Farmakoterapia otyłości. Nowe leki przeciwkrzepliwe.

8.12.2014


prof. B. Okopień

W walce z otyłością żaden lek nigdy nie zastąpi
ruchu fizycznego i ograniczenia kalorycznego. W
przypadku otyłości wtórnych (np. w zaburzeniach
nadnerczy, tarczycy, cukrzycy) można wspomagać
się lekami.

Leki aktualnie stosowane i zarejestrowane do dłu-
gotrwałego leczenia otyłości
1) inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i

noradrenaliny (SNRI): sibutramina

2) inhibitory lipaz żołądkowo-jelitowych: orlistat
3) antagoniści kannabinoidów: rymonabant

Orlistat to obecnie jedyny spośród powyższych lek
będący w użyciu, jest zarejestrowany jako lek (ist-
nieje też wiele parafarmaceutyków, zarejestrowa-
nych jako suplementy diety). Sibutramina była
jeszcze stosowana parę lat temu. Podnosi ona pod-
stawową przemianę materii (PPM), a więc u szeregu
osób które nic nie jedzą (tyją z powietrza) dawała
dobry efekt. W badaniach SCOUT chciano wyka-
zać, że u osób otyłych z CVD lek ten zmniejsza
śmiertelność, ilość hospitalizacji i rewaskularyzacji,
jednak okazało się, że zwiększa częstość
groźnych arytmii i nagłych zgonów sercowych. Z
tego powodu wycofano ją z użycia.

SIBUTRAMINA (chlorowodorek) Inhibitor wych-
wytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Efekty:
zmniejszenie łaknienia, zwiększenie poposiłkowego
uczucia sytości i wydatku energetycznego. Skutkiem
jest spadek masy ciała o 4-5 kg.

Podobny mechanizm działania mają leki przeci-
wdepresyjne, przy czym sibutramina ma powinowa-
ctwo przede wszystkim do ośrodków zawiadujących
głodem i sytością, a leki przeciwdepresyjne do hipo-
kampa.

Działania niepożądane:

-

zaburzenia rytmu serca

-

zwiększenie częstości akcji serca i ciśnienia

-

zator

-

zespół serotoninowy

-

suchość w ustach to problem u pacjentów z
astmą, POChP, u których każde wysuszenie
powietrza powoduje napady duszności

-

bezsenność, senność, depresja

-

zwiększenie apetytu po przełamaniu progu,
„wyprawy lodówkowe” = napady wilczego głodu

-

zwiększenie lub zmniejszenie libido, impotencja

-

wzdęcia, zaparcia

Wszystkie pochodne energizujące, tzw. leki popraw-
iające nastrój, przeciwdepresyjne mają te podobne
działania niepożądane do sibutraminy.

ORLISTAT (tetrahydrolipostatyna). Hamuje lipazy
żołądkowo-jelitowe w świetle przewodu pokar-
mowego. Nie przenika on ani do ściany żołądka
ani do ściany jelita (warte zapamiętania do egza-
minu). Zmniejszenie hydrolizy spożytych tłuszczów
pokarmowych do przyswajalnych kwasów tłuszc-
zowych i monoacylogliceroli. Powoduje zmniejsze-
nie wchłaniania tłuszczów o około 30%, czego efek-
tem mogą być stolce tłuszczowe lub cholerety-
czne (wchłanianie żółci również ulega osłabieniu), a
te ostatnie mogą wymykać się woli pacjenta. Ma to
znaczenie np. u kasjerek czy kierowców. Osoby le-
czone orlistatem powinny nosić ze sobą zapasową
bieliznę. Jest to lek bezwzględny dla osób, które nie
przestrzegają diety, ponieważ podjadanie powoduje
nieprzyjemne dolegliwości jelitowe.

Działanie. Zmniejszenie masy ciała o średnio 3 kg,
zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego: profil
lipidowy (zmniejszenie stężenia TC, LDL oraz sto-
sunku LDL:HDL), gospodarka węglowodanowa,
ciśnienie tętnicze. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia
cukrzycy typu 2 (obniżenie stężenia glukozy na czc-
zo, HbA1c).

Działania niepożądane. Dolegliwości gastryczne
takie jak wzdęcia, biegunki tłuszczowe, bóle brzu-
cha, uczucie parcia na stolec, nietrzymanie stolca,
plamienie tłuszczowe z odbytu. Zmniejszenie przys-
wajania witamin z grupy ADEK (czas potrzebny do
wystąpienia awitaminozy zależy np. od wyjściowego
stężenia witamin; literatura podaje 7-8 lat).

