Kwasy omega-3. Interakcje lekowe.

prof. Bogusław Okopie´n

1. NNKT omega 3

Najwa˙zniejsze to kwas eikozapentaeonowy (EPA, 20:5) i dokozahek-
saenowy

(DHA 22:6). S ˛

a głównym składnikiem fosfolipidów błon

komórkowych. Stanowi ˛

a około 36% wszystkich KT siatkówki, mó-

zgu i plemników. Niedobór kwasów omega-3 (głównie DHA) po-
woduje zaburzenia widzenia, upo´sledzony rozwój intelektualny oraz
upo´sledzenie spermatogenezy.

NNKT wyst˛epuj ˛

a w wielu suplementach diety, które w przeci-

wie´nstwie do leków maj ˛

a tylko tzw. deklaracj˛e producenta odno´snie

zawarto´sci w nich danej substancji. Czyste kwasy omega-3 otrzyma-
ne metod ˛

a syntezy chemicznej (estryfikacji) i kontrolowane chroma-

tograficznie s ˛

a dost˛epne tylko w jednym preparacie – Omacor, któ-

ry jest zarejestrowany jako lek. Prawidłowa proporcja dietetyczna
EPA:DHA to 3:2 (preparaty dost˛epne na rynku staraj ˛

a si˛e t ˛

a proporcj˛e

zachowa´c).

Je´sli s ˛

a spo˙zywane w takim stosunku, zostaj ˛

a wbudowane w fos-

folipidy błonowe, gdzie w mechanizmie antagonizmu kompetycyjne-
go zahamowana zostaje konwersja kwasu arachidonowego do leuko-
trienów i prostaglandyn. Działaj ˛

a przede wszystkim przeciwzapalnie

i przeciwmia˙zd˙zycowo. Hamuj ˛

a migracj˛e i proliferacj˛e komórek za-

palnych, działaj ˛

a przeciwzapalnie w regionie brze˙znym blaszki mia˙z-

d˙zycowej itd.

Mechanizm działania. Kwasy omega-3 zmniejszaj ˛

a podatno´s´c na

komorowe zaburzenia rytmu przez wpływ na błonowe kanały jono-
we i stabilizuj ˛

a elektryczne ´srodowisko mi˛e´snia sercowego (badania

MADIT

1).

Poprawiaj ˛

a funkcj˛e komórek ´sródbłonka, zwi˛ekszaj ˛

a dost˛epno´s´c

tlenku azotu, co ma bezpo´sredni wpływ na obni˙zenie RR. Hamowa-
nie agregacji płytek i zmniejszenie lepko´sci osocza powoduje reduk-
cj˛e ryzyka wyst ˛

apienia zakrzepicy. Kwasy te zmniejszaj ˛

a wydziela-

nie cytokin prozapalnych przez monocyty i makrofagi poprzez wpływ
na ekspresj˛e czynników PPAR alfa i gamma.

Gdy pacjent dostaje aspiryn˛e w dawce kardiologicznej i klopi-

dogrel, dodanie du˙zych dawek kwasów omega-3 mo˙ze nadmiernie
zahamowa´c lepko´s´c płytek. Trwa dyskusja na ten temat. Istniej ˛

a oso-

by mniej i bardziej wra˙zliwe na efekt przeciwkrzepliwy NNKT. U
pacjentów na terapii podwójnej, szczególnie przy wysokich dawkach
nie powinno si˛e ich poleca´c. Zamiast tego powinno si˛e utrzymywa´c
zrównowa˙zon ˛

a diet˛e, zawieraj ˛

ac ˛

a te kwasy – tzw. tłuste ryby morskie:

halibut, makrela, ´sled´z matias, grenadier czy dorsz. Czasami pacjen-
ci pytaj ˛

a czy sma˙zone czy w˛edzone – nie ma to ˙zadnego znaczenia,

chocia˙z sma˙zenia si˛e nie poleca.

