APARATURA elektrofizjologiczna
stymulujàc powstawanie pami´ci,
mo˝e pobudzaç i rejestrowaç sygna∏y
elektryczne w skrawkach hipokampa
wyizolowanego z mózgu szczura.

KA

Y CHERNUSH

W

thrillerze Memento g∏ówny bohater, Leonard,
pami´ta tylko to, co wydarzy∏o si´ do mo-
mentu urazu g∏owy, którego dozna∏ w noc
napaÊci na jego ˝on´. Osoby, które spotyka,
i wszystkie wydarzenia, które zasz∏y po tej
brzemiennej w skutki nocy, szybko ulatujà
z jego pami´ci. Leonard straci∏ zdolnoÊç

przetwarzania pami´ci krótkotrwa∏ej w d∏ugotrwa∏à. Pragnie
odnaleêç morderc´ ˝ony i pomÊciç jej Êmierç, jednak uwi´zio-
ny w teraêniejszoÊci musi znaleêç sposób na przechowanie
informacji kluczowych dla swojego Êledztwa. Wkrótce pokry-
wa tatua˝em ca∏e swoje cia∏o.

Ten poruszajàcy film zainspirowany zosta∏ historià cz∏owie-

ka znanego w literaturze medycznej jako HM, który w wieku
dziewi´ciu lat mia∏ wypadek rowerowy i w wyniku urazu
g∏owy zachorowa∏ na padaczk´. Aby z∏agodziç napady drgaw-
kowe, które nie ust´powa∏y po zastosowaniu innych metod,
lekarze zdecydowali si´ na usuni´cie cz´Êci mózgu zwanej hi-
pokampem oraz otaczajàcych jà struktur. Operacja rzeczywi-
Êcie przynios∏a ulg´, ale jednoczeÊnie upoÊledzi∏a niezbadany
mechanizm przetwarzania pami´ci krótkotrwa∏ej w d∏ugotrwa-
∏à. Informacje o ludziach, miejscach, wydarzeniach – czyli to,
co przechowujemy w mózgu jako pami´ç deklaratywnà – za-
nim zostanà zapisane w korze mózgowej, muszà przejÊç przez
hipokamp. Pami´ç o dawnych wydarzeniach, która zosta∏a
ju˝ zdeponowana w mózgu HM, pozosta∏a nietkni´ta, podczas
gdy wszystko to, co dzia∏o si´ w teraêniejszoÊci, szybko odp∏y-
wa∏o w niebyt. Pacjent co miesiàc odwiedza∏ swojego lekarza,
lecz za ka˝dym razem jego wizyta przebiega∏a tak, jakby si´
nigdy nie spotkali.

Problem przetwarzania wra˝eƒ odbieranych przez umys∏ w

trwa∏y Êlad pami´ciowy fascynuje neurobiologów ju˝ od
dawna. Nazwisko osoby, która w∏aÊnie zosta∏a nam przedsta-
wiona, przechowujemy w pami´ci krótkotrwa∏ej i po kilku
minutach mo˝emy mieç problem z jego przywo∏aniem, ale
takie informacje, jak nazwisko naszego najbli˝szego przyjacie-
la trafiajà do pami´ci d∏ugotrwa∏ej i zapewne nigdy ich nie tra-
cimy. Ale zanim lepiej uda∏o si´ poznaç mechanizm, dzi´ki
któremu mózg trwale rejestruje jedne wydarzenia, a inne od-
rzuca, naukowcy musieli rozwiàzaç pewien paradoks.

U podstaw zarówno pami´ci d∏ugotrwa∏ej, jak i krótko-

trwa∏ej le˝y specyfika po∏àczeƒ mi´dzy neuronami. W miejscu
styku neuronów, czyli synapsie, wypustka przekazujàca sy-
gna∏, zwana aksonem, napotyka dendryt – jeden z wielu roz-
ga∏´zionych wyrostków sàsiadujàcych neuronów [ilustracja
na stronie 69]. Podczas tworzenia pami´ci krótkotrwa∏ej po-
budzenie synapsy tymczasowo uwra˝liwia jà na nast´pnà sty-
mulacj´, wzmacniajàc jej dzia∏anie. Po pewnym czasie sytu-
acja wraca do stanu wyjÊciowego. Natomiast w przypadku
pami´ci d∏ugotrwa∏ej synapsy wzmacniane sà na sta∏e. Ju˝
od lat szeÊçdziesiàtych naukowcy wiedzà, ˝e do utrzymania
takich zmian w mózgu niezb´dna jest aktywnoÊç genów w
jàdrze komórkowym, czyli ich ekspresja prowadzàca do pro-
dukcji bia∏ek.

Badacze pami´ci zastanawiali si´, w jaki sposób ekspresja

genów ukrytych g∏´boko w jàdrze komórkowym mo˝e zawia-
dywaç odleg∏ymi synapsami. Skàd gen wie, kiedy trwale
wzmocniç synaps´, a kiedy pozwoliç nieistotnym wydarze-
niom na znikni´cie bez Êladu? I skàd bia∏ka kodowane przez
te geny wiedzà, którà z tysi´cy synaps nale˝y wzmocniç? Po-

MARZEC 2005 ÂWIAT NAUKI

67

Komórkowe

Êcie˝ki pami´ci

Niektóre wydarzenia zapami´tujemy
na zawsze, inne zaÊ nam ulatujà.

Przyczynà tego sà te same procesy,

które kszta∏tujà mózg podczas rozwoju

R. Douglas Fields

dobne problemy dotyczà p∏odowego etapu rozwoju mózgu,
kiedy zapada decyzja, które po∏àczenia synaptyczne zostanà
zachowane, a które nie. Podczas badaƒ nad tym zagadnie-
niem mój zespó∏ doszed∏ do intrygujàcego rozwiàzania jednej
z tajemnic pami´ci.

Pami´ç genetyczna

ROL

¢ GENÓW

w przekszta∏ceniu pami´ci krótkotrwa∏ej w d∏u-

gotrwa∏à odkryli ju˝ pionierzy biologii molekularnej. Do-
Êwiadczenia, podczas których zwierz´ta wykonywa∏y proste
zadania, pokaza∏y, ˝e do prawid∏owego uczenia si´ niezb´d-
na jest synteza nowych bia∏ek w mózgu i to w czasie kilku
lub kilkunastu minut po treningu, w przeciwnym razie pa-
mi´ç zanika [patrz: Bernard W. Agranoff „Memory and Pro-
tein Synthesis”; Scientific American, czerwiec 1967].

