Interakcja leków jest zjawiskiem polegającym na wzajemnym oddziaływaniu podanych jednocześnie kilku leków, w wyniku którego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich. Jest to wpływ jednego leku na końcowy wynik działania drugiego, jednocześnie zastosowanego leku.

Farmakoterapia wielolekowa jest stosowana w praktyce klinicznej w celu zwiększenia działania farmakologicznego i uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, często przy jednoczesnym zmniejszeniu dawek poszczególnych substancji leczniczych, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Takie postępowanie jest korzystne dla chorego.

W wielu przypadkach terapia wielolekowa, której założeniem jest potęgowanie działania leczniczego przez zastosowanie odpowiedniego zestawu leków, grozi niebezpieczeństwem wystąpienia niepożądanych interakcji, zwiększających się wraz z liczbą stosowanych u jednego chorego leków.

Niepożądana interakcja leków to działanie niepożądane terapeutycznie, które może wystąpić podczas jednoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniu lub nasileniu działania, pojawieniu się objawów toksycznych lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

Wyniki badań z ostatnich lat pokazują, że spośród ogółu chorych hospitalizowanych z powodu niepożądanych działań leków - 20-30% stanowią chorzy przyjmowani z rozpoznaniem niepożądanych następstw interakcji leków.

Czynnikami ryzyka zwiększającymi możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji są :

- stosowanie polifarmakoterapii (niekiedy bezkrytycznie i niepotrzebnie). Liczba niepożądanych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych jednemu choremu. Zjawisko to obserwuje się przy stosowaniu 4 -5 leków równocześnie. Stosowanie więcej niż 5 leków powoduje proporcjonalny wzrost interakcji.

- stosowanie leków silnie działających, o małym czynniku terapeutycznym

- stosowanie leków o nieliniowej kinetyce, gdy niewielkie zmiany kinetyki mogą powodować istotne zmiany stężenia leku w organizmie - np. teofiliny, fenytoiny

- współistnienie chorób upośledzających czynność narządów eliminujących leki - wątroby lub nerek.

- starszy lub bardzo młody wiek chorych i związane z tym fizjologiczne odmienności czynności układu krążenia, OUN, wątroby, nerek, co wpływa na losy leków w organizmie. Najbardziej narażone są osoby starsze, cierpiące na wiele chorób i zażywające wiele leków równocześnie.

- politerapia u ciężko chorych otrzymujących wiele leków, gdy objawy choroby są trudne do odróżnienia od powikłań po stosowaniu leków, które chorzy przestają tolerować

- zażywanie środków antykoncepcyjnych

- reklama leków w środkach masowego przekazu

- powszechna dostępność leków z grupy OTC (over the counter) wydawanych bez recepty

- samoleczenie się chorych

Następstwa interakcji leków:

a) Osłabienie siły działania farmakologicznego i utrata skuteczności leczniczej

b) Zwiększenie siły działania farmakologicznego lub działań niepożądanych i związana z tym utrata skuteczności leczniczej

Osłabienie siły działania farmakologicznego leku może być spowodowane przez

- farmakodynamiczny antagonizm

- utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie dostępności biologicznej)

- nasilenie procesów metabolizmu

- zwiększenie wydalania

Zwiększenie siły działania farmakologicznego leku może być spowodowane przez

- farmakodynamiczny synergizm

- wypieranie leków z połączeń z białkami

- zahamowanie procesów metabolizmu

- zmniejszenie wydalania

Interakcje w fazie farmaceutycznej

- podczas przygotowywania lub przechowywania leków

Interakcje w fazie farmakodynamicznej

- polegają na zmianie czasu, siły i działania leku pod wpływem farmakodynamicznego drugiego jednocześnie zastosowanego leku

3 rodzaje interakcji farmakodynamicznych

- receptorowe

- enzymatyczne

- fizjologiczne

I. receptorowe i enzymatyczne - w przypadku leków działających na ten sam receptor lub enzym

I. fizjologiczne - gdy leki działają na różne receptory lub enzymy przez różne mechanizmy działania powodują takie same lub przeciwne skutki fizjologiczne.

