Nowe leki przeciwkrzepliwe a zabiegi chirurgiczne
21.02.2013, SPECJALNIE dla Medycyny Praktycznej - Chirurgii prof. dr hab. med. Anetta Undas, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie,
Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Skróty: APTT - czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; GFR - szacunkowe przesączanie kłębuszkowe; rFVIIa - rekombinowany aktywowany czynnik VII
Od początku 2012 roku dostępne są w Polsce 2 nowe leki przeciwkrzepliwe, to jest dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny (Pradaxa), i rywaroksaban, bezpośredni inhibitor aktywnego czynnika X (Xarelto), we wskazaniach innych niż profilaktyka zakrzepicy w związku z aloplastyką stawu biodrowego i kolanowego.
Zgodnie z rejestracją dabigatran można stosować w Europie od 2011 roku u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków w dawce 2 × 150 mg w przypadku małego ryzyka krwawienia (0-2 pkt w skali HAS-BLED) lub 2 × 110 mg przy dużym ryzyku krwawienia (≥3 pkt w skali HAS-BLED, p. tab. 1). Rywaroksaban zarejestrowano w Europie z końcem 2011 roku jako lek służący zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej w przebiegu niezastawkowego migotania przedsionków (podobnie jak dabigatran), oraz dodatkowo w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej lub niepowikłanej zatorowością płucną. Rywaroksaban stosuje się w dawce 20 mg raz dziennie przy zadowalającej czynności nerek wyrażonej szacunkową wartością przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate - GFR) ponad 50 ml/min oraz 15 mg raz dziennie, gdy GFR 30-50 ml/min; w pierwszych 3 tygodniach leczenia zakrzepicy żył głębokich przy dobrej czynności nerek zaleca się dawkowanie 2 × 15 mg, a w kolejnych tygodniach - 1 × 20 mg (szacowaną wartość przesączania kłębuszkowego wylicza się ze wzoru Cockrofta i Gaulta lub ze skróconego wzoru określanego akronimem MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study], potrzebna jest znajomość wieku, masy ciała i płci; wiele laboratoriów podaje rutynowo GFR przy oznaczeniu kreatyniny - przyp. red.). Żaden z nowych leków przeciwkrzepliwych nie został dotychczas zarejestrowany w Europie do stosowania u chorych ze sztuczną zastawką serca lub izolowanym zatorem tętnicy płucnej.
Tabela 1. Skala HAS-BLED do oceny ryzyka krwawienia u chorych z migotaniem przedsionków#2
Czynnik |
Punkty |
nadciśnienie tętniczea (hypertension) |
1 |
nieprawidłowa czynność nerekb lub wątrobyc (abnormal renal and liver function) |
1 lub 2* |
udar mózgu (stroke) |
1 |
krwawienied (bleeding) |
1 |
niestabilne wartości INRe (labile INRs) |
1 |
podeszły wiek, tzn. >65 lat (elderly) |
1 |
lekif lub alkohol (drugs or alcohol) |
1 lub 2* |
interpretacja: ≥3 pkt - duże ryzyko |
|
Te zalety sprawiają, że nowe leki wypierają powoli antywitaminy K z leczenia chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Zainteresowanych podstawową porównawczą charakterystyką tych leków odsyłam do innych publikacji.1
Zalety nowych leków przeciwkrzepliwych obejmują: szybki początek działania (pełne działanie po upływie śr. 1-2 h) krótki okres półtrwania w osoczu (przy dobrej czynności nerek: dabigatran - do 17 h, a rywaroksaban - do 11 h) mała zmienność międzyosobnicza efektu antykoagulacyjnego szerokie okno terapeutyczne brak interakcji z dietą i niewiele z lekami brak konieczności monitorowania laboratoryjnego efektu antykoagulacyjnego. |
|
Planowy zabieg chirurgiczny
Decyzję o zaprzestaniu podawania nowych leków przeciwkrzepliwych przed planową operacją warunkują 2 czynniki:
ryzyko krwawienia związanego z zabiegiem inwazyjnym (duże lub małe)
czynność nerek oceniana na podstawie aktualnego wyniku pomiaru GFR (3 kategorie: <30 ml/min, 30-50 ml/min lub >50 ml/min).
