Cw 4 NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Niedobory odporno

Monika J

drzejczak –Czechowicz

Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Co to jest niedob

r odporno

ci ?

brak lub niewła

ciwa funkcja jednego

lub kilku elementów układu

immunologicznego,

objawiaj

ca si

zwi

kszon

podatno

na zaka

enia lub nowotwory

NIEDOBORY ODPORNO

- PODZIAŁ

PIERWOTNE (WRODZONE)

WTÓRNE (NABYTE)

NIEDOBORY ODPORNO

PIERWOTNE

•

CGD (gp91

phox

)

•

WAS

•

Niedobór
properdyny

•

SCID

•

X-LA

•

Zespół hyper-IgM

•

CGD (gp67

phox

gp47

phox

)

•

PNP

•

Jak3

•

ADA

•

LAD

•

Zespół Di George’a

sprz

ęŜ

one z chromosomem X

autosomalnie recesywne

PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES

•

SCID (autosomalny)

•

ADA

•

X SCID

•

Brak MHC II (zespół
„nagich” limfocytów)

•

Agammaglobulinemia Brutona

•

CVID

•

Niedobór IgA

•

Niedobór podklas IgG

•

Zespół hiper IgM

ęŜ

kie zło

one

Zaburzenia syntezy przeciwciał

Zaburzenia czynno

ci limfocytów T

•

Zespół Di George’a

Komórkowa & humorana

•Zespół Wiskotta-Aldricha
•Ataksja-teleangiektazja

Zaburzenia fagocytozy

• CGD
• Zespół Chediak-Higashi

OBJAWY SUGERUJ

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNO

•

zapalenie ucha 8 x lub wi

cej / rok

•

zapalenie zatok 2 x lub wiecej / rok

•

zapalenie płuc 2 x lub wiecej / rok

•

antybiotykoterapia trwaj

ca 2 miesi

ce lub dłu

z niewielk

popraw

•

brak przyrostu masy ciała i zahamowanie wzrostu

•

nawracaj

ce ropnie skórne lub narz

dowe

•

przewlekłe owrzodzenia jamy ustnej lub skóry u dzieci

po 1. roku

ycia

•

konieczno

ść

leczenia zaka

antybiotykami do

ylnymi

•

2 lub wiecej / rok ci

ęŜ

kie zaka

enia (ko

ci, układu nerwowego,

posocznica)

•

wywiad rodzinny

INNE OBJAWY SKOJARZONE

Z PIERWOTNYMI

NIEDOBORAMI ODPORNO

• przewlekła biegunka

• wyprysk atopowy

• rozstrzenie oskrzeli

• choroby o podło

u autoimmunologicznym

lub obecno

ść

autoprzeciwciał

• zwi

kszona cz

sto

ść

nowotworów

NIEDOBORY ODPORNO

NIE WOLNO STOSOWA

YWYCH

SZCZEPIONEK

• BCG

• przeciwko poliomyelitis

• przeciwko odrze, ró

yczce i

wince

GDY STWIERDZAMY LUB

PODEJRZEWAMY PIERWOTNY /
WTÓRNY NIEDOBÓR ODPORNO

CI.

DIAGNOSTYKA NIEDOBORÓW

ODPORNO

CI HUMORALNEJ

• ocena st

ęŜ

enia w surowicy immunoglobulin,

podklas IgG (ELISA, immunodyfuzja radialna)

• ocena odpowiedzi na immunizacj

czynn

miano przeciwciał poszczepiennych

• ocena liczby limfocytów B (CD19, CD20,

CD22) metod

redniej

immunofluorescencji lub cytometrii
przepływowej (FCM - flow cytometry)

• ocena liczby komórek pro/pre-B w szpiku

kostnym

DIAGNOSTYKA NIEDOBORÓW

ODPORNO

CI KOMÓRKOWEJ

• testy skórne oceniaj

ce nadwra

liwo

ść

skórn

typu

pó

nego (DTH) na antygeny podane

ródskórnie

•

ocena całkowitej liczby limfocytów T (CD2)

i ich subpopulacji (CD4 i CD8) oraz komórek NK

(CD56) metod

immunofluorescencji po

redniej lub

FCM

• testy stymulacji limfocytów in vitro przy u

yciu

nieswoistych mitogenów, antygenów, komórek
allogenicznych, przeciwciał przeciw antygenom
powierzchniowym