Zastosowanie kwasów omega-3:

– profilaktyka i leczenie choroby niedokrwiennej serca i udaru mó-

zgu

– choroby autoimmunologiczne (lupus, nefropatia)
– choroba Crohna i wrzodziej ˛

ace zapalenie jelita grubego

– reumatoidalne zapalenie stawów
– rak piersi, prostaty, jelita grubego – nie sprawdziły si˛e w tym

wskazaniu

– łagodne nadci´snienie t˛etnicze (?) – istniej ˛

a sprzeczne doniesienia

– prawidłowy rozwój siatkówki i mózgu (nie kliniczne)

Najlepsze efekty NNKT wykazały w RZS, SLE i chorobie nie-

dokrwiennej serca – w tych wskazaniach s ˛

a współcze´snie stosowane

jako ´srodki adiuwantowe.

1 stosowanie tych kwasów powodowało zmniejszenie cz˛esto´sci wł ˛aczania

si˛e stymulatorów elektrycznych, która koreluje z cz˛esto´sci ˛

a zaburze´n rytmu

Rola w prewencji chorób serca.

Zapobiegaj ˛

a arytmii (komoro-

wym i migotaniu), s ˛

a prekursorami protaglandyn naczyniorozszerza-

j ˛

acych (np. PGE2) i leukotrienów, wykazuj ˛

a wła´sciwo´sci przeciwza-

palne, s ˛

a inhibitorami syntezy cytokin i mitogenów, stymulacja ´sród-

błonkowego tlenku azotu, obni˙zenie poziomu triglicerydów (jak fi-
braty) i frakcji VLDL. S ˛

a inhibitorami mia˙zd˙zycy.

Do obni˙zenia triglicerydów NNKT musz ˛

a by´c podawane w bar-

dzo du˙zej dawce dobowej, rz˛edu 2-4 g. Mo˙zna to wykorzysta´c przy
st˛e˙zeniu TG rz˛edu kilku tysi˛ecy.

Proces krzepni˛ecia.

Kwasy n-3 pochodz ˛

ace z tłuszczu rybie-

go maj ˛

a działanie przeciwzakrzepowe. EPA jest inhibtorem syntezy

tromboksanu A2 powstaj ˛

acego z kwasu arachidonowego w płytkach

krwi. DHA sprzyja wzrostowi produkcji prostacykliny PGI2, która
odpowiada za rozkurcz naczy´n i obni˙zenie lepko´sci płytek.

Lipidogram.

Kwasy n-3 hamuj ˛

a syntez˛e TG i VLDL w w ˛

atro-

bie. Trzeba zwróci´c uwag˛e na to, ˙ze obni˙zenie cholesterolu całkowi-
tego jest wtórne (!). Czasami w literaturze stosuje si˛e skrót my´slowy,

˙ze równie˙z korzystnie wpływaja na HDL – to nie jest prawda. Nie

wykazuj ˛

a wpływu na frakcj˛e HDL. Owszem, czasem obserwuje si˛e

wzrost st˛e˙zenia HDL, ale jest to proces wtórny, na skutek przechodze-
nia estrów cholesterolu do tych antyaterogennych lipoprotein na sku-
tek zmniejszenia st˛e˙zenia VLDL. Nie jest to bezpo´sredni mechanizm
działania kwasów n-3. Na HDL bardziej wpływa wysiłek fizyczny,
który jest zalecany takim pacjentom.

2. Interakcje leków

Przyczyny interakcji s ˛

a liczne. Niektóre z nich s ˛

a prozaiczne, np.

przedłu˙zenie czasu ˙zycia ludzi, zwi˛ekszenie ilo´sci chorób czy zwi˛ek-
szenie ilo´sci za˙zywanych leków. Współcze´snie znaczna cz˛e´s´c popu-
lacji choruje na pewne choroby. Nadci´snienie t˛etnicze – 8 mln., cu-
krzyca – 2 mln., ZM – 7 mln., ChNS czy hipercholesterolemia – kilka
milionów. Ciekawe jest porównanie ´srednicy stołków w McDonalds
w USA na przestrzeni lat, która zwi˛ekszyła si˛e od lat 50-tych o 28
cm.