Małe ryzyko krwawienia dotyczy między innymi większości zabiegów stomatologicznych, okulistycznych i usuwania znamion lub niewielkich nowotworów skóry oraz angiografii. Małym ryzykiem krwawienia jest obciążona większość zabiegów endoskopowych (w przypadku kolonoskopii - bez usuwania dużych polipów) lub laparoskopowych, podobnie operacje przepukliny brzusznej. Zabiegi dużego ryzyka to operacje w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy, operacje ortopedyczne, a zwłaszcza neurochirurgiczne. Duże ryzyko krwawienia (krwiak w loży) obciąża także wszczepienie rozrusznika serca lub kardiowertera-defibrylatora.3Zawsze to jednak chirurg, radiolog inwazyjny lub inny lekarz wykonujący zabieg podejmuje decyzję w oparciu o ocenę, jak duże jest ryzyko krwawienia u danego pacjenta; praktyka kliniczna pokazuje, że w 30% przypadków kwalifikuje się chorych poddawanych zabiegom uważanym za obarczone małym ryzykiem krwawienia do grupy dużego ryzyka krwawienia ze względu na dodatkowe obciążenia związane z wiekiem i chorobami współistniejącymi na czele.3
Rywaroksaban, podobnie jak dabigatran może się gromadzić w ustroju w przypadku upośledzonej czynności nerek - wymienione leki są wydalane przez narząd odpowiednio w 66% i 80%.1 Ten aspekt różni wyraźnie antywitaminy K od dabigatranu lub rywaroksabanu, bowiem czas działania warfaryny lub acenokumarolu nie zależy od funkcji nerek. Należy opierać się na wyniku GFR nie starszym niż sprzed tygodnia, jeśli stan pacjenta kwalifikowanego do zabiegu jest stabilny. W przypadku rywaroksabanu trzeba oznaczyć również parametry czynności wątroby, aby wykluczyć poważne uszkodzenie narządu, definiowane jako aktywność aminotransferazy alaninowej przekraczające ponad 3 razy górną granicę wartości prawidłowych. Znaczne uszkodzenie wątroby może spowolnić eliminację rywaroksabanu, ale w praktyce wpływ tego czynnika w kontekście zabiegu operacyjnego jest znikomy.3
Nie ma badań dotyczących czasu (terminu), kiedy to powinna nastąpić rezygnacja z podawania nowych leków przed zabiegami, zatem wskazówkę może stanowić tylko opinia ekspertów wraz ze zwiększającym się doświadczeniem oraz obserwacje poczynione w czasie dużych badań klinicznych. Za najlepsze uważa się tymczasem zalecenia Shulmana i Cowthera opublikowane w marcu 2012 roku w "Blood".3
Podstawową zasadą jest zaprzestanie przyjmowania rywaroksabanu lub dabigatranu na 24 godziny przed zabiegiem obciążonym małym ryzykiem krwawienia, gdyGFR wynosi ponad 50 ml/min. Jeśli ryzyko krwawienia ocenia się jako duże, jak w przypadku operacji kardio-, torako- oraz neurochirurgicznych, ortopedycznych, naczyniowych i w obrębie jamy brzusznej, należy zrezygnować ze stosowania dabigatranu i rywaroksabanu na 48 godzin przed zabiegiem, o ile czynność nerek jest prawidłowa. Dla rywaroksabanu zaleca się taki sam czas, gdy GFR mieści się w przedziale 30-50 ml/min. U osób leczonych dabigatranem zaleca się natomiast dłuższy czas przerwy w przyjmowaniu leku przez zabiegiem, przy GFR wynoszącym 30-50 ml/min - odpowiednio do 2 dni przy małym ryzyku krwawienia oraz do 4 dni - przy dużym (tab. 2).3 Kiedy jednak GFR wynosi mniej niż 30 ml/min (np. wskutek odwodnienia, gdy przejściowo czynność nerek się pogarsza), zaleca się wydłużenie przerwy w leczeniu od przyjęcia ostatniej dawki leku do zabiegu inwazyjnego: u leczonych rywaroksabanem - do 2 dni przy zabiegach małego ryzyka krwawienia oraz do 4 dni - przy dużym; u leczonych dabigatranem - do 4 dni przy zabiegach małego ryzyka krwawienia oraz do 6 dni - przy dużym. Należy także unikać przed operacją niesteroidowych leków przeciwzapalnych (z wyjątkiem paracetamolu) hamujących czynność płytek.