DIAGNOSTYKA ZABURZE

FUNKCJI KOM

REK

ERNYCH

• ocena chemotaksji neutrofilów,

eozynofilów, monocytów

• ocena ekspresji cz

steczek adhezyjnych

( ICAM-1, CD54, LFA-1, CD11a )

• ocena generacji aktywnych postaci tlenu

– testem redukcji cytochromu

– testem chemiluminescencji

– testem NBT

INNE BADANIA DIAGNOSTYCZNE

• biopsja w

złów chłonnych

• biopsja szpiku

• biopsja jelita cienkiego i grubego

• biopsja skóry

• RTG klatki piersiowej, USG grasicy

• ocena kariotypu, typowanie HLA

• st

ęŜ

enia białek dopełniacza C3, C4,

• badania genetyczne i prenatalne

• st

ęŜ

enie C1 inhibitora

C V I D

Pospolity zmienny niedobór

odporno

Synonimy:

CVID- Common Variable Immunodeficiency

Idiopathic late-onset immunoglobulin

deficiency

Acquired hypogammaglobulinemia

Patogeneza:
-?, delecja C4-A lub C2 (HLA kl. III)
-Pojawia si

u bliskich krewnych osób z

niedoborem IgA i u pacjentów z niedoborem IgA

CVID - klinika

• Pó

ny pocz

tek objawów

• podobne patogeny jak w X-LA (zespól

zatokowo-oskrzelowy (St. Aureus, H.
innfluenzae), mniejsza cz

sto

ść

neuroinfekcji

ECHO

• sprue-like syndrome

• hyperplazja grudek chłonnych jelit

• grasiczaki, chłoniaki

• lamblioza

• rozstrzenie oskrzeli

CVID - klinika c.d.

• Choroby zwi

zane z autoagresj

– bielactwo

– zapalenie tarczycy

– niedokrwisto

ść

– RA

– cytopenie

– zespół sucho

– SLE

• amyloidoza

• ziarniniaki płuc,

ledziony, skóry

troby

CVID - zaburzenia immunologiczne

immunoglobulin w surowicy

• liczba limfocytów B = N

• brak aktywno

ci limfoproliferacyjnej

limfocytów B

• liczba limfocytów T = N

• niska ekpresja CD40 w limfocytach T

• autoprzeciwciała

CVID - leczenie i rokowanie

• IVIG 400mg/kg/3-4 tygodnie
• przewlekła antybiotykoterapia
• poza tym rokowanie dobre je

li nie

wyst

puj

ęŜ

kie choroby z

autoagresji lub nowotwory

ęŜ

ki zło

ony niedobór

odporno

Synonimy:

SCID-Severe Combined Immudodeficiency

Disease

Sprz

ęŜ

ony z chromosomem X - XSCID

lub

Autosomalny recesywny

- SCID

ęŜ

ki zło

ony niedobór

odporno

ci - przyczyny

Niedobór dezaminazy adenozyny (ADA)

16%

Niedobór kinazy Janus 3

Dysgenezja siateczki

Inne wady autosomalne recesywne

19%

X-SCID

41%

Nieznana przyczyna

16%

XSCID - patogeneza

• Mutacja Xq13 - defekt genu

koduj

cego

γγγγ

-jeden ze składników

receptorów dla wielu cytokin (m.in.:
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15)

• zaburzenie funkcji limfocytów T, B i

XSCID - klinika

• Pojawia si

w pierwszych miesi

cach

ycia

• Zaka

enia:

– Candida albicans

– Pneumocystis carini

– VZV

– PV3

– CMV

– EBV

– Gru

lica

XSCID - klinika c.d.

• Zaka

enia:

– biegunka

– zapalenie ucha

rodkowego

– zapalenie płuc

– posocznica

– zaka

enia skóry

• GVHD

XSCID - zaburzenia

immunologiczne

• Limfopenia obwodowa

• Podwy

szona liczba limfocytów B

• Brak proliferacji limfocytów (M/A)

• Agammaglobulinemia

• Anergia skórna

• Aplazja grasicy (masa<1g) - histologicznie

prawidłowa

• Brak migdałków, w. chłonnych i grudek

chłonnych

XSCID - rokowanie i leczenie

• IVIG - jest beskuteczna

• przeszczep szpiku

kostnego daje wieloletnie
prze

ycia

AR-SCID = ADA

Patogeneza

• Mutacja genu ADA 20q13-ter, powoduj

obi

enie lub brak dezaminazy adenozyny

(ADA)

Choroba cz

ęś

ciej wyst

puje w Europie ni

w USA

Opisana po raz pierwszy w 1958 w Szwajcarii

ADA - patogeneza c.d.