Aby powsta∏o bia∏ko, musi zajÊç transkrypcja odcinka DNA

znajdujàcego si´ wewnàtrz jàdra komórkowego, czyli przepi-
sanie kodu DNA na przenoÊnà postaç materia∏u genetyczne-
go zwanà informacyjnym RNA (mRNA). Informacyjny RNA
w´druje dalej z jàdra na zewnàtrz, do cytoplazmy, gdzie ma-
szyneria komórkowa dokonuje translacji, czyli zdekodowa-
nia instrukcji i biosyntezy nowego bia∏ka. Badacze odkryli,
˝e zarówno zablokowanie transkrypcji DNA na mRNA, jak i
translacji mRNA na bia∏ko uniemo˝liwia powstawanie d∏u-
gotrwa∏ych Êladów pami´ciowych, podczas gdy pami´ç krót-
kotrwa∏a pozostaje nienaruszona.

Poniewa˝ jeden neuron mo˝e tworzyç dziesiàtki tysi´cy sy-

naps i raczej niemo˝liwe jest, aby dla ka˝dej z nich istnia∏
oddzielny, przyporzàdkowany gen, neurobiolodzy musieli wy-
jaÊniç, jak jàdro komórkowe kontroluje wzmocnienie poszcze-
gólnych synaps. Wysnuli hipotez´, ˝e odpowiednio silnie po-
budzona synapsa wytwarza jakàÊ czàsteczk´ sygna∏owà.
Podczas gdy tymczasowo wzmocniona synapsa utrzymuje
Êlad pami´ciowy, czàsteczka przemieszcza si´ do jàdra ko-
mórkowego neuronu i tam mo˝e aktywowaç geny niezb´d-
ne do produkcji bia∏ek utrwalajàcych wzmocnienie transmi-
sji synaptycznej. Nierozwiàzany pozosta∏ jednak problem, w
jaki sposób nowo wyprodukowane bia∏ko znajduje drog´ po-
wrotnà z cia∏a komórki do tej jednej spoÊród tysi´cy synaps,
która wys∏a∏a sygna∏.

W po∏owie lat dziewi´çdziesiàtych przebieg zdarzeƒ sta∏

si´ jaÊniejszy [ilustracja na stronie 70]. Badania wykaza∏y, ˝e
u gatunków zwierzàt tak filogenetycznie odleg∏ych od siebie
jak muchy i myszy kluczowà rol´ w przekszta∏caniu pami´ci

krótkotrwa∏ej w d∏ugotrwa∏à odgrywa ten sam czynnik
transkrypcyjny o nazwie CREB. Czynniki transkrypcyjne sà
bia∏kami wià˝àcymi si´ ze specyficznymi sekwencjami DNA,
a ich funkcjà jest w∏àczenie bàdê wy∏àczenie transkrypcji
okreÊlonych genów. Pobudzenie bia∏ka CREB w neuronie
prowadzi do ekspresji genów kodujàcych tajemnicze bia∏ka
wzmacniajàce transmisj´ synaptycznà. Efektem tego jest prze-
kszta∏cenie pami´ci krótkotrwa∏ej w d∏ugotrwa∏à.

W roku 1997 Uwe Frey z Leibniz-Institut für Neurobiolo-

gie w Magdeburgu oraz Richard G. M. Morris z University
of Edinburgh wykazali, ˝e „bia∏ka pami´ci”, jakiekolwiek
by one by∏y, wcale nie muszà szukaç drogi do tej jednej sy-
napsy. Docierajà po prostu do ka˝dego zakàtka komórki, ale
mogà oddzia∏ywaç wy∏àcznie na synapsy, które zosta∏y wczeÊ-
niej tymczasowo wzmocnione, i tam powodujà wzmocnienie
trwa∏e. Nadal jednak jedno istotne pytanie pozostawa∏o bez
odpowiedzi: czym jest czàsteczka sygna∏owa przekazujàca z
synapsy do jàdra komórki informacje o koniecznoÊci aktywa-
cji bia∏ka CREB w celu utrwalenia Êladu pami´ciowego?

W tym czasie ja i moi wspó∏pracownicy zajmowaliÊmy si´

podobnymi problemami, choç z nieco innej perspektywy.
W moim laboratorium w National Institute of Child Health and
Human Development dociekaliÊmy, jak powstajà po∏àczenia
neuronalne w mózgu rozwijajàcego si´ p∏odu. Tak wi´c gdy
badacze pami´ci zastanawiali si´, w jaki sposób nasze do-
Êwiadczenia ˝yciowe mog∏yby wp∏ywaç na geny, a te z kolei
modyfikowaç si∏´ po∏àczeƒ synaptycznych, my próbowaliÊmy
odpowiedzieç na pytanie, w jaki sposób geny determinujà mi-
liony po∏àczeƒ w kszta∏tujàcym si´ mózgu.

Wraz z innymi neurobiologami zajmujàcymi si´ rozwojem

mózgu sàdziliÊmy, ˝e doznania mogà odgrywaç rol´ w ulep-
szaniu planu po∏àczeƒ neuronalnych. W mózgu najpierw
powstaje zgrubna sieç neuronów, której kszta∏t okreÊlajà ge-
ny. W miar´ dojrzewania narzàdu po∏àczenia sà tworzone i te-
stowane; te bardziej efektywne zostajà zachowane, a mniej
efektywne wyeliminowane. Skàd jednak mózg wie, które po-
∏àczenia nale˝y zachowaç?

Budowanie mózgu

JU

˚ W ROKU

1949

psycholog Donald Hebb zaproponowa∏ pro-

stà regu∏´ wyjaÊniajàcà, w jaki sposób doznania wp∏ywajà
na sieç neuronów. Na podstawie s∏ynnych doÊwiadczeƒ Paw-
∏owa z psami wysnu∏ hipotez´, ˝e si∏a po∏àczenia mi´dzy
dwoma neuronami, które sà aktywne w tym samym momen-
cie, wzrasta. Przyk∏adowo neuron aktywowany dêwi´kiem
dzwonka oraz neuron aktywowany jednoczesnym podaniem
pokarmu powinny wzmocniç si∏´ po∏àczeƒ pomi´dzy sobà. W
ten sposób komórki tworzà obwód uczàcy si´, ˝e te dwa wy-
darzenia – dzwonek oraz podanie pokarmu – sà ze sobà po-
wiàzane.

