Nowe trendy w

lekach

przeciwdepresyjny

ch

Wyrębiak Rafał

Problemy



The World Health Organization (WHO)

estimates that by the year 2030 the burden of
unipolar depression will be first worldwide, still
ahead of ischemic heart disease.



With no control of the obesity epidemic in the

foreseeable future, the burden of ischemic
heart disease is anticipated to increase by
30%, whereas that of unipolar depression will
grow by 50% by 2030 according to WHO
estimates.

Problemy



Próby szybkiego wprowadzenia leków na

rynek kosztem solidnych badań klinicznych



Nieadekwatne dawki potencjalnych leków w

badaniach klinicznych



Poszukiwanie leków o innym mechanizmie

działania niż wpływ na monoaminy



Bardzo ograniczony czas ochrony patentowej



Leki generyczne

Tomoksetyna



Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego NA



Badania kliniczne przeprowadzone z placebo i

dezipraminą jako ślepymi próbami



Zarówno dezipramina, jak i tomoksetyna nie

wykazały większej skuteczności niż placebo (!)



Pytania o zasadność stosowania reboksetyny



Tomoksetyna pod zmienioną nazwą jest

stosowana w leczeniu ADHD (Atomoksetyna)

Duloksetyna



80 % transporterów 5HT musi zostać

zablokowanych, aby otrzymać kliniczny efekt
przeciwdepresyjny



Na początku w badaniach klinicznych

stosowano dawkę, która nie zapewniała
takiego wysycenia (przy początkowej dawce
c=40 mg/d, efekt kliniczny pojawia się przy
c=60 mg/d)



Przy obecnej technologii (PET – obrazowanie

ligandów transportera 5HT u ludzi) takie błędy
są mało prawdopodobne

Inny cel niż monoaminy?



Według wielu autorytetów od lat 50’ (odkrycie

TLPD i IMAO) nie dokonał się żaden znaczący
postęp w farmakoterapii depresji (nawet SSRI
nie są uważane za żadne znaczące
osiągnięcie)



W latach 90’ naukowcy intensywnie

poszukiwali nowych celów dla leków w ludzkim
genomie



Mimo wszystko odkryto leki o nowym

mechanizmie działania

Agomelatyna



Agonista receptorów MT-1 i MT-2



Antagonista receptora 5HT2c



Zastosowanie – epizody ciężkiej depresji,

ułatwia zasypianie



Kiepska farmakokinetyka

Mirtazepina



α2 – antagonista



Antydepresant tetracykliczny

SSRI+



Nie do końca porzucono drogę oddziaływania

na system monoamin



Klasa leków, które oprócz wychwytu

zwrotnego serotoniny są agonistami bądź
antagonistami różnych receptorów 5HT

Vortioksetyna

5HT1A

5HT1B

5HT3

5HT7

hSERT

K [nM]

15

33

3.7

19

1.6

Działanie

Agonista

Częściowy

agonista

Antagonis

ta

Antagonis

ta

Inhibitor

Vortioksetyna

Ochrona patentowa



Koszt wprowadzenia leku

przeciwdepresyjnego w ostatnich latach
znacząco wzrósł



Przestarzałe prawo patentowe



Duże ryzyko poniesienia strat przez firmy

farmaceutyczne



Możliwe niewykryte podczas badań

klinicznych poważne skutki uboczne leku
(nomifenzyna) – konieczność wycofania z
rynku



Mimo wszystko leki oryginalne nie mogą być

zbyt drogie

Nomifenzyna



Wycofana ze względu na działania

niepożądane (anemia hemolityczna)



Inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i

noradrenaliny

Leki generyczne



Zwykle 20 – 25% tańsze niż leki oryginalne



Powodują straty firm farmaceutycznych

produkujących leki oryginalne



Mniej pieniędzy na badania



Wszystkie te problemy spowodowały, że 2

duże firmy farmaceutyczne wycofały się z
badań nad lekami przeciwdepresyjnymi

Inne potencjalne cele
działania leków
przeciwdepresyjnych

Modulatory przekaźnictwa
aminokwasowego



Glutaminian jest obecny w 60% synaps nerwowych



Istnieją dowody, że konwencjonalne przeciwdepresanty
wpływają na specyficzne podtypy receptora glutaminowego