W odróżnieniu od chorych leczonych warfaryną lub acenokumarolem z dużym lub umiarkowanym ryzykiem zakrzepowym, u których zaleca się stosowanie terapii pomostowej za pomocą najczęściej heparyny drobnocząsteczkowej, pacjenci leczeni nowymi lekami przeciwkrzepliwymi nie wymagają takiego postępowania.4,5Niemniej jednak w "Wytycznych postępowania w nagłych i planowych sytuacjach klinicznych mogących zaistnieć u chorych leczonych doustnymi, bezpośrednimi inhibitorami aktywnego czynnika X oraz aktywnego czynnika II" opracowanych przez prof. W. Tomkowskiego i wsp., a opublikowanych w styczniowym numerze "Acta Angiologica" (dostępne na www.angiologia.pl), pojawia się zalecenie stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach terapeutycznych identycznie jak w przypadku warfaryny. Zgodnie jednak z opiniami ekspertów, w tym z McMaster University, opublikowanymi w marcu 2012 roku w "Blood",3 takie postępowanie nie jest zalecane i może nasilać ryzyko krwawienia w czasie zabiegu i krótko po nim. Nie ma danych wspierających taką strategię postępowania u większości chorych, a brak konieczności terapii pomostowej stanowi o przewadze nowych leków nad dotychczas stosowanymi w prewencji udaru mózgu u osób z migotaniem przedsionków.6
Tabela 2. Zaprzestanie podawania rywaroksabanu i dabigatranu przed planowymi zabiegami chirurgicznymi - zalecenia ekspertów3
Ryzyko krwawienia wskutek zabiegu |
GFR |
Rywaroksaban |
Dabigatran |
małe |
>50 ml/min |
24 h |
24 h |
|
30-50 ml/min |
24 h |
2 dni |
|
<30 ml/min |
2 dni |
4 dni |
duże |
>50 ml/min |
2 dni |
2 dni |
|
30-50 ml/min |
2 dni |
4 dni |
|
<30 ml/min |
4 dni |
6 dni |
Jeżeli pacjent z migotaniem przedsionków jest obciążony dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, zwłaszcza gdy przebył incydent niedokrwienia mózgu w ostatnich 3 miesiącach przed zabiegiem inwazyjnym, można rozważyć zastosowanie heparyny po zabiegu, jeśli lekarz obawia się, że podanie od razu pełnej dawki rywaroksabanu (lub dabigatranu) mogłoby narazić pacjenta na nadmierne ryzyko krwawienia; przywrócić szybko hemostazę w przypadku krwawienia w czasie podawania nowych leków przeciwkrzepliwych nie jest łatwo. W USA sugeruje się stosowanie początkowo po zabiegu mniejszych dawek leków, na przykład 75 mg dabigatranu, ale takie podejście uważa się obecnie za niestandardowe i w warunkach polskich podanie heparyny drobnocząsteczkowej podskórnie wydaje się opcją bezpieczniejszą.
Ponieważ odwrócenie działania antykoagulacyjnego nowych leków przeciwkrzepliwych jest trudne, zwłaszcza w przypadku dabigatranu, zasadnicze znaczenie ma dopilnowanie czasu od ostatniej przyjętej dawki leku do zabiegu, szczególnie gdy czynność nerek jest upośledzona. Stąd stanowisko ekspertów, aby przed planowymi zabiegami raczej wydłużać ten czas dla bezpieczeństwa pacjenta. |
Pouczający jest opisany niedawno przypadek pooperacyjnego krwawienia u chorego leczonego dabigatranem.7 W jednym z kanadyjskich ośrodków, po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego u osoby w podeszłym wieku leczonej dabigatranem, którego przyjmowania zaprzestała na 2 dni przed zabiegiem, przy GFR 36 ml/min doszło do krwawienia nieustępującego po podaniu świeżo mrożonego osocza, krioprecypitatu i kwasu aminokapronowego. Zastosowanie hemodializy (bez antykoagulantu) i rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (recombinant activated coagulation factor VII - rFVIIa, Novoseven) przyniosło dobry efekt w postaci zatrzymania krwawienia.7
Operacja ze wskazań nagłych
Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki dabigatranu lub rywaroksabanu minęło nie więcej niż 2-4 godzin, zaleca się podanie węgla aktywowanego, przy przedawkowaniu nowych leków. Jeśli jednak lek został zażyty ponad 4 godziny wcześniej, węgiel aktywowany nie poprawi sytuacji, a operacja ze wskazań życiowych może się wiązać z dużym ryzykiem krwawienia. Czas sięgający nawet 48 godzin i więcej od przyjęcia ostatniej dawki dabigatranu lub rywaroksabanu może nie być wystarczający dla normalizacji krzepnięcia, gdy czynność nerek jest upośledzona.