Przeciwwskazania:

-

cholestaza w każdej postaci

-

ciąża i karmienie piersią

-

zespół złego wchłaniania

-

choroby zapalne dróg żółciowych (PBC, PSC),
bo mogą one przebiegać z fazą cholestazy

Potencjalne inhibitory lipaz żołądkowo-jeli-
towych (o ograniczonych działaniach niepożą-
danych):

-

cetilistat

-

GT 389-255

Leki działające ośrodkowo

.

RYMONABANT. Antagonista receptora kannabi-
noidowego CB1. Poprawia profil lipidowy i kontrolę
glikemii, prowadzi do zmniejszenia masy ciała o 4-5
kg. Może powodować zaburzenia lękowe i depre-
syjne.

POCHODNE AMFETAMINOWE: Fenteram-
ina (fentermina), dietylopropion, fendimetrazyna.

z

1

4

Są one dopuszczone w USA, ale w Europie jeszcze
nie. Stosuje się je krótkoterminowo (do 8 tygodni)
do leczenia otyłości. Można po nie sięgnąć przy
reaktywnym zwiększeniu masy ciała. Wywierają
działania niepożądane na układ sercowo-naczynio-
wy i układ nerwowy, mogą psychicznie uzależniać
(działanie euforyzujące); dają liczne interakcje leko-
we (znoszą działanie leków hipotensyjnych). Podob-
nie do sibutraminy zwiększają PPM.

INHIBITORY PTP-1b, czyli białkowej fosfatazy
tyrozynowej 1b. PTP to negatywny regulator kaska-
dy pobudzenia receptora insulinowego i leptynowe-
go. Leki te są próbą usprawnienia transmisji na re-
ceptorach dla insuliny i hormonów tarczycy, przeła-
mania insulino- i leptynooporności. Nie ma badań
klinicznych.

Objawem nadczynności tarczycy jest wychudzenie,
a niedoczynności otyłość i obrzęki tkanki podskór-
nej. Dlatego nadmiar hormonów tarczycy powodu-
je chudnięcie. Przepisywanie hormonów tarczycy w
celu chudnięcia przez lekarzy POZ jest absolutnie
przeciwwskazanie.

FLUOKSETYNA. Jest to przedstawiciel SSRI, sto-
sowany w leczeniu zaburzeń depresyjnych, lęko-
wych i bulimii. Może obniżać masę ciała, dlatego
stanowi alternatywę w leczeniu otyłych pacjentów z
depresją (w otyłości prostej lub towarzyszącej innym
chorobom nie wolno przepisywać fluoksetyny). Ma
liczne działania niepożądane.

BUPROPION. Ten inhibitor wychwytu noradren-
aliny i dopaminy jest stosowany w leczeniu depresji
i uzależnienia od nikotyny. Prowadzone są badania
kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo
terapii otyłości preparatem skojarzonym bupropio-
nu i naltreksonu oraz bupropionu i zonisamidu.
Radafaksyna to metabolit bupropionu, znajdują-
cy się w II fazie badań klinicznych
BUPROPION/NALTREKSON (CONTRAVE)
to lek doustny o przedłużonym uwalnianiu. Nal-
trekson to antagonista receptora opioidowego. Lek
powoduje pobudzenie szlaków melanoko-
rtykotropowych w OUN, zwiększenie wydatku
energetycznego i zmniejszenie apetytu. Zmniejsza
m.c. (o 3-7%) oraz ryzyko chorób układu sercowo-
naczyniowego i chorób współistniejących z cukrzy-
cą.
Działania niepożądane są niewygórowane: nud-
ności i wymioty, zaparcia, bóle głowy, niewielki
wzrost ciśnienia tętniczego i tętna.
Przeciwwskazany w chorobach przebiegających
z przewlekłym bólem (np. choroba zwyrodnie-
niowa stawów), ponieważ przez zablokowanie szla-
ku dla endorfin ból może być wygórowany

ZONISAMID to lek o nieznanym mechanizmie
działania, stosowany w leczeniu padaczki opornej
na inne leki. Jest w trakcie badania klinicznego oce-
niającego skuteczność w redukcji masy ciała u osób
otyłych

Działania niepożądane: spadek m.c., ujawnienie
kamicy nerkowej lub odkładanie się nowych złogów
w nerkach (zwiększenie krystalizacji złogów w
UKM nerek).