Adenozyna
2’-deoksyadenozyna
2’-O-metyloadenozyna

Inozyna

ADA

Adenozyna
2’-deoksyadenozyna
2’-O-metyloadenozyna

????????

Hydrolaza SAH

SAH

metylacja

ADA

ADA - klinika

• Pojawia si

w pierwszych miesi

cach

ycia

• Zaka

enia: Candida albicans,Pneumocystis

carini, VZV, PV3, CMV, EBV, gru

lica

• GVHD

• wady budowy ko

ść

ca:

– nieprawidłowa budowa chrz

stek

eber

– dysplazja chrz

stno-kostna

Takie same objawy kliniczne jak X-SCID

ADA - zaburzenia immunologiczne

• Limfopenia obwodowa (wi

kszego stopnia ni

XSCID) ~ 500/mm

• B. rzadko podwy

szona liczba limfocytów B

• Prawidłowa funkcja komórek NK i limfocytów B

• Brak proliferacji limfocytów T (M/A)

• Aplazja grasicy (masa<1g) - zaburzenia budowy

histologicznej

podstawowe róznice XSCID/ADA

ADA - rokowanie i leczenie

• przeszczep szpiku kostnego

(post

powanie z wyboru)

• suplementacja ADA (PEG-ADA)

• terapia genowa

Agammaglobulinemia typu

Brutton’a

Synonimy:

Agammaglobulinemia sprz

ęŜ

ona

z chromosomem X

(XLA)

Patogeneza:
mutacja genu Btk [Xq22]

Kinaza tyeozynowa Btk nale

y do grupy kinaz

niereceptorowych Src i ulega ekspresji
głównie w linii komórek B (w tym pre-B)

XLA - klinika

Ujawnia si

w II półroczu

ycia

Dominuje panel zaka

pozakomórkowymi

drobnoustrojami ropotwórczymi:
Pneumococcus sp.
Streptococcus sp.
Haemophilus influenzae
oraz:
Staphylococcus sp.
Meningococcus sp.
Pseudomonas sp.
Mycoplasma sp.

XLA - klinika c.d.

Infekcje wirusowe s

rzadkie, chyba,

wyst

puje neutropenia

Wirusy ECHO

Coxackie

Polio (Adenowirusy)

CNSIs

Arthritis

Ureaplasma
urealyticum

RF+

XLA - klinika c.d.

Grzyby

Pneumocystis carini

Neutrofile

XLA - klinika c.d.

-zapalenia płuc
-zapalenia opon m.-rdz.
-ci

ęŜ

kie powikłania neurologiczne

-przewlekłe biegunki
-zapalenia zatok i ucha

rodkowego

-ropnie skóry
-posocznice
-zapalenie stawów
-powikłania poszczepienne
-rozstrzenie oskrzeli

XLA

- zaburzenia immunologiczne

•niskie st

ęŜ

enia wszystkich immunoglobulin

w surowicy (<100mg/dl)

•okresowa neutropenia
•brak przeciwciał poszczepiennych (Di-Per-Te)
•brak komórek B we krwi i narz

dach limfatycznych

•małe obwodowe narz

dy limfatyczne

•prawidłowa liczba limfocytów T i komórek NK
•brak stadiów rozwojowych limfocytów B

powy

ej pre-B [płodowy repertuar VDJ]

XLA - rokowanie i leczenie

-6% nowotwory układu limforetikularnego
-RA
-Polio
-infekcje enterowirusami

-poza tym rokowanie dobre
-IVIG 400mg/kg/3-4 tygodnie
-przewlekła antybiotykoterapia

Niedobory

odporno

NABYTE (WT

RNE)

Zaburzenia odporno

u NOWORODK

W i NIEMOWL

NOWORODEK

stan fizjologicznej

dysimmunoglobulinemii

= du

e st

ęŜ

enie

IgG

i ma

e st

ęŜ

enia

IgM

IgA

IgE

IgD

Niedob

IgM

i IgG

predysponuje do

infekcji bakteriami Gram (

)