Ryzyko interakcji koreluje z ilo´sci ˛

a leków. U pacjenta bior ˛

ace-

go 2 leki wynosi 13%, przy 4 lekach wzrasta do 38%, a dla ponad
7 leków wynosi a˙z 82%. Nierzadko spotyka si˛e pacjentów ze znacz-
nie wi˛eksz ˛

a liczb ˛

a preparatów. Warto zapyta´c pacjenta czy nie był

wcze´sniej u lekarza, czy nie kupuje leków bez recepty itp.

Predyspozycje do interakcji.

Mo˙zna mówi´c o czynnikach zale˙z-

nych od pacjenta i zale˙znych od leczenia. Zale˙zne od pacjenta to ge-
netyka, dana choroba, dieta chorego, ´srodowisko, palenie papierosów
i picie alkoholu. Wpływ leków obejmuje dawk˛e, czas leczenia, czas
przyj˛ecia, kolejno´s´c, drog˛e podania i sposób dawkowania. Interakcje
s ˛

a zatem uzale˙znione zarówno od podmiotu leczenia i sposobu lecze-

nia. Ponadto istnieje du˙za zmienno´s´c osobnicza.

Rodzaje interakcji:

– farmaceutyczne zachodz ˛

a podczas przygotowywania leku, np.

podczas mieszania w roztworach infuzyjnych. Zwykle odpowia-
da za to piel˛egniarka, ale odpowiedzialno´s´c ponosi lekarz (dy˙zu-
ry).

– farmakokinetyczne zachodz ˛

a po podaniu leku i dotycz ˛

a: wchła-

niania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku.

– farmakodynamiczne zachodz ˛

a na poziomie receptorowym, np.

przy jednoczesnym podaniu agonistów i antagonistów tego sa-
mego receptora.

Z punktu widzenia lekarza najwa˙zniejsze s ˛

a dwie ostatnie. Warto

wiedzie´c, ˙ze interakcja to potencjalne ryzyko czego´s, co mo˙ze, ale
nie musi si˛e sta´c.

KS

1

2.1. Interakcje farmakokinetyczne.

Wchłanianie. Antybiotyki (zwłaszcza tetracykliny) nie powinny by´c
podawane z witaminami, solami ˙zelaza, magnezu, glinu, bo wi ˛

a˙z ˛

a si˛e

w ˙zoł ˛

adku. Nale˙zy je rozdzieli´c czasowo.

Leki przeczyszczaj ˛

ace

(cholinomimetyki) zmniejszaj ˛

a wchłania-

nie leku przez przyspieszenie pasa˙zu jelitowego. Jest to powa˙zny pro-
blem, poniewa˙z wielu starszych pacjentów cierpi ˛

acych na nawykowe

zaparcia wa˙zy sobie ró˙zne ziółka na przeczyszczenie (Normosan, li-
´scie senesu czy inne). Pora˙zenie jelit przez podanie cholinolityku albo
leku zawieraj ˛

acego w składzie atropin˛e doprowadzi do zwi˛ekszenia

wchłaniania.

Leki cholinolityczne

. Niektóre leki maj ˛

a obwodow ˛

a komponent˛e

cholinolityczn ˛

a, np. diltiazem (antagonista wapnia). Działanie to po-

woduje zwolnienie pasa˙zu jelitowego i zwi˛ekszenie wchłaniania, a u
pacjentów z zaparciem mo˙ze dodatkowo pogarsza´c to zaparcie.

Leki zoboj˛etniaj ˛

ace

, czyli inhibitory pompy protonowej (omepra-

zol) czy blokery receptora histaminy (famotydyna) zwi˛ekszaj ˛

a wchła-

nianie leków o odczynie zasadowym (opioidowe leki przeciwbólowe:
morfina, pochodne teofiliny: aminofilina), a zmniejszaj ˛

a wchłanianie

leków o odczynie kwa´snym (aspiryna, niesteroidowe leki przeciwza-
palne).

Wypieranie to najcz˛estszy rodzaj interakcji. Zachodzi na poziomie
białek no´snikowych, którymi s ˛

a głównie albuminy i kwa´sne alfa-

glikoproteiny. Leki o najwi˛ekszym potencjale wypierania to nieste-
roidowe leki przeciwzapalne, ale te˙z sulfonamidy, werapamil, amio-
daron, chinidyna, nitrofurantoina, chloramfenikol. Leki wypierane to
doustne leki przeciwcukrzycowe, penicliny, hydrokortyzon, doustne
leki antykoncepcyjne, metotreksat, digoksyna, leki przeciwkrzepliwe
i przeciwpadaczkowe.