Nie ka˝dy impuls docierajàcy do neuronu jest wystarczajà-

co silny, aby wywo∏aç jego reakcj´ w postaci przekazania sy-
gna∏u. Komórka nerwowa tak jak mikroprocesor nieustan-
nie odbiera i integruje tysiàce impulsów wejÊciowych
docierajàcych do niej z dendrytów, jednak ma tylko jedno
wyjÊcie – akson. Tak wi´c mo˝e odpowiedzieç tylko na zasa-
dzie wszystko albo nic: albo przekazaç informacj´ do nast´p-
nych neuronów za pomocà impulsu, albo nie.

Impulsy docierajàce do neuronów przez pobudzonà synap-

s´ powodujà lokalne zmniejszenie ró˝nicy potencja∏ów po

68

ÂWIAT NAUKI MARZEC 2005

n

Poszczególne neurony w jakiÊ sposób rozpoznajà, które

wspomnienia nale˝y zachowaç w postaci sta∏ych po∏àczeƒ
pomi´dzy jednà komórkà a drugà, a którym mo˝na pozwoliç
zaniknàç. Podobnie rozwijajàcy si´ mózg w pewien sposób
wybiera, które sieci komórek nale˝y pozostawiç,
a które wyeliminowaç.

n

W obydwu procesach niezb´dne jest przes∏anie z dalekich

kraƒców neuronów sygna∏ów elektrochemicznych, których
zadaniem jest w∏àczenie genów w jàdrze komórkowym, a tak˝e
przes∏anie przez w∏àczone geny odpowiedzi zwrotnej.

n

Jak w przypadku wielu decyzji ˝yciowych neurony decydujà si´

na utrwalenie po∏àczeƒ tylko wtedy, gdy sà pewne, ˝e jest to
rzeczywiÊcie wa˝ne.

Przeglàd /

Okablowanie

MARZEC 2005 ÂWIAT NAUKI

69

ALFRED T

. KAMAJIAN

JAK POWSTAJE PAMI¢å

Pami´ç powstaje, gdy komórki nerwowe tworzàce sieç wzajemnych po∏àczeƒ zwi´kszajà wra˝liwoÊç tych po∏àczeƒ zwanych
synapsami. W przypadku pami´ci krótkotrwa∏ej wzmocnienie transmisji synaptycznej utrzymuje si´ od kilkunastu minut do kil-
ku godzin. Synapsy bioràce udzia∏ w rozwoju pami´ci d∏ugotrwa∏ej wzmacniane sà na sta∏e. W powstawaniu pami´ci bierze
udzia∏ sam zapami´tywany sygna∏. Swojà podró˝ od neuronu do neuronu zaczyna on w chwili, gdy pierwsza komórka (komór-
ka presynaptyczna) wygeneruje impuls elektryczny zwany potencja∏em czynnoÊciowym (poni˝ej), który w´druje wzd∏u˝ wypust-
ki zwanej aksonem do zakoƒczenia synaptycznego.

PRZEKAèNICTWO SYNAPTYCZNE
Impuls docierajàcy do zakoƒczenia aksonu ko-
mórki presynaptycznej (wstawka poni˝ej) spra-
wia, ˝e ze specjalnych p´cherzyków do szczeliny
synaptycznej uwalniane sà substancje chemicz-
ne zwane neuroprzekaênikami. Neuroprzekaêni-
ki z kolei wià˝à si´ z receptorami znajdujàcymi si´
na cz´Êci postsynaptycznej, powodujàc lokalnà
depolaryzacj´ dendrytów drugiej komórki.

WZMACNIANIE SYNAPSY
Silne pobudzenie synapsy z wysokà cz´stoÊcià powoduje
tymczasowe uwra˝liwienie jej na nast´pny impuls, który
dzi´ki czemu mo˝e wyzwoliç wi´kszà depolaryzacj´ lokalnà.
To czasowe wzmocnienie wra˝liwoÊci synapsy jest podsta-
wà pami´ci krótkotrwa∏ej. Nie wiemy dok∏adnie, jak powsta-
je wzmocnienie d∏ugotrwa∏e, ale stwierdzono, ˝e w komór-
ce postsynaptycznej musi zajÊç biosynteza nowych bia∏ek
(z lewej). Bia∏ka te mogà wzmacniaç transmisj´ synaptycz-
nà przez zwi´kszenie iloÊci receptorów lub przebudow´ cz´-
Êci postsynaptycznej. Niewykluczone, ˝e mogà one te˝ wp∏y-
waç na funkcje cz´Êci presynaptycznej.

Neuron

K

omórka

postsynaptyczna

K

omórka

presynaptyczna

Neuron

Akson

Akson

Szczelina

synaptyczna

Dendryt

Dendryt

Receptor

Depolaryzacja

Neuroprzekaêniki

Bia∏ka

wzmacniajàce

transmisj´

synaptycznà

Synapsa

Potencja∏

czynnoÊciowy

obu stronach b∏ony komórkowej dendrytu, czyli depolaryza-
cj´. Kiedy synapsa pobudzana jest krótkimi seriami impul-
sów o wysokiej cz´stoÊci, wytwarza si´ stan chwilowego
wzmocnienia przekaênictwa charakterystyczny dla powstawa-
nia pami´ci krótkotrwa∏ej. Jednak krótka aktywnoÊç poje-
dynczej synapsy zwykle nie mo˝e zmusiç komórki do prze-
kazania dalej impulsu zwanego potencja∏em czynnoÊciowym
(AP – action potential). Dopiero wspólny wysi∏ek wielu rów-
noczeÊnie pobudzanych synaps zmienia potencja∏ b∏ony ko-
mórkowej w takim stopniu, ˝e powstaje potencja∏ czynno-
Êciowy i wiadomoÊç przekazywana jest do nast´pnego neuronu
w sieci.

Hebb doszed∏ do wniosku, ˝e synapsa, której aktywnoÊç

nie jest zsynchronizowana z innymi, b´dzie si´ negatywnie
odró˝niaç tak jak muzyk, który nie mo˝e zgraç si´ z orkie-
strà, i powinna zostaç usuni´ta. Natomiast synapsy, które
wspó∏grajà ze sobà, pobudzajàc komórk´ w sposób wystar-
czajàcy do wygenerowania potencja∏u czynnoÊciowego, b´-
dà wzmacniane. Tak wi´c mózg zmienia organizacj´ po∏à-

czeƒ, kierujàc si´ aktywnoÊcià rozwijajàcej si´ sieci neuro-
nów i doskonalàc jej wyjÊciowy kszta∏t.