Jak można szybko sprawdzić, czy pacjent pozostaje pod działaniem leku, zwłaszcza gdy kontakt z nim okazuje się utrudniony i informacja o połknięciu leków nie jest możliwa do uzyskania? Rutynowo dostępne parametry krzepnięcia nie służą do monitorowania działania przeciwkrzepliwego ani dabigatranu, ani rywaroksabanu. Swoiste testy, takie jak zmodyfikowany czas trombinowy lub czas ekarynowy w przypadku dabigatranu albo zmodyfikowany pomiar aktywności anty-Xa bądź czasu protrombinowego wyrażonego jako INR są obecnie w Polsce mało dostępne. U chorego przed operacją warto jednak oznaczyć proste parametry układu krzepnięcia, to jest u osób leczonych dabigatranem - czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time - APTT), a u osób leczonych rywaroksabanem - czas protrombinowy (najlepiej wyrażony w sekundach, a nie jako znormalizowany czas protrombinowy określany akronimem INR, który jest wystandaryzowany do oceny efektu antykoagulacyjnego wyłącznie antywitamin K). Jeśli wynik APTT mieści się w granicach referencyjnych (czyli <40 s), uważa się, że działanie antykoagulacyjne dabigatranu minęło i można bezpiecznie operować. Analogicznie, czas protrombinowy wynoszący mniej niż 15 sekund jest równoznaczny z zielonym światłem dla chirurga, jako że ryzyko krwawienia jest podobne do ryzyka u osób niestosujących leków przeciwzakrzepowych.
Wydłużenie tych czasów wskazuje na obecność aktywnego leku we krwi, ale nie oszacowuje precyzyjnie ani jego dawki, ani czasu od przyjęcia ostatniej dawki. Interpretacja zero-jedynkowa odpowiednio APTT lub czasu protrombinowego u osoby stosującej dabigatran bądź rywaroksaban w dawkach terapeutycznych jest pomocna, gdy zachodzi potrzeba upewnienia się, że pacjent zażywa lek lub że minęło już jego działanie i można bezpiecznie wykonać zabieg inwazyjny.
Gdy nie można odłożyć operacji, zwłaszcza gdy od przyjęcia leku minęło nie więcej niż 6 godzin, a wyniki podstawowych testów laboratoryjnych wykazują 2-krotne wydłużenie (odpowiednio APTT >80 s u leczonego dabigatranem i INR klasyczny >1,5 u leczonego rywaroksabanem), zaleca się przed operacją odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego. Obecnie nie są jednak dostępne swoiste preparaty odwracające działanie dabigatranu i rywaroksabanu. Dla porównania, w razie konieczności szybkiego zniesienia działania warfaryny lub acenokumarolu odpowiednim preparatem jest koncentrat czynników zespołu protrombiny (czynników II, VII, IX i X - Beriplex, Prothromplex), aczkolwiek jest on rzadko stosowany poza pilnymi interwencjami neuro- lub kardiochirurgicznymi.