Interakcje farmakodynamiczne mogą być następstwem synergizmu lub antagonizmu.

Synergizm - zgodne, jednokierunkowe działanie leków, jest wynikiem sumowania (synergizm addycyjny) lub potęgowania (s. hiperaddycyjny) działania dwóch jednocześnie zastosowanych leków.

Np.: wzmożenie działania nefrotoksycznego aminoglikozydów przy jednoczesnym zastosowaniu furosemidu

Antagonizm - różnokierunkowe przeciwne działanie dwóch jednocześnie zastosowanych leków

Np. osłabienie działania przeciwzakrzepowego pochodnych kumaryny zastosowanych z witaminą K.

Interakcje w fazie farmakokinetycznej

To interakcje, które dotyczą wpływu jednego leku na losy drugiego leku w organizmie na etapie wchłaniania, transportu przez błony biologiczne oraz dystrybucji - w tym wiązanie z białkami, biotransformacji i wydalania.

Interakcje na etapie wchłaniania leków po podaniu doustnym:

Zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej

Zwiększenie pH prowadzi do zmniejszenia liczby niezjonizowanych cząsteczek leków o charakterze kwaśnym, co utrudnia ich wchłanianie - np. antagoniści receptora H2 ranitydyna zmniejsza biodostępność i działanie ketokonazolu

Absorbcja, chelatowanie, tworzenie kompleksów, zespół złego wchłaniania

Leki o dużej powierzchni, np. węgiel aktywowany mogą adsorbować na powierzchni inne substancje lecznicze jak salicylany, tetracykliny, propranolol

Jony żelaza, wapnia, magnezu mogą w wyniku chelatowania tworzyć trudno wchłanialne kompleksy z tetracyklinami

Zmiany motoryki przewodu pokarmowego

Leki wzmagające motorykę np. metoklopramid przez przyspieszenie pasażu mogą utrudniać wchłanianie innych leków - digoksyny, kumaryn, osłabiając ich działanie.

Hamowanie aktywności enzymów CYP3A cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm pierwszego przejścia w ścianie jelita

Składniki soku grejpfrutowego flawonoidy (naringenina) oraz dihydroksybergamotyna zwiększają wchłanianie z jelit i dostępność biologiczną leków np. statyn, nitrendypiny, diazepamu) , których metabolizm pierwszego przejścia odbywa się w ścianie jelita w wyniku zahamowania aktywności izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 odpowiedzialnego za ten proces.

Interakcje na etapie transportu przez błony biologiczne. Wpływ leków na aktywność P-glikoproteiny

P-glikoproteina jest białkiem błon komórkowych różnych narządów, która na zasadzie transportu aktywnego („pompy”) wyrzuca leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji.

P-glikoproteina działa jak bariera transportu leków, może usuwać z komórek nabłonka jelit cząsteczki leku z powrotem do ściany jelita, a zmniejszając ilość wchłoniętego do organizmu leku, lub blokować przechodzenie substancji leczniczych przez barierę krew-mózg.

Np. cyklosporyna hamując P-gp w cewkach nerkowych zmniejsza wydalanie digoksyny do moczu i zwiększa jej stężenie w surowicy.

Interakcje na etapie wiązania leków z białkami krwi

Wypieranie leków z połączeń z białkami jest w praktyce klinicznej szczególnie niebezpieczne. Leki mogą współzawodniczyć o to samo miejsce wiązania w cząsteczce białka. Lek o mniejszym powinowactwie do białka zostaje wyparty z połączenia, co powoduje zwiększenie frakcji wolnej leku, nasila jego działanie i toksyczność.

Do wypieraczy zaliczane są leki o charakterze kwaśnym: NLPZ, chinidyna, werapamil, amiodaron.

Do leków podatnych na wypieranie należą: doustne leki przeciwkrzepliwe, doustne leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwpadaczkow, hydrokortyzon, metotreksat, digoksyna.