Enzymy i inne bia∏ka, które w myÊl teorii Hebba wzmacnia-

jà lub os∏abiajà si∏´ po∏àczeƒ synaptycznych, muszà powstawaç
wskutek ekspresji konkretnych, aktywowanych genów. Nasz
zespó∏ podjà∏ si´ zadania zdefiniowania sygna∏ów w∏àczajà-
cych te geny.

Poniewa˝ informacja w uk∏adzie nerwowym kodowana jest

przez zmiany aktywnoÊci neuronów, za∏o˝y∏em, ˝e ekspresja
niektórych genów musi byç sterowana wzorem pobudzenia ko-
mórek nerwowych. ˚eby przetestowaç t´ hipotez´, wraz z Ko-
uichim Itohem odbywajàcym sta˝ podoktorski w moim labo-
ratorium izolowaliÊmy komórki nerwowe z p∏odów myszy,
hodowaliÊmy je na szalkach i stymulowaliÊmy pràdem tak, by
wzbudziç potencja∏ czynnoÊciowy. ZastosowaliÊmy ró˝ne wzo-
ry stymulacji i nast´pnie mierzyliÊmy poziomy mRNA genów, któ-
re pe∏nià wa˝ne funkcje w kszta∏towaniu sieci neuronów lub
adaptacji do Êrodowiska. Nasze przypuszczenia okaza∏y si´
s∏uszne. MogliÊmy w∏àczaç lub wy∏àczaç ekspresj´ konkretnych

70

ÂWIAT NAUKI MARZEC 2005

ALFRED T

. KAMAJIAN

JAK GENY SCALAJÑ PAMI¢å

W latach szeÊçdziesiàtych odkryto, ˝e aktywacja genów prowadzàca do produkcji bia∏ek jest niezb´dna do wytworzenia pa-
mi´ci d∏ugotrwa∏ej. Od razu zrodzi∏o si´ pytanie, skàd gen mo˝e wiedzieç, kiedy ma uruchomiç produkcj´ bia∏ek majàcych zdol-
noÊç wzmocnienia synapsy (co le˝y u podstaw przekszta∏cenia pami´ci krótkotrwa∏ej w d∏ugotrwa∏à), a kiedy ma pozostaç
nieaktywny (pozwalajàc na zatarcie pami´ci krótkotrwa∏ej)? Czy istnieje jakaÊ dotàd niepoznana czàsteczka sygna∏owa, w´dru-
jàca od synapsy do jàdra komórkowego, która mówi komórce, ˝e ta ma uruchomiç produkcj´ bia∏ek niezb´dnych do wzmoc-
nienia transmisji synaptycznej? I jak bia∏ka majà rozpoznaç wÊród tysi´cy synaps t´ jednà, którà nale˝y wzmocniç? W po∏o-
wie lat dziewi´çdziesiàtych kilka pomys∏owych doÊwiadczeƒ rozjaÊni∏o te kwestie.

genów, ustawiajàc odpowiednià cz´stotliwoÊç na naszym sty-
mulatorze elektrofizjologicznym, tak jak dostrajamy radio do
okreÊlonej stacji nadawczej, aby s∏uchaç wybranego programu.

Szyfr czasowy

KIEDY ZAOBSERWOWALIÂMY

, ˝e ekspresja genów w komórkach

nerwowych mo˝e zale˝eç od wzorca aktywnoÊci neuronu,
postanowiliÊmy zbadaç powa˝niejszy problem. W jaki spo-
sób wzór elektrycznych depolaryzacji powierzchni b∏ony ko-
mórkowej wp∏ywa na geny po∏o˝one g∏´boko w jàdrze neuro-
nu? Aby odpowiedzieç na to pytanie, musieliÊmy przyjrzeç
si´ uwa˝nie cytoplazmie, przez którà wiedzie szlak sygna∏u z
powierzchni komórki do jàdra.

Okaza∏o si´, ˝e nie znajduje si´ tam pojedyncza Êcie˝ka,

lecz plàtanina krzy˝ujàcych si´ ze sobà szlaków biochemicz-
nych, które rozprowadzajà informacj´ z b∏ony komórki po
ca∏ym jej wn´trzu. W jakiÊ sposób sygna∏ elektryczny o ró˝-
nych cz´stoÊciach potrafi∏ w tym cytoplazmatycznym gàsz-
czu odnaleêç prawid∏owà drog´ z b∏ony do jàdra neuronu.
ChcieliÊmy zrozumieç, jak to si´ dzieje.

G∏ównà Êcie˝kà, po której informacja o stanie elektrycznym

b∏ony dociera do systemu szlaków biochemicznych w cy-
toplazmie, sà b∏onowe kana∏y wapniowe zale˝ne od napi´-
cia. St´˝enie jonów wapnia wewnàtrz komórki utrzymuje
si´ na bardzo niskim poziomie – jest ich tam 20 000 razy
mniej ni˝ na zewnàtrz. Kiedy depolaryzacja b∏ony osiàga
krytycznà wartoÊç, wyzwolony zostaje potencja∏ czynnoÊcio-
wy. Jest to jednoczeÊnie sygna∏ do otwarcia na krótkà chwi-
l´ kana∏ów wapniowych, które do komórki wpuszczajà wiel-
ki strumieƒ jonów wapnia. W ten sposób impuls elektryczny
za ka˝dym razem przekszta∏cany jest w wiadomoÊç zrozu-
mia∏à dla maszynerii biochemicznej znajdujàcej si´ we wn´-
trzu neuronu.

Dalsze wydarzenia przypominajà przekazywanie pa∏eczki

w biegu sztafetowym. Nap∏ywajàcy do cytoplazmy wapƒ akty-
wuje nast´pny element szlaku przekaênictwa sygna∏owego –
enzymy zwane kinazami bia∏kowymi. Dobudowujà one gru-
p´ fosforanowà do innych enzymów (cz´sto tak˝e kinaz), w
ten sposób w∏àczajàc je lub wy∏àczajàc. Te zaÊ oddzia∏ujà na
kolejne bia∏ka. Koƒcowym etapem tego wielostopniowego pro-

1

Silna bàdê wielokrotnie
powtarzana stymulacja

tymczasowo wzmacnia synaps´
i w ten sposób informuje jàdro,
˝e nale˝y stworzyç trwa∏y
Êlad pami´ciowy

2

Aby nastàpi∏o
trwa∏e wzmocnienie

synapsy, musi dojÊç
do pobudzenia aktywnoÊci
bia∏ka CREB

5

Bia∏ka mogà zadzia∏aç tylko
na synapsy b´dàce w stanie

tymczasowego wzmocnienia
wywo∏anego wyjÊciowà
stymulacjà

3

Wewnàtrz jàdra
komórkowego CREB

aktywuje wybrane geny,
powodujàc ich transkrypcj´
na mRNA, który nast´pnie
w´druje do cytoplazmy