Przydatność koncentratu czynników zespołu protrombiny w odwracaniu działania nowych leków przeciwkrzepliwych jest ograniczona, ale większa w przypadku leczenia rywaroksabanem.4,5 Podanie takiego koncentratu w dawce 50 U/kg masy ciała częściowo znosi działanie rywaroksabanu.3,8 Dane pochodzące z badań doświadczalnych sugerują, że w odwracaniu efektu antykoagulacyjnego dabigatranu skuteczniejszy może być koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (np. FEIBA) w dawce 50 IU/ kg masy ciała, bo dostarcza małe ilości trombiny, przełamując częściowo działanie inhibitora trombiny, jakim jest dabigatran. Jednak lek jest drogi i w większości oddziałów chirurgicznych niedostępny.5 Zawsze warto wspomóc diurezę, podając większe objętości płynów z diuretykiem, aby przyspieszyć wydalanie dabigatranu, jeśli tylko pacjent toleruje takie postępowanie.4 Ponieważ jedynie 35% dabigatranu jest związane z białkami, można usunąć lek metodą hemodializy (zmniejszenie stężenia leku o ok. 60% w ciągu 6 h dializy). Znacznie czulszym parametrem oceny działania dabitagranu jest czas trombinowy i warto go również oznaczyć, jeśli tylko to możliwe. W przypadku operacji neuro- czy kardiochirurgicznych u chorego leczonego dabigatranem eksperci sugerują oznaczenie czasu trombinowego i - jeśli jest znacznie wydłużony - zastosowanie hemodializy.9 Na rynku dostępny jest swoisty test oparty na oznaczaniu czasu trombinowego u leczonych dabigatranem o nazwie Hemoclot.
Niektórzy sugerują, że pewien korzystny wpływ może mieć podanie leków antyfibrynolitycznych, na przykład kwasu traneksamowego (Exacyl) (tab. 3).
Tabela 3. Odwracanie działania rywaroksabanu i dabigatranu - podsumowanie (w polach zakreślonych - postępowanie zalecane na podstawie opisów przypadków, opinii ekspertów i charakterystyki produktu leczniczego)
Rywaroksaban |
Dabigatran |
Skuteczność |
węgiel aktywowany |
może być skuteczny do 4 h od zażycia leku |
|
osocze świeżo mrożone 10-15 ml/kg mc.* |
efekt znikomy, ale preparat wszędzie łatwo dostępny |
|
stymulowanie diurezy (płyny i.v. + diuretyk) |
działania wspomagające; nie zawsze tolerowane przez chorych wymagających doraźnego zabiegu |
|
koncentrat czynników zespołu protrombiny (Beriplex P/N 500, Prothromplex Total TIM 4) - dawka 50 IU/kg mc. |
częściowo znosi działanie rywaroksabanu |
|
|
koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (FEIBA NF) - dawka 50 U/kg mc. |
może być częściowo skuteczny; pojedyncze doniesienia |
|
hemodializa |
zmniejszenie stężenia dabigatranu we krwi nawet o 20% redukuje ryzyko krwawienia w czasie zabiegu; wymaga czasu potrzebnego do przygotowania i wykonania dializy |
rFVIIa (Novoseven) w dawce 20-90 µg/kg mc. |
ultimum refugium w razie bezpośredniego zagrożenia życia spowodowanego krwawieniem; wskazanie off-label |
|
mc. - masa ciała |
||
Zdecydowanie odradza się podawanie witaminy K lub siarczanu protaminy, które są całkowicie nieskuteczne w odwracaniu efektu antykoagulacyjnego dabigatranu i rywaroksabanu.3
Antykoagulacja po operacji
Po operacji, jeśli hemostaza miejscowa jest zadowalająca, można ponownie rozpocząć podawanie dabigatranu lub rywaroksabanu: po 24 godzinach w przypadku zabiegu obciążonego małym ryzykiem krwawienia (po drobnych zabiegach, np. gastroskopii, można powrócić do przyjmowania leku już po 4-6 h) oraz po 48 godzinach w przypadku zabiegu obciążonego dużym ryzykiem krwawienia. Najlepiej rozpocząć podawanie wymienionych leków po zabiegu, gdy pacjent już pije samodzielnie, najwcześniej po upływie 12 godzin. Pełne działanie przeciwkrzepliwe obserwuje się po 2 godzinach, zatem kwestia hemostazy miejscowej, zwłaszcza po dużych operacjach, ma zasadnicze znaczenie. Tendencja do nieco późniejszego powracania do nowych leków przeciwkrzepliwych niż w przypadku heparyn i antywitamin K wynika z obaw, że brak antidotum dla tych substancji i krwawienie u operowanego w czasie ich działania może spowodować duże problemy kliniczne, z koniecznością sięgnięcia po hemodializę czy rFVIIa, co pokazują ostatnio opublikowane doniesienia.10 Jeśli nie uzyskuje się zadowalającej hemostazy miejscowej po operacji, należy opóźnić podanie dabigatranu lub rywaroksabanu także z przyczyn wymienionych wcześniej.