Wyparcie, przez zwi˛ekszenie frakcji wolnej leku powoduje efekt

„zwi˛ekszenia dawki”. Powoduje to, ˙ze mo˙ze (ale nie musi) nasili´c
si˛e działanie danego leku. Lieratura najcz˛e´sciej opisuje przypadki hi-
poglikemii po wł ˛

aczeniu NLPZ, której niebezpiecze´nstwo dodatko-

wo zwi˛eksza to, ˙ze niesteroidowe leki przeciwzapalne mo˙zna kupi´c
wsz˛edzie i to, ˙ze s ˛

a natr˛etnie reklamowane (okazuje si˛e, ˙ze nie da si˛e

bez nich ta´nczy´c, w góry i´s´c, ryb łowi´c itp.).

Cytochrom P450.

Metabolizm leków w w ˛

atrobie zachodzi przez

układy cytochromów (enzymy mikrosomalne). Lek jest substratem
dla cytochromu, ale mo˙ze by´c jego induktorem lub inhibitorem. Naj-
cz˛estsze izoenzymy to 1A1, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1. Najcz˛e´sciej,
w szlakach przemian wielu leków rol˛e odgrywaj ˛

a izoenzymy 3A4,

2C9 i 2C19.

Leki metabolizowane przez CYP

to leki przeciwdepresyjne, neu-

roleptyki, benzodiazepiny, leki nasenne, przeciwbólowe, antybioty-
ki, leki przeciwpadaczkowe, przeciwarytmiczne, antagoni´sci wapnia,
statyny, steroidy, inhibitory pompy protonowej.

Leki indukuj ˛

ace CYP

: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ci-

splatyna, deksametazon, wyci ˛

ag z dziurawca. Niektóre z nich s ˛

a sto-

sowane w terapii hiperbilirubinemii, poniewa˙z np. małe dawki fe-
nobarbitalu indukuj ˛

ac te enzymy przyspieszaj ˛

a eliminacj˛e bilirubi-

ny. Istnieje du˙ze niebezpiecze´nstwo zwi ˛

azane z dziurawcem. Dziu-

rawiec, zawieraj ˛

acy alkaloid hyperycyn˛e, zrobił karier˛e w medycy-

nie ludowej jako ziółka na „czyszczenie krwi”. Przyspiesza przemia-
n˛e innych leków, przez co zamierzony efekt kliniczny mo˙ze zosta´c
zmniejszony lub zniesiony. Je´sli u pacjentki – bo dotyczy to najcz˛e-
´sciej kobiet – standardowa dawka leku nie działa, wypada zapyta´c
czy nie parzy sobie jakich´s ziół.

Inhibitory CYP

s ˛

a liczne i s ˛

a to: SSRI, nefazodon, erytromycyna,

klarytromycyna, ciprofloksacyna, norfloksacyna, ketokonazol, fluko-
nazol, itrakonazol, anastrazol, bromokryptyna, cisaprid, cyklospory-
na, diltiazem, metadon, metyloprednizolon, werapamil, zafirlukast,
sok grejpfrutowy.

Sok grejpfrutowy zawiera flawonoid naringin˛e, którego wi˛ecej

jest w grejpfrutach ˙zółtych. Jest to bardzo silny inhibitor enzyma-
tyczny. Najwi˛ecej opisanych interakcji dotyczy statyn. Badania pro-
wadzone przy wprowadzaniu na rynek simwastatyny wykazały, ˙ze jej
dost˛epno´s´c po wypiciu 3 szklanek soku wzrasta nawet 8-krotnie. Ob-
serwowano powikłania w postaci miopatii i uszkodzenia nerek.

Leki przeciwarytmiczne same per se mog ˛

a wywoływa´c arytmie.