4

Maszyneria komórkowa
rozpoczyna translacj´ mRNA,

produkujàc bia∏ko wzmacniajàce
transmisj´ synaptycznà, które
swobodnie rozprasza si´
po ca∏ej komórce

Akson

Dendryt

Synapsa

CREB

mRNA

Gen

Jàdro
komórkowe

Bia∏ka
wzmacniajàce
transmisj´
synaptycznà

Hipotetyczne czàsteczki przekazujàce
sygna∏ od synapsy do jàdra komórkowego

cesu jest aktywacja czynników transkrypcyjnych.
Na przyk∏ad czynnoÊç bia∏ka CREB jest pobu-
dzana przez fosforylacj´ kinazami zale˝nymi od
wapnia i wygaszana przez enzymy, które usuwa-
jà grup´ fosforanowà. Jednak w komórce znajdu-
jà si´ setki innych czynników transkrypcyjnych
oraz kinaz bia∏kowych. ChcieliÊmy si´ dowie-
dzieç, w jaki sposób wzór aktywnoÊci elektrycz-
nej neuronu, regulujàc nap∏yw wapnia, pobudza
konkretne kinazy, które z kolei docierajà do w∏a-
Êciwych czynników transkrypcyjnych i za ich po-
Êrednictwem kontrolujà odpowiednie geny.

˚eby przeÊledziç, jak ró˝ne wzory aktywnoÊci

elektrycznej neuronów przek∏adane sà na che-
miczny sygna∏ zmian st´˝enia wewnàtrzkomór-
kowego wapnia, wype∏niliÊmy neurony barwni-
kami, które pod wp∏ywem wapnia Êwiecà na
zielono. Mo˝na by∏o przypuszczaç, ˝e poszcze-
gólne geny odpowiadaç b´dà na ró˝ne st´˝enie wapnia we-
wnàtrz neuronów. ZaobserwowaliÊmy jednak coÊ o wiele bar-
dziej interesujàcego. Amplituda wzrostu st´˝enia wapnia w
neuronie mia∏a dla regulacji aktywnoÊci genów mniejsze zna-
czenie ni˝ przebieg zmian st´˝eƒ w czasie, b´dàcy odbiciem ak-
tywnoÊci elektrycznej komórki.

Feleke Eshete podczas sta˝u podoktorskiego w moim la-

boratorium identyfikowa∏ Êcie˝ki sygna∏owe wiodàce od na-
p∏ywu wapnia do komórki przez aktywacj´ enzymów a˝ do
pobudzenia czynników transkrypcyjnych. Stopniowo zaczy-
naliÊmy uÊwiadamiaç sobie, jak ró˝ne wzorce przekazywa-
nych przez neuron impulsów mogà pobudzaç poszczególne
drogi przesy∏ania sygna∏u. Najwa˝niejszym czynnikiem oka-
za∏ si´ czas.

OdkryliÊmy, ˝e nie da si´ przedstawiç szlaku wiodàcego z

b∏ony komórki do DNA jako prostego ∏aƒcucha reakcji bioche-
micznych. Na ka˝dym kroku, poczynajàc od nap∏ywu wap-
nia do neuronu, droga przekazu informacji rozga∏´zia si´ w
sieç silnie powiàzanych ze sobà Êcie˝ek. Ka˝da z nich ma in-
ne ograniczenia szybkoÊci reakcji determinujàce zdolnoÊç
odpowiedzi na sygna∏y o ró˝nych wzorcach. Te w∏aÊciwoÊci
decydujà, jakà drogà sygna∏ o okreÊlonej cz´stoÊci przekaza-
ny zostanie do jàdra.

Niektóre Êcie˝ki sygna∏owe szybko odpowiadajà na sygna∏

i natychmiast wracajà do stanu wyjÊciowego. Dzi´ki temu
nadajà si´ do przekazywania sygna∏u o wysokiej cz´stoÊci,
ale nie mogà podtrzymaç sygnalizacji podczas d∏u˝szych
okresów braku aktywnoÊci elektrycznej, rozdzielajàcych serie
potencja∏ów czynnoÊciowych. Z kolei inne, powolne Êcie˝ki
nie nadà˝ajà za szybkimi seriami impulsów, ale te˝ nie potra-
fià natychmiast wygaszaç aktywnoÊci, co gwarantuje pod-
trzymanie sygna∏u w okresach przerw we wzmo˝onej czynno-
Êci elektrycznej neuronu. Geny kontrolowane przez te Êcie˝ki
b´dà zatem pobudzane w sytuacjach, gdy sygna∏ dociera do
komórki wielokrotnie, lecz niezbyt cz´sto – w∏aÊnie tak jak
podczas zapami´tywania powtarzanej informacji.

Inaczej mówiàc, zaobserwowaliÊmy, ˝e sygna∏y o ró˝nych

wzorcach czasowych aktywujà przystosowane do dane-
go wzorca szlaki przekaênictwa, co umo˝liwia zró˝nicowane
w∏àczanie czynników transkrypcyjnych i genów. Na przyk∏ad
nasze badania pokaza∏y, ˝e aktywacja bia∏ka CREB nast´pu-
je bardzo szybko po stymulacji neuronu i utrzymuje si´ doÊç

d∏ugo po zaprzestaniu pobudzania komórki.
CREB mo˝e wi´c dzia∏aç podczas trwajàcej na-
wet ponad 30 min przerwy pomi´dzy powtarza-
nymi seriami stymulacji. Przerwy tej d∏ugoÊci sà
charakterystyczne dla nauki lub treningu.

To nas zaciekawi∏o. Skoro CREB gra tak wielkà

rol´ w procesie zapami´tywania, to czy Êcie˝ka
przekazywania sygna∏u, którà badaliÊmy, aby zro-

zumieç procesy rozwoju mózgu, nie ma równie˝ zwiàzku z
pami´cià? PostanowiliÊmy to sprawdziç.