NIEMOWL

stan fizjologicznej

hypoimmunoglogulinemii

, wynikaj

cy z

zanikania

IgG

matczynych przy

niedostatecznej syntezie w

asnej

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZ

EGO

•

wzrost zapadalno

ci na

choroby zaka

: uk

adu

oddechowego, gru

lic

, salmonelloz

, wirusowe

zapalenie w

troby, bakteryjne zapalenie wsierdzia

oraz zapalenia opon m

zgowo

rdzeniowych

•

w 65. roku

ycia ryzyko rozwoju

nowotworu

jest 25x

ksze ni

u osoby 25

letniej

•

wzrost cz

sto

chor

b autoimmunologicznych

•

50% os

b szczepionych przeciwko grypie nie

wytwarza protekcyjnego st

ęŜ

enia przeciwcia

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZ

EGO

ODPORNO

ŚĆ

KOM

RKOWA

•

po 70. roku

ycia stopniowy

spadek liczby

limfocyt

w T

•

wzrost liczby limfocyt

w CD4, spadek CD8

•

szcz

tkowa funkcja grasicy

•

CD45RO,

CD45RA

•

4 i

IFN

γγγγ

•

abienie odpowiedzi

proliferacyjnej

limfocyt

po stymulacji PHA i

Con

•

zmniejszenie cz

sto

ci dodatnich reakcji DTH, jak

wnie

abienie ich intensywno

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZ

EGO

ODPORNO

ŚĆ

HUMORALNA

•

IgM

IgE

IgD

w surowicy

IgG

. IgG

i IgG

)

•

spadek miana naturalnych przeciwcia

•

wzrost miana autoprzeciwcia

i przeciwcia

antyidiotypowych

•

po 70. roku

ycia stopniowy spadek liczby limfocyt

•

po 70. roku

ycia zmniejszenie liczby limfocyt

w B

CD5(

) przy wzro

cie liczby limfocyt

w B CD5(+)

•

zwi

kszona synteza IL

4, IL

5 i IL

6, podwy

szona

aktywno

ść

IFN

γγγγ

Zaburzenia immunologiczne

w PRZEWLEK

NIEWYDOLNO

CI NEREK

•

przed

ona tolerancja na przeszczep

allogeniczny

•

wzrost podatno

ci na

infekcje

•

zwi

kszona liczba przypadk

neoplazji

•

nieprawid

owa odpowied

na szczepionki

przeciw infekcjom wirusowym (grypy,

zapalenia w

troby)

ZABURZENIA FUNKCJI KOM

REK UK

ADU

IMMUNOLOGICZNEGO W MOCZNICY

wzrost ekspresji IL

i poziomu sIL

wzrost ekspresji CD23

i poziomu sCD23

wzrost produkcji IL

TNF

αααα

i IL

wzrost produkcji reaktywnych

form tlenu i

proteaz

wzrost aktywno

w stosunku do kom

rek b2m

ujemnych

obni

enie odpowiedzi

proliferacyjnej

mitogeny

i produkcji IL

obni

enie produkcji

przeciwcia

abiona funkcja

FcR

i prezentacja antygenu

abienie fagocytozy

obni

enie aktywno

w stosunku do kom

rek K562

LIMFOCYTY T

LIMFOCYTY B

MONOCYTY

NEUTROFILE

KOMÓRKI NK

Przyczyny zaburze

immunologicznych u chorych

Z MOCZNIC

•

przewlek

y niedob

r bia

ka i kalorii

( niedostateczna poda

, zaburzenia wch

aniania,

nadmierna utrata)

•

niedobory Zn, witaminy E i B

•

prze

adowanie

elazem (ferrytyna powy

ej 500

µµµµ

g/l)

•

nisko

i wielkocz

steczkowe toksyny

mocznicowe

•

przewlek

a dializoterapia

Zaburzenia odporno

u CHORYCH PO ZABIEGU

OPERACYJNYM

Immunologiczne wska

niki zagro

enia ci

ęŜ

kimi zaka

eniami w

okresie pooperacyjnym:

•

anergia sk

rna

•

IgG

IgM

(przed operacj

) przeciwko endotoksynom bakteryjnym

•

w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocyt

w T

•

zwi

kszona w 1

2. dobie po operacji aktywno

ść

neutrofil

•

o 20

30% liczba aktywowanych monocyt

•

podwy

szone st

ęŜ

enie IL

6 w surowicy

POLEKOWE zaburzenia odporno

NEUTROPENIA P

(30

45 dni ),

immunoablacja

przed

przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie kom

rki

macierzystej pnia

NEUTROPENIA WCZESNA

14 dni), odwracalne (po kilku do

kilkunastu dniach) uszkodzenie kom

rki macierzystej linii

mieloidalnej

CYTOSTATYKI

INNE LEKI

lek = hapten, uruchamia
nieprawidłowe

niszczenie granulocytów

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

długotrwała terapia,

hamuj

czynno

ść

granulocytów

zaka

enia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,

wirusowe, pierwotniakowe, pr

tki gru

licy

EFEKTY DZIA

ANIA

GLIKOKORTYKOSTEROID

•

limfocyty aktywowane

allo

autoantygenami

wykazuj

steroidowra

liwo

ść

tzn. pod wp

ywem GS

ulegaj

apoptozie

•

zmniejszenie ekspresji na powierzchni kom

rek

antygen

w MHC i cz

steczek adhezyjnych

•

hamowanie indukcji

syntazy

tlenku azotu w

makrofagach

•

upo

ledzenie funkcji limfocyt

w cytotoksycznych i

kom

rek NK

•

zahamowanie funkcji monocyt

w i makrofag

WYBRANE TYPOWE INFEKCJE

WIK

CE LECZENIE

IMMUNOSUPERSYJNE

•

CYTOMEGALIA

(CMV)

u 80% populacji przebieg

bezobjawowy w okresie m

odo

ci; infekcja objawowa

tylko w stanach obni

onej odporno

•

ostra infekcja wirusem

VARICELLA

ZOSTER

•

ostra infekcja wirusem

HERPES SIMPLEX

•

GRU

LICA

•

CANDIDA ALBICANS

oraz

ASPERGILLUS SP.

CRYPTOCOCCUS SP.

•

PNEUMOCYSTIS CARINI

STRES a zaburzenia odporno

U zwierz

t w warunkach stresu

obserwuje si

odchylenia

w zakresie wska

nik

w odpowiedzi

kom

rkowej:

•

liczby limfocyt

•

zaburzenia ilo

ciowe

subpopulacji

•

aktywno

ci kom

rek NK

•

odpowiedzi

proliferacyjnej

antygen

•

zaburzenia fagocytozy

stres psychiczny

przewlek

podwzg

rze, przysadka,

ad wsp

czulny

ACTH,

opioidy

katecholaminy

obni

ona produkcja IL

Immunosupresja wywo

ana

PROMIENIOWANIEM

JONIZUJ

CYM

•

napromieniowanie ca

ego cia

a biorcy

oraz

napromieniowanie ca

ej tkanki

limfatycznej

(TLI

total

lymphoid

irridiation

)

•

najwi

ksz

wra

liwo

ść

wykazuj

kom

rki dziel

ce si

(

. limfocyty

pobudzone

alloantygenem

)

•

limfocyty Th bardziej wra

liwe ni

limfocyty

Zaburzenia odporno

ci kom

rkowej w

NOWOTWORACH

nadz

r immunologiczny

= zapobieganie

nowotworzeniu

poprzez wczesn

destrukcj

atypowych kom

rek

immunosupresja

nowotwory o etiologii wirusowej:

•chłoniaki nieziarnicze - EBV
•mi

sak Kaposiego

•rak skóry i rak odbytu - HPV
•pierwotny rak w

troby - HBV

Zaburzenia odporno

kom

rkowej

w NOWOTWORACH

•

cytokiny

( g

TGF

ββββ

))))

wydzielane przez

kom

rki nowotworowe (rak

drobnokom

rkowy

uc,

dzyb

oniak

ziarnica)

•

prostaglandyny

. PGE

)

wytwarzane

przez makrofagi (nowotwory g

owy i szyi)

•

gangliozydy

produkowane przez m.in.

makrofagi, erytrocyty, kom

rki w

troby

WYK

ADNIKI OG

LNOUSTROJOWE

•

zmniejszenie bezwzgl

dnej liczby limfocyt

•

zmniejszenie populacji limfocyt

w CD4

•

spadek lub odwr

cenie wska

nika CD4/CD8

•

abienie aktywno

ci kom

rek NK

WYK

ADNIKI MIEJSCOWE

(

GUZ

REGIONALNE

ONNE)