Jeżeli po operacji lub zabiegu, po zastosowaniu nowego leku przeciwkrzepliwego dojdzie do uporczywego krwawienia, podaje się osocze świeżo mrożone 15 ml/kg masy ciała, zwykle w dużych ilościach nawet 30 jednostek10 (choć wszystkie dane wskazują na znikomy wpływ czy wręcz brak efektu działania, ale preparat jest wszędzie łatwo dostępny). Poza koncentratami krwinek czerwonych stosuje się także 4-składnikowy koncentrat czynników protrombiny w dużych ilościach, ewentualnie koncentrat płytek (jeśli ich liczba jest zbyt mała). Ponadto sugeruje się (także w charakterystyce dabigatranu) zastosowanie rFVIIa poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label), chociaż jako powikłanie może się rozwinąć zakrzepica tętnicza.7 Lek podaje się w dawce 20-90 µg/kg masy ciała (w praktyce zwykle 2-3 mg 1-2 ×).
Podsumowując, nowe leki przeciwkrzepliwe, podobnie jak każdy lek o takim działaniu, zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych także w okresie okołozabiegowym. Postępowanie jest jednak łatwiejsze w przypadku leczenia dabigatranem lub rywaroksabanem niż w przypadku stosowania antywitamin K. Przestrzeganie zalecanego przez ekspertów czasu trwania przerwy w podawaniu leku, przy uwzględnieniu wartości GFR, pozwala w większości wypadków zapobiec groźnym krwawieniom, które zatrzymać jest znacznie trudniej niż w razie stosowania antywitamin K. Najważniejszym błędem, którego musi unikać chirurg operujący pacjenta leczonego nowym lekiem przeciwkrzepliwym, jest operowanie planowo chorych po jedynie 24-godzinnej przerwie w antykoagulacji, bez sprawdzenia klirensu kreatyniny. Strategia unikania krwawienia jest łatwiejsza. Operacje w trybie nagłym zawsze są jednak wyzwaniem, a jeśli wystąpi krwawienie, postępowanie zaradcze może wymagać sięgnięcia po rFVIIa i hemodializę u chorego pod działaniem dabigatranu lub czteroczynnikowy kompleks czynników protrombiny u chorego pod działaniem rywaroksabanu.
Zainteresowanych tym zagadnieniem zachęcam do zapoznania się z artykułem Choi i Douketisa we wrześniowym numerze "Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej" 2012 dostępnym nieodpłatnie online (www.tip.org.pl/pamw).
PIŚMIENNICTWO
1. Riva N., Lip G.Y.: A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which anticoagulant should we choose for long-term prevention of thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation? Pol. Arch. Med. Wewn., 2012; 122: 45-53
2. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. i wsp.: 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur. Heart J., 2012 Aug 24 [Epub ahead of print]
3. Schulman S., Crowther M.A.: How I anticoagulate in 2012, new and old anticoagulant agents, and when and how to switch. Blood, 2012; 119: 526-529
4. Douketis J.D.: Dabigatran as anticoagulant therapy for atrial fibrillation. Which patients should receive it, which patients may not need it, and other practical aspects of patient management. Pol. Arch. Med. Wewn., 2011; 121: 73-80
5. Alberts M.J., Bernstein R.A., Naccarelli G.V., Garcia D.A.: Using dabigatran in patients with stroke: a practical guide for clinicians. Stroke, 2012; 43: 271-279
6. Spyropoulos A.C., Douketis J.D., Gerotziafas G. i wsp.: Periprocedural antithrombotic and bridging therapy: recommendations for standardized reporting in patients with arterial indications for chronic oral anticoagulant therapy. J. Thromb. Haemost., 2012; 10: 692-694
7. Warkentin T.E., Margetts P., Connolly S.J. i wsp.: Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood, 2012; 119: 2172-2174
8. Eerenberg E.S., Kamphuisen P.W., Sijpkens M.K. i wsp.: Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation, 2011; 124: 1573-1579
9. Wanek M.R., Horn E.T., Elapavaluru S. i wsp.: Safe use of hemodialysis for dabigatran removal before cardiac surgery. Ann. Pharmacother., 2012; 46: e21
10. Lillo-Le Louët A., Wolf M., Soufir L. i wsp.: Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thromb. Haemost., 2012; 108: 583-585