Pami´ç w probówce

STRUKTUR

¢ MÓZGU

, którà usuni´to pacjentowi HM – hipokamp

– mo˝na wyizolowaç z mózgu myszy, pociàç na plasterki i
utrzymywaç przy ˝yciu w odpowiednim roztworze, a za po-
mocà mikroelektrod pod∏àczonych do wzmacniaczy elektro-
nicznych rejestrowaç aktywnoÊç elektrycznà pojedynczych
synaps. Podajàc seri´ wielu impulsów elektrycznych w krót-
kim czasie (tzw. stymulacja t´˝cowa lub wysokocz´stotliwo-
Êciowa), które silnie aktywujà synaps´, mo˝emy jà wzmoc-
niç. Wtedy zastosowanie pojedynczego impulsu elektrycznego
wywo∏a oko∏o dwukrotnie wi´kszy potencja∏ elektryczny ni˝
przed stymulacjà z wysokà cz´stoÊcià.

Taki wzrost efektywnoÊci synapsy, nazywany d∏ugotrwa-

∏ym wzmocnieniem synaptycznym (LTP – long term poten-
tiation), pomimo swojej nazwy, mo˝e trwaç doÊç krótko. Je-
˝eli po stymulacji t´˝cowej podawaç b´dziemy pojedyncze
testowe impulsy w sta∏ych odst´pach, zaobserwujemy, ˝e de-
polaryzacyjna odpowiedê synapsy powoli si´ zmniejsza, po
kilku godzinach powracajàc do poziomu wyjÊciowego. Tym-
czasowe wzmocnienie synapsy, znane jako wczesne LTP, jest
komórkowym modelem pami´ci krótkotrwa∏ej.

Co ciekawe, jeÊli t´ samà stymulacj´ t´˝cowà powtórzymy

kilka razy (w naszym doÊwiadczeniu trzykrotnie), to wzmac-
niamy synaps´ na sta∏e, otrzymujàc póêne LTP. Poszczególne
stymulacje nie mogà jednak nast´powaç bezpoÊrednio jedna
po drugiej – pomi´dzy ka˝dà serià impulsów musi byç odpo-
wiednia przerwa (w naszym przypadku 10 min). Kiedy do so-
li fizjologicznej, w której trzymamy skrawki hipokampa, do-
damy zwiàzki chemiczne blokujàce powstawanie mRNA lub
bia∏ek, to nawet po powtarzanej kilkakrotnie stymulacji t´˝-
cowej wielkoÊç wywo∏ywanych potencja∏ów wróci do stanu

MARZEC 2005 ÂWIAT NAUKI

71

WED¸

UG FELEKE ESHETE I R

. DOUGL

ASA FIELDSA;

JOURNAL OF NEUROSCIENCE

, TOM 21, NR 17, 1 IX 2001. ©

SOCIETY FOR NEUROSCIENCE

R. DOUGLAS FIELDS jest kierownikiem Sekcji Rozwoju i Plastycz-
noÊci Uk∏adu Nerwowego w National Institute for Child Health and
Human Development i wyk∏adowcà Neurosciences and Cognitive
Science Program w University of Maryland. W swoim poprzednim
artykule dla Scientific American [„Niedoceniane komórki mózgu”;
Âwiat Nauki, maj 2004] opisa∏ rol´ gleju w procesach myÊlenia i
uczenia si´.

O

AUTORZE

JONY WAPNIA widoczne na przekroju neuronu dzi´ki
barwnikowi wra˝liwemu na ich obecnoÊç (z lewej ciem-
ne jàdro komórkowe). Autor u˝ywa∏ mikroskopu konfo-
kalnego do wizualizacji rzutów dokomórkowego nap∏ywu
wapnia, wywo∏anych potencja∏ami czynnoÊciowymi. Obra-
zy przekrojów poprzecznych uzyskiwane co 2 ms zosta-
∏y z∏o˝one (poni˝ej z lewej), ukazujàc zmiany st´˝enia we-
wnàtrzkomórkowego wapnia w czasie (zielony i czerwony).

0 ms

250

500

750

1000

wyjÊciowego po dwóch, trzech godzinach. Tak jak w ca∏ym
organizmie komórkowy model pami´ci krótkotrwa∏ej nie za-
le˝y od jàdra, podczas gdy d∏ugotrwa∏ej zale˝y.

Frey i Morris u˝yli tej techniki, aby pokazaç, ˝e bia∏ka od-

powiedzialne za póêne LTP mogà dzia∏aç na ka˝dà tymczaso-
wo wzmocnionà synaps´. Najpierw stymulowali jednà synap-
s´ pojedynczà serià impulsów, aby uzyskaç wczesne LTP, które
normalnie trwa kilka godzin. Potem stymulowali drugà sy-
naps´ tej samej komórki w taki sposób, ˝eby powsta∏o na niej
póêne LTP, stosujàc trzy serie impulsów oddzielone od siebie
dziesi´ciominutowymi przerwami. W efekcie otrzymali póê-
ne LTP na obu synapsach. Silna stymulacja by∏a dla jàdra sy-
gna∏em do produkcji bia∏ek pami´ciowych, które odnalaz∏y
drog´ do ka˝dej synapsy gotowej do ich u˝ycia.

Zacz´liÊmy si´ zastanawiaç, czy rzeczywiÊcie do powsta-

nia pami´ci d∏ugotrwa∏ej jest potrzebna czàsteczka sygna∏o-
wa wys∏ana z synapsy do jàdra. OpieraliÊmy si´ na w∏asnych
badaniach, z których wynika∏o, ˝e ró˝ne przebiegi impulsów
mogà aktywowaç poszczególne geny, uwzgl´dnialiÊmy tak˝e
teori´ Hebba, wed∏ug której aktywnoÊç neuronu jest niezb´d-
na do okreÊlenia, jakie po∏àczenia zostanà wzmocnione. Mo-
˝e zatem silna aktywacja jednej synapsy albo synchroniczna
aktywacja wielu synaps wzbudza potencja∏ czynnoÊciowy w´-

drujàcy po aksonie, co wywo∏uje nap∏yw wapnia przez
kana∏y zale˝ne od napi´cia, po∏o˝one w ciele komórki, w po-
bli˝u jàdra? I to w∏aÊnie ten sygna∏ dociera opisanymi wcze-
Êniej Êcie˝kami do bia∏ka CREB?

