzn wykazuje zaburzenia w prawidłowym rozpoznawaniu barw (czerwona, zielona, niebieska)
Dziedziczenie poligenowe, badanie chromosomów
Dziedziczenie poligenowe dotyczy głównie cech ilościowych. Czynniki środowiskowe odgrywają ważną rolę. Cechy poligenowe i ilościowe są to wady wrodzone np. rozszczep wargi, zwężenie odźwiernika, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, nadciśnienie, choroby psychiczne. Częstość wyst tych cech wykazuje stała zmienność, te cechy mogą występować w zdwojonej sile. U murzynów zabarwienie skóry jest cechą dominującą. W pierwszym pokoleniu dzieci będą czarne. Częstość wyst cech poligenicznych jakościowych zmniejsza się proporcjonalnie w zależności gdy u dziadków też one występowały. Hiperglikemia-zaburzenia w przemianie tłuszczy. Jeżeli ojciec lub mata ma chorobę np. wieńcową to jest zagrożenie że ta choroba będzie się też rozwijać u potomstwa. U dorosłego człowieka jest 46 chromosomów (23 pary). Chromosom Y jest autocentrycznym. Chromosomy uzyskujemy np. ze skóry, robiąc biopsję szpiku, lub przez pobieranie krwi 5-10,ml z tej krwi robi się hodowle chromosomów (48-72godz). Wyróżnia się trzy prążki chromosomów R, G,Q. każdy chromosom zawiera inny rodzaj prążków. G-wybarwia się na kolor ciemny. R-na biały. Audiografia-słuzy do badania czasu odróżniania chromosomu X od pozostałych chromosomów. Trisomia-pomnożenie.
Obecność aberacji u płodu może być przyczyną opóźnionego rozwoju psychicznego. Dziedziczenie nieprawidłowych chromosomów może być wynikiem niepłodności rodziców co może skutkować poronieniem. Większość nieprawidłowości chromosomowych powoduje nieprawidłowość fenotypu.
Mutacje chromosomowe-przyczyny: mutacje somatyczne, czynniki mutagenne. Poronienie samoistne-przyczyny: puste jaja, zły rozwój w jamie macicy (I trymestr ciąży) zmiany w poszczególnych genach stwierdza się w I trymestrze ciąży. Dzieci żywo urodzone z wadami: wady ośrodkowego ukł nerwowego (małogłowie), układu krążenia, oddechowego, fizyczne zaburzenia rozwoju układu kostnego.
Rodzaje mutacji chromosomowych.
Aneuploidalność-zmiany obejmują poszczególne pary chromosomów. Euploidalność-zmiany obejmują całe genomy. Fuzja-połączenie dwóch chromosomów w jeden. Duplikacja-podwojenie odcinka. Inwersja-obrócenie o 180 st. Translokacja-przyłączenie części jednego chromosomu do drugiego. Chromosomia genu 13 wyst rzadziej niż w zesp Downa. W efekcie tej aberacji dochodzi do zwiększenia liczby DNA. U noworodków może wyst: rozszczepienie warg, a prawie zawsze wady serca, umierają zazwyczaj w pierwszym półroczu życia.
Zespół Downa: wyst 1:500ur, 60%płodu dochodzi do samoistnych poronień, a 20%rodzi się martwe, mężczyźni z reguły są bezpłodni ale kobiety za to mogą urodzić, trisomia chromosomu 21, zaburzony rozwój anatomiczny i fizjologiczny, silny niedorozwój umysłowy, otępienie starcze powstaje już po 40 rż.
Triploidia: u noworodka tułów nieproporcjonalnie mały w stosunku do głowy, palce często pozrastane, liczne wady rozwojowe uniemożliwiające przeżycie. Zespół Turnera: niedorozwój jajników i bezpłodność, niski wzrost, niedorozwój cech płciowych, częste wady serca i nerek, rozwój umysłowy na ogół w normie.
Aberacje chromosomowe dotyczące heterochromosomów
Są to takie zaburzenia kiedy dochodzi do ich złamania, w chromosomie jest oznaczonych około 100 miejsc łamliwych 2 takie miejsca znajdują się najczęściej w chromosomie X. powodują zmiany w genotypie: opóźniony rozwój umysłowy,
Zespół łamliwego chromosomu X: najczęściej wyst postacią niedorozwoju umysłowego, wyst z częst 1:1000ur u mężczyzn 1:700 u kobiet, u kobiet łamliwy chromosom X odpowiada za 7% lekkiego i 1% znacznego upośledzenia umysł, długie uszy, pociągła twarz, padaczka. Zespół Klinefeltera: 1:1000ur męskich, najczęściej stwierdzony kariotyp to 47, XXY rzadziej wyst 48XXY, aberacja chromosomowa powstaje w wyniku nandysjunkcji w mejozie, obj. kliniczne: wtórny zanik jąder i zanik spermatogenezy, niski poziom testosteronu, ginekomastia słabo wyrażone cechy płciowe, eunochoidalna budowa ciała, skrzywienia kręgosłupa, obniżony współczynnik inteligencji.