Mo˙ze si˛e przykładowo zdarzy´c, ˙ze pacjent bior ˛

acy te leki dostanie

grzybicy (basen, pedicure), pójdzie do dermatologa, a ten przepisze
flukonazol (inhibitor CYP). Opisywano nawet ´smiertelne przypad-
ki arytmii. Przed podaniem leku o tak silnym potencjale hamuj ˛

acym

bezwzgl˛ednie nale˙zy dokładnie wypyta´c pacjenta co za˙zywał wcze-
´sniej lub u jakiego specjalisty był.

2.2. Pacjent kardiologiczny

Jest to osoba nara˙zona na interakcje, poniewa˙z otrzymuje wiele le-
ków, które do´s´c cz˛esto w te interakcje wchodz ˛

a.

– hiperlipidemia mieszana – statyny

+ fibraty , diltiazem + lowa-

statyna (ryzyko miopatii)

– niewydolno´s´c kr ˛

a˙zenia – digoksyna powoduje zmniejszenie kli-

rensu: amiodaronu, propafenonu, kaptoprylu, spironolakton, we-
rapamil, chinidyna.

– nadci´snienie – NLPZ powoduj ˛

a rozchwianie RR

– arytmia – ł ˛

aczenie klasy Ia (chinidyna, dizopiramid) z klas ˛

a III

(sotalol, amiodaron) zwieksza ryzyko torsade de pointes

– leki przeciwkrzepliwe

Leczenie przeciwkrzepliwe Wiedza na temat potencjalnych zmian
zwi ˛

azanych z kumarynowcami jest rzeczywi´scie potrzebna, bo s ˛

a to

leki wra˙zliwe na interakcje. Pacjent ustawiony przeciwkrzepliwie na
warfarynie lub acenokumarolu wymaga kontroli raz na 10-14 dni z
oznaczeniem INR.

Wygodniej jest gdy pacjent nadaje si˛e do wł ˛

aczenia nowych le-

ków przeciwkrzepliwych, ale niektóre wskazania na to nie pozwalaj ˛

a

(protezy zastawkowe, sytuacje ostre np. OZW lub skrzepliny w sercu
– brak danych). Pacjenci z mechanicznymi zastawkami serca mog ˛

a

otrzymywa´c tylko warfaryn˛e.
Osłabienie działania kumaryny (spadek INR):

– zwi˛ekszenie czynników krzepni˛ecia: witamina K, glikokortyko-

steroidy (dawki małe – substytucyjne), metyloksantyny, ´srodki
antykoncepcyjne

– zaburzenie wchłaniania: wodorotlenek glinu, neomycyna, meto-

klopramid, cholestyramina

– nasilenie metabolizmu: fenobarbital, fenytoina, rifampicyna (an-

tybiotyk przeciwgru´zliczy)

Nasilenie działania kumaryny (wzrost INR):

– rozpad czynników krzepni˛ecia lub hamowanie ich syntezy: ste-

rydy (dawki du˙ze – przeciwzapalne lub immunosupresyjne), glu-
kagon, tetracykliny, tyroksyna

– nasilenie wchłaniania: wodorotlenek magnezu, dwuw˛eglan sodu
– hamowanie metablizmu: amiodaron, cymetydyna, metronidazol,

ketokonazol, chloramfenikol, cyprofloksacyna, erytromycyna

– wypieranie z białek osocza: NLPZ, sulfonamidy przeciwcukrzy-

cowe i sulfonamidy przeciwbakteryjne

2.3. Astma

Teofilina i pochodne.

W astmie stosuje si˛e pochodne teofiliny o

długim uwalnianiu.

Indukcja cytochromów, klirensu i eliminacji powoduje obni˙ze-

nie st˛e˙zenia leku

: palenie papierosów (w Polsce mo˙zna pali´c i nadal

otrzymywac refundowane leki) oraz barbiturany, rifampicyna, karba-
mazepina i fenytoina.

2

goo.gl/uE2fdV

Odwrotnie, hamowanie cytochromów powoduje zwi˛ekszenie st˛e-

˙zenia leku

: cymetydyna, makrolidy, fluorochinolony, doustne leki an-

tykoncepcyjne, alopurinol, propranolol, kortykoidy.

Sama teofilina nasila działanie furosemidu i digoksyny.