Razem ze sta˝ystkà Serenà Dudek postanowiliÊmy doÊwiad-

czalnie sprawdziç naszà hipotez´, umieszczajàc skrawki mózgu
w roztworze substancji blokujàcej funkcjonowanie synapsy.
Aby wygenerowaç potencja∏ czynnoÊciowy, bezpoÊrednio sty-
mulowaliÊmy elektrycznie cia∏o komórki lub akson. W ten spo-
sób bez udzia∏u synaps otrzymywaliÊmy potencja∏ czynnoÊcio-
wy w neuronie. JeÊli do wytworzenia póênego LTP (naszego
komórkowego modelu pami´ci d∏ugotrwa∏ej) niezb´dna by∏a-
by czàsteczka sygna∏owa w´drujàca od stymulowanej synapsy
do jàdra, wy∏àczenie synapsy powinno zablokowaç powstanie
trwa∏ego wzmocnienia transmisji. JeÊli natomiast to potencja-
∏y czynnoÊciowe wywo∏ujà sygna∏y docierajàce do jàdra, za-
blokowanie synapsy nie powinno mieç wp∏ywu na aktywnoÊç
genów w jàdrze. Gdy zbadaliÊmy, czy w skrawkach mózgu za-
sz∏a aktywacja czynnika transkrypcyjnego CREB, stwierdzili-
Êmy, ˝e w niewielkim obszarze, w którym stymulowaliÊmy po-
tencja∏y czynnoÊciowe przy ca∏kowicie wy∏àczonych synapsach,
czàsteczki bia∏ka CREB mia∏y do∏àczone grupy fosforanowe, co
znaczy, ˝e zosta∏y prze∏àczone w stan aktywny.

72

ÂWIAT NAUKI MARZEC 2005

ALFRED T

. KAMAJIAN

SKÑD JÑDRO WIE, KIEDY WZMOCNIå SYNAPS¢

Dzi´ki eksperymentom autora okaza∏o si´, ˝e hipotetyczna czàsteczka niosàca informacj´ z synapsy do jàdra nie jest potrzeb-
na. Silne pobudzenie, b´dàce efektem powtarzanych stymulacji jednej synapsy lub równoczesnà aktywacjà wielu synaps jed-
nej komórki, depolaryzuje b∏on´ i generuje potencja∏ czynnoÊciowy w neuronie. Potencja∏ ten otwiera kana∏y wapniowe, a jony
wapnia za poÊrednictwem kaskady enzymów aktywujà czynnik transkrypcyjny CREB. Pobudza on ekspresj´ genów kodujàcych
bia∏ka wzmacniajàce synaps´. W efekcie jàdro komórkowe decyduje o trwa∏ym wzmocnieniu synapsy na podstawie „nas∏uchu”
sygna∏ów na wyjÊciu z komórki – potencja∏ów czynnoÊciowych. W ten sposób powstaje pami´ç d∏ugotrwa∏a.

1

Silna stymulacja
depolaryzuje

b∏on´ komórkowà

6

Bia∏ka dyfundujà
w komórce, wp∏ywajàc

tylko na te synapsy, które
zosta∏y tymczasowo
wzmocnione

2

Depolaryzacja
generuje potencja∏

czynnoÊciowy

3

Nast´puje otwarcie
kana∏ów wapniowych

zale˝nych od napi´cia

4

Jony wapnia
aktywujà enzymy

pobudzajàce CREB

5

CREB aktywuje
geny bia∏ek

wzmacniajàcych synapsy

Depolaryzacja

b∏ony

Bia∏ka
wzmacniajàce
synaps´

Kana∏

wapniowy

Potencja∏

czynnoÊciowy

Enzymy

Nap∏yw

wapnia

CREB

Gen

Jàdro

komórkowe

Nast´pnie sprawdziliÊmy aktywnoÊç genu zif268, który jest

zaanga˝owany w powstawanie LTP i pami´ci. Okaza∏o si´, ˝e
równie˝ on aktywowany jest przez pobudzenie komórek hipo-
kampa bez udzia∏u synaps. PowtórzyliÊmy ten sam ekspery-
ment z innà substancjà, blokujàcà dzia∏anie kana∏ów wapnio-
wych zale˝nych od napi´cia, które w naszej opinii by∏y
odpowiedzialne za wygenerowanie sygna∏u przekazywanego
z b∏ony do jàdra. W tym przypadku zarówno CREB, zif268, jak
i inne bia∏ko zwiàzane z póênym LTP, kinaza bia∏kowa MAPK,
nie zosta∏y pobudzone przez potencja∏y czynnoÊciowe.

Te wyniki wyraênie pokazujà, ˝e wcale nie jest potrzebne

bia∏ko wysy∏ane z konkretnej pobudzonej synapsy do jàdra.
Okaza∏o si´, ˝e – podobnie jak w naszych badaniach nad roz-
wojem mózgu – dla jàdra informacjà wystarczajàcà do zapoczàt-
kowania ekspresji konkretnego genu jest sygna∏ generowany
nap∏ywem wapnia po depolaryzacji b∏ony komórkowej przez po-
tencja∏ czynnoÊciowy. Wydaje si´, ˝e jest to du˝o prostsze roz-
wiàzanie ni˝ wysy∏anie do jàdra „prywatnej” wiadomoÊci przez
ka˝dà z tysi´cy synaps aktywowanych na neuronie. Urucho-
mienie ekspresji genów pami´ci zale˝y od tego, czy neuron jest
aktywny, czy przekazuje dalej informacje w postaci potencja-
∏ów czynnoÊciowych przebiegajàcych od dendrytów przez cia-
∏o komórki do aksonu.

Molekularne memento

W PROCESACH ZAPAMI

¢TYWANIA

byç mo˝e biorà udzia∏ nieod-

kryte dotàd czàsteczki niosàce sygna∏ od synapsy do jàdra,
jednak nasze eksperymenty dowiod∏y, ˝e nie sà one niezb´dne.
Jak okreÊli∏ to Hebb w swojej teorii uczenia si´, aktywnoÊç
neuronu b´dàca wynikiem równoczesnego pobudzenia wszyst-
kich wejÊç synaptycznych danej komórki jest niezb´dna
do konsolidacji pami´ci.