Wyparcie 10% leku powoduje ok. dwukrotne zwiększenie czynnej farmakologicznie wolnej frakcji leku, np. wypieranie przez salicylany pochodnych kumaryny może prowadzić do wystąpienia objawów skazy krwotocznej.

Interakcje zmieniające metabolizm leków

Leki mogą być metabolizowane przez enzym lub grupę enzymów, zwłaszcza układu cytochromu P450, a jeden enzym może brać udział w metabolizmie jednego lub więcej leków. Ten sam lek może być substratem, aktywatorem (induktorem) lub inhibitorem aktywności danego enzymu lub różnych enzymów może zatem wpływać na metabolizm wielu różnych leków. Leki o największym powinowactwie do danego enzymu mogą powodować wysycenie miejsc wiązania z enzymem i zahamowanie stopnia metabolizmu innych leków o najmniejszym powinowactwie, co zwiększa stężenie tych leków we krwi i nasili ich działanie.

Induktory enzymatyczne - substancje indukujące (pobudzające) metabolizm innych leków: pochodne kwasu barbiturowego, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, gryzeofulwina, węglowodory zawarte w dymie papierosów, przewlekle nadużywany alkohol

Indukcja enzymatyczna - zmniejsza stężenie leku we krwi, skraca i osłabia jego działanie.

Inhibitory enzymatyczne - substancje hamujące metabolizm innych leków: allopurynol, amiodaron, chinidyna, cymetydyna, cyprofloksacyna, dilitiazem, disulfiram, flukonazol, ketokonazol, metronidazol, omeprazol, werapamil, alkohol spożywany jednorazowo w dużej ilości, sok grejpfrutowy.

Zahamowanie enzymów metabolizujących leki powoduje zwiększenie stężenia leku we krwi, wydłuża i nasila jego działanie.

Interakcje na etapie wydalania leków

Substancje lecznicze są przede wszystkim wydalane przez nerki z moczem. W tym procesie bierze udział:

- przesączanie kłębuszkowe

- bierna i czynna resorpcja zwrotna w cewkach nerkowych

- czynne wydzielanie cewkowe

Przez pory o dużej średnicy w śródbłonku naczyń kłębuszkowych mogą być przesączane prawie wszystkie leki niezwiązane z białkami.

Przez błony cewek nerkowych mogą ulegać resorpcji zwrotnej tylko leki w postaci niezjonizowanej

Mechanizmy interakcji na etapie wydalania:

- zmiany pH moczu

Przez błony cewek nerkowych dobrze się wchłaniają zwrotnie i zarazem gorzej wydalają leki w postaci niezjonizowanej.

Substancje o charakterze kwaśnym, np. salicylany resorbują się zwrotnie lepiej a gorzej wydalają z moczem o charakterze kwaśnym, a leki o charakterze zasadowym, np. kodeina - z moczem o charakterze zasadowym.

- zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe

Część leków tj. antybiotyki (penicylina), sulfonamidy, salicylany są aktywnie wydalane przez komórki bliższych cewek nerkowych. Przez ten mechanizm ten mechanizm może dojść do konkurencji między lekami o systemy przenośnikowe, np. dikumarol hamuje wydzielanie pochodnych sulfonylomocznika, kwas acetylosalicylowy ogranicza wydalanie izoniazydu, co wydłuża czas utrzymywania się tych w organizmie.

- zmiany nerkowego przepływu krwi

Leki najczęściej wywołujące niepożądane następstwa interakcji:

Lekami, których stosowanie w terapii wielolekowej stwarza największe prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych interakcji, są:

- leki hamujące krzepnięcie,

- leki przeciwcukrzycowe,

- leki stosowane w chorobach układu krążenia (glikozydy nasercowe, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany, Ca- blokery, leki przeciwarytmiczne, azotany

- leki hipolipemiczne,

- leki przeciwbakteryne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze,

- leki działające na OUN (psychotropowe- przeciwdepresyjne, neuroleptyczne, anksjolityczne - benzodiazepiny, przeciwpadaczkowe)

- leki przeciwnowotworowe

- leki immunosupresyjne: cyklosporyna, takrolimus

---