Hipotezy – ciężkie zaburzenia nastroju spowodowane
dynamicznymi miejscowymi zaburzeniami przekaźnictwa
aminokwasowego



Sekcje zwłok ludzi z zaburzeniami nastroju wykazały
dysfunkcję komórek gleju w ciele migdałowatym (struktura
odpowiadająca za przetwarzanie emocji)



Może to powodować zmniejszony wychwyt Glu



W konsekwencji – zwiększony poziom pozakomórkowego Glu

Modulatory przekaźnictwa
aminokwasowego



Inna możliwość – zakłócenie krążenia Glu –

Gln neuronowo – glejowego może zmniejszać
uwalnianie Glu i obniżać poziom korowego
GABA



Dysregulacje genów transporterów Glu w

komórkach gleju i syntetazy glutaminy



upośledzenie wychwytu Glu wzrost stężenia

pozakomórkowego Glu konwersja Glu do
Gln dalsze c Glu pobudzenie receptora
NMDA



Równie ważne zaburzenia w przekaźnictwie

GABAergicznym

Potencjalne leki



Antagoniści receptora NMDA



Agoniści/antagoniści receptora mGluR



Dodatnie modulatory receptora AMPA

Riluzol



Lek stosowany w ALS



Zauważone działanie przeciwdepresyjne

(poprawa również w chorobie dwubiegunowej,
zespole lęku uogólnionego)



Zwiększa wychwyt glutaminianu



Reguluje „w górę” receptory AMPA

Antagoniści receptora
NMDA



Istotne dowody na właściwości

antydepresyjne



Ketamina i.v. – szybkie, lecz przejściowe

właściwości przeciwdepresyjne



Jednak słabi i średnio-silni antagoniści

niekompetencyjni nie wykazują właściwości
(memantyna p.o.)



Rola drogi podania?



Badania – antagoniści receptora NMDA

podtypu NR2B

Pozytywne modulatory receptora
AMPA



Allosterycznie utrzymują receptor w formie

aktywnej w obecności agonisty



Nie wpływają na zewnątrzkomórkowy poziom

monoamin



Lek w 2 fazie badań klinicznych – badanie

wstrzymano ze względu na zbyt dużą
przedkliniczną toksyczność

Neuropeptydy



Krótkołańcuchowe aminokwasy, które działają

jako neurotransmitery w mózgu



Możliwe leki – antagoniści receptora dla

kortykoliberyny i receptora dla neurokininy

Kortykoliberyna



Ważny mediator wydzielany w odpowiedzi na

stres



Nadaktywność osi podwzgórze-przysadka-

nadnercza została powiązana z niektórymi
grupami pacjentów z ciężką depresją



Bezpośrednie podanie kortykoliberyny do OUN

powoduje symptomy depresji i lęku (modele
zwierzęce)



Zwiększone stężenie kortykoliberyny w płynie

możgowo-rdzeniowym pacjentów z depresją

Antagoniści receptora
kortykoliberyny



Antagonista receptora CRF1 (R121919) –

poprawa w zaburzeniach depresyjnych i
lękowych



Badania zarzucono ze względu na

hepatotoksyczność



Trwają prace nad innymi antagonistami

Antagoniści receptora neurokininy



Substancja P, NK A i B – ligandy dla receptora

NK-1



Zainteresowanie z powodu kolokalizacji

substancji P i neurotransmiterów
monoaminowych; substancja P ulega obfitej
ekspresji w krążeniu mózgowym podczas
stresu



Blokada receptora NK-1 wywoływała

długoterminowe efekty neurologiczne takie,
jak standardowe leki przeciwdepresyjne
(naurogeneza w hipokampie, wpływ na BDNF)

Antagoniści receptora neurokininy



Mimo obiecujących danych przedklinicznych,

badania kliniczne na ludziach dla antagonisty
receptora NK-1 nie wykazały jego skuteczności
wobec placebo (paroksetyna jako aktywny
odnośnik wykazała skuteczność)