Leki zwiększające wydatek energetyczny

.

EFEDRYNA i KOFEINA powodują pobudzenie
termogenezy przez zwiększenie uwalniania kate-
cholamin w OUN. Mają liczne działania niepożą-
dane. Są dostępne w postaci preparatów OTC, nie
udokumentowano ich skuteczności leczniczej ani
bezpieczeństwa.
Efedryna to lek o pośrednim mechanizmie działa-
nia na synapsy, a kofeina jako metyloksantyna
hamuje fosfodiesterazy. Nie ma jednoznacznych
przesłanek, że leki te zmniejszają masę ciała.

Potencjalne leki działające termogeniczne są
obecnie zawieszone, bo mogą powodować hipert-
ermię złośliwą kończącą się śmiercią.

Leki przeciwcukrzycowe zmniejszające m.c.

METFORMINA. Pochodna biguanidu stosowana
w leczeniu cukrzycy. Głównie forma klasyczna po-
dawana przed posiłkiem (forma o przedłużonym
działaniu ma mniejszą skuteczność).

EKSENATYD. Mechanizm działania: pobudza
wydzielanie GLP i GIP. Obniża glikemię, stymuluje
wydzielanie insuliny. Hamuje opróżniania żołądka,
co powoduje uczucie sytości.

Obecnie w trakcie badania klinicznego w użyciu do
leczenia otyłości. Nadaje się do stosowania u oty-
łych pacjentów z cukrzycą (jako lek przeciwcukrzy-
cowy).

LIRAGLUTYD. Działa podobnie do eksenatydu,
jest to długodziałający acylowany analog GLP-1.

PRAMLINITYD. Syntetyczny analog ludzkiej
amyliny, hormonu wytwarzanego przez komórki
beta trzustki razem z insuliną. Powoduje zmniejsze-
nie glikemii poposiłkowej, hamuje opróżniania
żołądka, co redukuje ilość spożywanego pokarmu.
Obecnie w trakcie badania klinicznego III fazy.

Leki działające obwodowo

.

Cholecystokinina:

-

analogi CCK (wczesny rozwój tolerancji, efekt
krótkotrwały, wyrównawcze spożycie pokarmu)

-

agonista receptora CCKA (spowalnia opróż-
niania żołądka, badania przerwane po I fazie)

z

2

4

Peptyd YY3-36 w postaci aerozolu donosowego,
zmniejsza łaknienie. W I fazie badań klinicznych.

Inne leki

.

LORKASERYNA. Działa centralnie poprzez ak-
tywację receptora 5-HT2C w podwzgórzu. Efekt
działania to szybsze pojawienie się uczucia sytości,
spadek masy ciała, bez oznak kardiotoksyczności
(niedomykalności zastawek). Jest stosowany w USA,
a w Europie jest w trakcie legislacji.

Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy,
nudności, zmęczenie, suchość w ustach.

Wskazania:

-

BMI ≥ 30

-

BMI ≥ 27 + schorzenia współistniejące

FENTERAMINA/TOPIRAMAT CR (Qsymia).
Mechanizm działania fenterminy to zwiększenie
wydzielania adrenaliny (obwodowo), dopaminy i
NA (ośrodkowo). Wywołuje pobudzenie motoryczne
i zmniejszenie łaknienia. Topiramat to lek przeciw-
drgawkowy stosowany w opornych przypadkach
padaczki.

Mechanizm działania topiramatu: blokowanie
kanałów sodowo-zależnych, zwiększenie aktywności
receptora GABA-A, antagonizm receptora gluta-
minowego, hamowanie aktywności anhydrazy
węglanowej (II i IV)

Działania niepożądane:

-

parestezje i drżenia kończyn

-

infekcje górnych dróg oddechowych: fentermina
obkurcza śluzówkę, co zaburza miejscowe mech-
anizmy obronne związane z przepływem krwi w
warstwie podśluzówkowej w śluzówce gardła

-

nudności i wymioty

-

nadmierne zmniejszenie łaknienia (wskazanie do
odstawienia leku)

-

zwolnienie psychomotoryczne, kłopoty z pamię-
cią (rzadko)

-

zmęczenie i senność

Przeciwwskazania: ciąża, jaskra, nadczynność
tarczycy, zażywanie inhibitorów MAO, nadwrażli-
wość na sympatykomimetyki.