Zespoły Kariotypu 46XX 1:25000ur: anomalia rozwoju płciowego w tym zesp dotyczy mężczyzn, mimo żeńskiego kariotypu mężczyźni mają geny determinujące rozwój pierw. gonady w kier męskim, mężczyźni są niskiego wzrostu.
Zespół Kariotyp 47XYY (1:1000ur): spermatydy w drugim podziale mejotycznym. Mężczyźni są wysocy o męskiej budowie ciała, charakteryzują się agresją.
Zespół Turnera: kariotyp 45X, 99%ulega poronieniu, u kobiet stwierdza się nast. Kariotypy 37%-45X, 17%-izochromosom Xq, 16% mozaika 46XX/45X, 10%-delacja krótkiego ramienia jednego z ch X
Izochromosomy-powstają w wyniku nieprawidłowego podziału chromatydy. Obj. kliniczne: dysgenezja gonad-niedorozwój narządów płciowych, niski wzrost krępa budowa ciała, szeroka szyja, wady somatyczne, znamiona barwnikowe, deformacja paznokci o pleców przyczyna zesp Turnera, brak inf. genetycznej jednego z chromosomów u wszystkich lub części kobiet.
Kariotyp 47XXX 1:1000ur, 15-25%wykazuje upośledzenie lekkie umysłowe, kobiety starsze częściej rodzą z tym zespołem, kobiety mają z reguły prawidłowy fenotyp żeński, przyczyna: nondysjunkcja w mejozie 1 lub 2 podziale u kobiet, nondysjunkcja w drugim podziale u mężczyzn
Czysta dysgenezja gonad; najcz fenotyp żeński bez gruczołów sutkowych, wysoki wzrost, płaska klatka piersiowa, brak owłosienia pachowego, nie stwierdza się różnicy w bud ciała, nie wyst rodzinnie.
Mężczyzna XX: cechy fenotypowe męskie, bezpłodność, przeciętna wzrostu jak u kobiet, inteligencja nie zaburzona. Kobieta XY-cechy fenotypowe kobiece, bezpłodność, żeńskie narządy płciowe niedorozwinięte.
Wybrane zespoły z delacją i mikrodelacją
Zespół Wolfa-Hirschorna: jest to delacja chromosomu 4, małogłowie, niedorozwój żuchwy, niedorozwój fizyczny i psychiczny, rozczep podniebienia, niskie ustawienie małżowin usznych, choroby serca, rybie usta, rzadko dzieci przeżywają okres niemowlęcy. Zespół kociego krzyku: wielkość delacji ramion jest różna od b drobnych aż do utraty 60% dł. ramion krótkich. Może także się zdarzyć kariotyp z transakcją fragmentów chromosomu 5pary, zaburzenia w budowie i funkcji krtani, zniekształcenie czaszki, nieprawidłowy rozwój umysłowy, hipotonia mięśni, opóźniony rozwój psychomotoryczny. U ok. 20% wyst translokacja chromosomów u rodziców, c może być przyczyną urodzenia się kilkorga dzieci chorych, zespół o małej śmiertelności. Zespół Willego i Pradera: delacja długich ramion ch 15. nie stwierdza się stałych anomalii kariotypu. U ok. 50% widoczna jest mała delacja w ch 15 pochodzącego od ojca. Rzadziej stwierdza się brak ch 15 pochodzącego od ojca a oba ch pochodzą od matki, hipotonia mięśni, niski wzrost, cukrzyca i niedorozwój umysłowy, zniekształcenia twarzy, niskie czoło, dzieci rodzą się z białymi włosami i jasną karnacją. Delacja dł. ramion ch 13: małogłowie, zniekształcenie twarzoczaszki, małoocze, wady narządowe. Delacja dł. i krótkich ramion ch 18: znamiona dystrofii wewnątrzmacicznej, zahamowanie wzrostu, zahamowanie rozwoju psychicznego, deformacja twarzy, opadanie kącików ust, ze , opadnięcie powiek, wady narządów słuchu, zwężenie lub zrośnięcie się przewodów słuchowych, krótki okres przeżycia. Cechy charakterystyczne tych zespołów: ilość chromosomów jest taka sama tylko zmniejsza się ilość materiału genetycznego.