2.4. Wirusowe zapalenie wątroby

Cz˛esto pada pytanie co u pacjentów z WZW. Je˙zeli nie ma fazy ak-
tywnej replikacji, to takiego pacjenta traktuje si˛e normalnie, z wyj ˛

at-

kiem gdy rozpoczyna si˛e proces marsko´sci w ˛

atroby.

2.5. Cukrzyca typu 2

Pochodne sulfonylomocznika

– wydłu˙zenie działania (hipoglikemia): doksycyklina, chloramfe-

nikol, cymetydyna, nowobiocyna

– przyspieszenie metabolizmu (hiperglikemia): rifampicyna, feny-

toina

Metformina zwi˛eksza działanie leków przeciwkrzepliwych przez

zmian˛e ich wychwytu w ˛

atrobowego. Działanie metforminy nasilaj ˛

a

cymetydyna i leki o charakterze kationowym (współzawodniczenie o
wydalanie nerkowe).

Akarboza zaburza wchłanianie wielu leków (zwi˛eksza procesy

fermentacji). W podobnym mechanizmie mo˙ze działa´c orlistat (sto-
sowany w otyło´sci). Nie s ˛

a polecane u osób bior ˛

acych wiele leków.

2.6. Niewydolność serca

Zaawansowana niewydolno´s´c serca (NYHA III

/IV) powoduje bier-

ne przekrwienie krezki, prowadz ˛

ace do zaburzenia procesów wchła-

niania z jelit. Brak lub spadek działania leków mo˙ze by´c objawem
narastania objawów niewydolno´sci serca, a nie złego doboru leku.

2.7. Wiek starszy

W tej grupie pacjentów obowi ˛

azuj ˛

a pewne zasady:

– „start low, go slow”
– unikaj leków cholinolitycznych (Beliapan) powoduj ˛

a zaburzenia

pami˛eci i zachowania, kłopoty z wypró˙znianiem i oddawaniem
moczu

– unikaj leków dopaminolitycznych: NL (haloperidol), inne (meto-

klopramid) – powoduj ˛

a jatrogenny parkinsonizm, nasilaj ˛

a tremor

senilis

– unikaj benzodiazepin – senno´s´c na nast˛epny dzie´n mo˙ze powo-

dowa´c upadki (złamania, pogorszenie funkcji poznawczych)

– pami˛etaj, ˙ze pacjent starszy nie eliminuje sprawnie leków (nie-

wydolno´sc wielonarz ˛

adowa)

– wi˛ekszo´s´c standardów nie jest opracowana na podstawie bada´n

leków u seniorów

– nie obni˙zaj zbytnio RR (upadki i złamania) – powy˙zej 80 roku

˙zycia ci´snienie nie ni˙zej ni˙z 150

/90 mmHg

– toleruj niewielk ˛

a hiperglikemi˛e (ksi ˛

a˙zkowe wyrównanie cukrzy-

cy mo˙ze prowadzi´c do hipoglikemii i uszkodzenia OUN).

2.8. Pacjent leczony psychiatrycznie

Interakcji jest wiele, ale warto zwróci´c uwag˛e na jedn ˛

a. Inhibitory

wychwytu serotoniny zaburzaj ˛

a zlepno´s´c płytek krwi, poniewa˙z se-

rotonina jest inhibitorem agregacji płytek. Mo˙zna to zmierzy´c bada-
niami agregometrycznymi w przypadku w ˛

atpliwo´sci, ale nie jest to

metoda przesiewowa.

Olanzapina i kwetiapina zwi˛ekszaj ˛

a ryzyko powstania cukrzycy,

powoduj ˛

a wzrost masy ciała i przyczyniaj ˛

a si˛e do powstania dyslipi-

demii aterogennej (TC, LDL, spadek HDL). Cz˛esto prowadz ˛

a do za-

burze´n metabolicznych. Kwetiapina jest cz˛esto zapisywana ludziom
z reakcjami l˛ekowymi i zespołem l˛eku uogólnionego. Takich pacjen-
tów nale˙zy monitorowa´c pod wzgl˛edem metabolicznych.

KS

3