Mimo to w fazie badań znajdują się następne

związki

Saredutant



Selektywny, niepeptydowy antagonista

receptora NK-2



W modelach przedklinicznych wykazał

właściwości anksjolityczne i
przeciwdepresyjne



III faza badań klinicznych – na 4 badania tylko

2 wykazały, że lek jest statystycznie
skuteczniejszy niż placebo



Obecnie badania nad lekiem zostały

zawieszone

Saredutant

Neurotropowa hipoteza depresji



Zmniejszona ekspresja BDNF

(neurotropowego czynnika pochodzenia
mózgowego) i innych czynników wzrostowych
prawdopodobnie przyczynia się do zaburzeń
nastroju, podczas gdy regulacja „w górę”
BDNF i jego receptora TrkB może być
krytyczną częścią działania wszystkich
antydepresantów



Obrazowanie mózgu wykryło zmniejszenie

objętości istoty szarej w różnych częściach
mózgu zarówno u osób cierpiących na
depresję jak i ChAD

Neurotropowa hipoteza depresji



Próby zastosowania rekombinowanego BDNF

w leczeniu ALS (I/II faza badań)



Przy wyższych dawkach pojawiały się skutki

uboczne, ograniczające leczenie



Inny możliwy cel – FGF (czynnik wzrostu

fibroblastów)

Inhibitory fosfodiesterazy

Inhibitory fosfodiesterazy



Inhibitory PDE4A i PDE4B mogą posiadać

właściwości przeciwdepresyjne



Inhibitor PDE4 – rolipram (lek przeciwzapalny)

– podejrzany o działanie przeciwdepresyjne,
jednak skutki uboczne ograniczają jego
potencjał jako leku przeciwdepresyjnego



Inhibitory PDE4 drugiej generacji znajdują się

w sferze badań

Kinaza-3 syntazy
glikogenu



Wszechobecna



Wbrew nazwie syntaza glikogenu nie jest jej

jedynym substratem



Bierze udział w wielu szlakach sygnałowych



Zainteresowanie enzymem wzbudził fakt, że

jego bezpośrednim inhibitorem są sole litu



Fosforylacja GSK-3 jest regulowana m.in.

przez d-fenfluraminę, fluoksetynę, imiprainę



Zwiększona aktywność GSK-3 sprzyja

apoptozie

GSK-3



Manipulacja kaskady sygnałowej GSK-3 na

modelach zwierzęcych wywołuje efekty
przeciwdepresyjne i zapobiega manii



W badaniach post-mortem u pacjentów z

ciężką depresją wykryto zwiększoną
aktywność GSK-3β

GSK-3

Inhibitory GSK-3



Potencjalne pozytywne efekty w ChAD,

Chorobie Alzheimera, cukrzycy



Związki przekraczające barierę krew-mózg w

fazie badań

PKC



Odgrywa rolę w pobudliwości neuronu



Psychostymulanty aktywujące PKC prowadzą

do manii u gryzoni



Lit i kwas walproinowy hamują funkcję PKC



Inhibitory PKC wywołują zmiany zachowania

zbliżone do efektów stabilizatorów nastroju

Tamoxifen



Antagonista receptora estrogenowego (działa

poprzez aktywny metabolit)



Lek w terapii raka piersi



Inhibitor PKC przekraczający barierę krew-

mózg



W badaniach klinicznych wykazał silne

działanie przeciwmaniakalne

Bibliografia



Pierre Blier, MD, PhD - The well of novel antidepressants:
running dry; J Psychiatry Neurosci 2010;35(4); str. 210-220



Benny Bang-Andersen i in. - Discovery of 1-[2-(2,4-
dimethylpfenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A
novel Multimodal Compound for the Treatment of Major
Depressive Disorder; Journal of Medicinal Chemistry 2011;
str. 3206-3221



Sanjay J Mathew, Husseini K Manji and Dennis S Charney -
Novel Drugs and Therapeutic Targets for Severe Mood
Disorders; Neuropsychopharmacology (2008); str. 2080-
2092