Taka koncepcja daje nam doÊç atrakcyjnà komórkowà analo-

gi´ naszych codziennych doÊwiadczeƒ z pami´cià. Tak jak Le-
onard z filmu Memento lub jakikolwiek Êwiadek przest´pstwa
nikt zawczasu nie wie, które wydarzenia powinny na sta∏e tra-
fiç do naszych wspomnieƒ. Dostrajanie si∏y po∏àczeƒ synap-
tycznych idealnie nadaje si´ do przechowywania informacji na
krótki okres, co jest niezb´dne do normalnego funkcjonowania
w teraêniejszoÊci. Je˝eli jednak jakieÊ wydarzenia majà dla nas
du˝e znaczenie lub wielokrotnie czegoÊ doÊwiadczamy, wzmo-
˝ona, powtarzana aktywacja synaps daje znaç sieci neuronów,
˝e to wydarzenie nale˝y trwale zapami´taç. W∏àczane sà odpo-
wiednie geny, a kodowane przez nie bia∏ka docierajà do synaps
oczekujàcych na decyzj´: zapami´taç lub zapomnieç. Tam od-
ciskajà pi´tno tak trwa∏e jak tatua˝ na skórze Leonarda.

n

KOMENTARZ
R. Douglas Fields opisuje wyniki badaƒ swojego zespo∏u i in-
nych uczonych, dotyczàce mechanizmów powstawania d∏u-
gotrwa∏ych Êladów pami´ciowych w mózgu. Nie kwestionu-
jàc sposobu rozumowania autora, warto zwróciç uwag´, ˝e
przekonanie o roli bia∏ka CREB w tych procesach opiera si´
na kontrowersyjnych danych. Najwa˝niejsze z nich pochodzà
z 1994 roku, kiedy to wspó∏pracujàce ze sobà zespo∏y badaczy
pod kierunkiem A. J. Silvy, wówczas z Cold Spring Harbor
Laboratory w Nowym Jorku, i G. Schuetza z Niemieckiego Cen-
trum Badaƒ nad Rakiem w Heidelbergu opublikowa∏y w Cell
opisy doÊwiadczeƒ, w których u myszy z uszkodzeniem genu
kodujàcego CREB stwierdzi∏y zaburzenia pami´ci d∏ugotrwa-
∏ej i LTP. Wydawa∏o si´ to bardzo mocnym dowodem doÊwiad-
czalnym na krytycznà rol´ CREB w mechanizmie zapami´ty-
wania. Defekt CREB dotyczy∏ jednak wszystkich komórek
organizmu, a nie tylko mózgu. Nie mo˝na zatem by∏o wyklu-
czyç, ˝e obserwowane zaburzenia mia∏y inne pod∏o˝e, nawet
zupe∏nie niezwiàzane z mózgiem. Na naszà zdolnoÊç zapami´-
tywania majà przecie˝ wp∏yw bardzo ró˝ne zjawiska, w tym
m.in. ogólne samopoczucie – nawet banalne przezi´bienie upo-
Êledza pami´ç!

Dlatego te˝ grupa Schuetza stworzy∏a kolejne szczepy myszy,

u których defekt CREB (a tak˝e jego homologu CREM) przeja-
wia∏ si´ wy∏àcznie w mózgu – w jednym przypadku w tzw. neu-
ronach pobudzajàcych (to o nich pisze Fields) przodomózgo-
wia, w tym i hipokampa, a w drugim przypadku we wszystkich
komórkach nerwowych i glejowych. Wyniki badaƒ tych myszy
opublikowano w 2003 roku w Journal of Neuroscience – oka-
za∏o si´, ˝e ani jedne, ani drugie nie majà zaburzeƒ LTP ani pa-
mi´ci zale˝nej od hipokampa!

Udzia∏ bia∏ka CREB w zapami´tywaniu jest zatem wàtpli-

wy. Czy oznacza to, ˝e wàtpliwy jest sam poglàd o roli zmian ak-
tywnoÊci genów w procesach pami´ciowych? Zdecydowanie
nie! Ma on bowiem du˝o solidniejsze i bogatsze podstawy. Nikt
nie kwestionuje wyników bardzo licznych badaƒ z u˝yciem in-
hibitorów biosyntezy bia∏ka i RNA, które blokujà tworzenie
trwa∏ych Êladów pami´ciowych. Ponadto zjawiskom uczenia
si´ i LTP rzeczywiÊcie towarzyszà zmiany aktywnoÊci genów w
mózgu. DowiedliÊmy tego pierwsi (równolegle z K. W. Ano-
chinem z Moskwy), prowadzàc w 1988 roku wspólne doÊwiadcze-
nia z zespo∏em H. Matthiesa z Magdeburga i stwiedzajàc wzrost
ekspresji c-fos podczas uczenia si´. Co ciekawe, bia∏ko c-Fos
kodowane przez ten gen jest tak˝e (jak CREB) regulatorem trans-
krypcji! Zgromadzono bardzo wiele danych doÊwiadczalnych,
pokazujàcych zwi´kszonà aktywnoÊç c-Fos podczas zapami´-
tywania. Na pewno tak wielu informacji nie mamy w przypad-
ku ˝adnego innego bia∏ka. Gdy zak∏ócano funkcjonowanie tego
bia∏ka w ca∏ym organizmie lub selektywnie w mózgu, za ka˝dym
razem obserwowano tak˝e zaburzenia uczenia si´.

Trzeba jednak dodaç, ˝e i te wyniki sà krytykowane z podob-

nego powodu co badania nad CREB: bia∏ko c-Fos odgrywa
ogromnà rol´ w ró˝nych komórkach (nie tylko nerwowych) i
jego uszkodzenie ma znaczàce skutki uboczne. WàtpliwoÊci roz-
wia∏oby selektywne zahamowanie czynnoÊci c-Fos w ÊciÊle okre-
Êlonym miejscu i czasie w mózgu. Niestety, tego nauka jeszcze
nie potrafi.

prof. dr hab. LESZEK KACZMAREK

Instytut Biologii DoÊwiadczalnej im. M. Nenckiego PAN

http://neurogene.nencki.gov.pl

MARZEC 2005 ÂWIAT NAUKI

73

Ekspresja genów w procesach d∏ugotrwa∏ych zmian czynnoÊci oÊrodko-

wego uk∏adu nerwowego. Leszek Kaczmarek; Mózg, wyd. Libramed,
s. 20-32, 1997.

Memory Systems of the Brain: A Brief History and Current Perspe-

ctive. Larry R. Squire; Neurobiology of Learning and Memory, tom 82,
s. 171-177, XI/2004.

Somatic Action Potentials Are Sufficient for Late-Phase LTP-Related Cell

Signaling. Serena M. Dudek i R. Douglas Fields; Proceedings of the
National Academy of Sciences USA, tom 99, nr 6, s. 3962-3967;
19 III 2002.

Synaptic Tagging and Long-Term Potentiation. Uwe Frey i Richard G. M.

Morris; Nature, tom 385, s. 533-536; 6 II 1997.

Regulated Expression of the Neural Cell Adhesion Molecule L1 by Spe-

cific Patterns of Neural Impulses. Kouichi Itoh, B. Stevens, M. Schach-
ner i R. D. Fields; Science, tom 270, s. 1369-1372, 24 XI 1995.

JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WI¢CEJ