Nowe leki przeciwzakrzepowe.

Leki działające na układ krzepnięcia:

-

Xa: heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz),
polisacharydy (fondaparynuks), ksabany

-

IIa: gatrany, hirudyna i heparyny niefrakcjo-
nowane (HNF)

-

na syntezę czynników krzepnięcia działają an-
tagoniści witaminy K podawani doustnie

Tab. Wskazania do stosowania antykoagu-
lantów. Hep, heparyny; Fpx, fondaparynuks;
VKA, vitamin K antagonists; Bvr, biwalirudyna;
ZP, zatorowość płuc; NV-AV, niezastawkowe mig-
otanie przedsionków; V-AF, zastawkowe AF; OZW,
ostry zespół wieńcowy.

TSOAC (target-specific oral anticoagulants):

-

rywaroksaban, apiksaban, edoksaban to
inhibitory czynnika Xa (edoksaban jest niedostę-
pny w Polsce)

-

dabigatran to inhibitor trombiny

Nowe doustne antykoagulanty (TSOAC) różnią się
czasem półtrwania, podatnością na interakcje i
miejscem wydalania (tabela).

Zakres dawkowania nie jest wymagany na egza-
minie, ale gdyby ktoś chciał pracować w USA —
tam jest inna dawka dabigatranu niska zareje-
strowana (75 mg, a w Europie 110 mg)

Klasyczni antagoniści witaminy K (warfaryna,
acenokumarol) różnią się czasem rozpoczęcia dzi-
ałania: warfaryna do tygodnia, acenokumarol 2
doby. Interakcje są podobne. Droga wydalania war-
faryny jest silnie osobniczo zmienna, a acenoku-
marol wydala się w 60% z moczem. W migotaniu
przedsionków (profilaktyka udaru mózgu) — do-
celowy INR 2-3; warfaryna 5 mg/d, a acenoku-
marol 2-3 mg/d. Nie ma w przypadku tych leków
„dawki zmniejszonej” — dąży się do określonego
INR i go monitoruje.

Wskazanie

Hep

Fpx

TSOAC

VKA

Bvr

ZP

+

+

+

+

—

ŻChZZ

+

+

+

+

—

NV-AF

+

—

+

+

—

V-AF

+

—

—

+

—

trombofilia

+

—

—

+

—

profilaktyka u
pacjentów inter-
nistycznych, u
osób poddanych
zabiegom chir.

+

+

—/+

—

—

OZW

+

+

—/+

—

+

z

3

4

Próg INR monitoruje się w przypadku acenoku-
marolu i warfaryny. W przypadku nowych leków
przeciwkrzepliwych nie ma potrzeby screeningu —
badania na setkach tysięcy pacjentów pozwoliły
ustalić dawki, których nie ma potrzeby kontroli.
Istnieją wyszukane parametry hematologiczne
pozwalające na monitorowania aktywności tych
leków, ale nie robi się tego w praktyce.

Przewaga TSOAC nad VKA

-

większa swoistość działania

-

szybki początek działania

-

krótki okres półtrwania

-

mało interakcji lekowych

-

przewidywalna farmakokinetyka

-

brak rutynowego monitorowania

-

brak modyfikowania dawki

Skale w ocenie klinicznej pacjentów z AF:

-

CHADS

2

-

CHA

2

DS

2

VASC — decydują o tym, czy leczenie

trzeba wdrożyć

-

HAS-BLED — określa ryzyko krwawienia

KS

z

4

4

Cecha

dabigatran

riwaroksaban

apiksaban

wydalanie z nerkami

80%

66%

25%

czas półtrwania

12-14 godz

5-9 godz lub 11-13 (po 65
r.ż)

8-13 godz

substrat CYP

nie

tak (3A4, 2J2)

tak (3A4, 2C9)

wskazania do niskiej
dawki

-

CrCL 30-49 ml/min

-

≥ 3 pkt HAS-BLED

-

stosowanie werapamilu

-

wiek ≥ 80 lat

-

CrCL 30-49 ml/min

-

≥ 3 pkt HAS-BLED

-

kreatynina ≥ 133 umol/l

-

wiek ≥ 80 lat

-

masa ciała ≤ 50 kg
(spełnione 2-3 kryteria)