•

zaburzenie ilo

ci i funkcji kom

rek

jednoj

drzastych

Zaburzenia odporno

kom

rkowej w NOWOTWORACH

Zaburzenia odporno

ci w przebiegu

CHOROBY G

ODOWEJ

•

upo

ledzenie odpowiedzi kom

rkowej,

fagocytozy, produkcji

cytokin

i wydzielniczych

IgA

, syntezy bia

ek dope

niacza

•

zanik grasicy i

grasiczozale

nych

stref w

onnych

•

gru

lica, odra, zapalenie p

uc i biegunki

o ci

ęŜ

kim przebiegu

INNE WT

RNE NIEDOBORY

ODPORNO

•

INFEKCJE: HIV, wirusem odry, HTLV

gru

lica, malaria

•

NIEDOBORY W DIECIE: cynku,

elaza,

witamin A, E, B i kwasu foliowego

•

ENDOKRYNOPATIE: nadczynno

ść

tarczycy, choroba i zesp

Cushinga

cukrzyca, nadczynno

ść

przytarczyc

•

STANY PO URAZACH I OPARZENIACH

•

ZESP

NERCZYCOWY i ENTEROPATIE

WYSI

KOWE

•

ALKOHOLIZM i NARKOMANIA

Zespół nabytego

niedoboru odporności

(AIDS)

Monika Jędrzejczak

Wirus HIV

• HIV-1: 6 genotypów A-F,

podtyp O (

„outlier” -Kamerun, Gabon)

• HIV-2: Afryka Zachodnia,

rzadko w Europie i USA

http://www.virology.net/Big_Virology/BVretro.html

Genom wirusa

• geny strukturalne: rdzeń (gag),

otoczka (env),
rewertaza (pol)

•

gp41 jest białkiem przezbłonowym

•

gp120 - na powierzchni wirusa

• geny regulacyjne: tat, vpu, rev, nef, vif, vpr

– HIV-2 ma vpx

Wczesny okres zakaŜenia

• Receptory:

CD4+, ceramid galaktozylowy, Fc, receptor

dopełniacza

• CD4+

limfocyty

CD4+,

monocyty-makrofagi

(krąŜące monocyty pęcherzyków płucnych, mikroglej)

• CD4-

komórki śródbłonkowe, nabłonkowe, astroglej,

oligodendroglej,

komórki

Langerhansa

skóry,

dendrytyczne węzłów chłonnych

• zakaŜenie następuje przez wolne cząstki wirusa

i zakaŜone komórki

http://www.virology.net/Big_Virology/BVretro.html

AIDS – M/T tropizm

Makrofag

HIV

Limfocyt T

HIV

CXCR4
(fuzyna)

CCR5

CD4

HIV-NSI

HIV-SI

Wczesny okres zakaŜenia

5000/ml kopii wirusa

• Monocyty roznoszą po całym organizmie

• bariera krew-mózg:

•

zakaŜone limfocyty i monocyty przechodzą przez uszkodzoną

barierę krew - mózg

•

komórki śródbłonka splotów naczyniowych

Układ limfatyczny

• Komórki zakaŜone wirusem gromadzą się w węzłach

chłonnych
(5-10* więcej)

• limfocyty CD4+ gromadzą się w węzłach chłonnych

• później

wirus

zasiedla

komórki

dendrytyczne

w ośrodkach rozmnaŜania

• CD4+ pobudzają limfocyty B do uwalniania TNF-alfa

co nasila replikację wirusa

• okres przetrwałej limfadenopatii -->

zanikanie limfadeonpatii
(destrukcja struktury węzłów, zniszczenie sieci
komórek dendrytycznych)

Limfocyty CD4+

•

Spadek liczby limfocytów CD4+ (kilkadziesiąt %)

•

efekt cytopatyczny (nagromadzenie się niezintegrowanego DNA

wirusowego - zahamowanie syntezy własnych białek)
zespólnie (CD4 - białko otoczki)
apoptoza (CD4 - gp120)

•

Tworzenie syncytiów

•

Nasilenie apoptozy

•

Zaburzenia odnowy

•

anergia limfocytów CD4+ (utrata zdolności do rozpoznawania

antygenów rozpuszczalnych, brak aktywacji CD3)

•

krzyŜowa reakcja przeciwciał anty-HIV z antygenami HLA II

(podobieństwo do gp120 i gp40)

•

przewaga Th2, aktywacja limf B i produkcja przeciwciał

http://www.virology.net/Big_Virology/BVretro.html

AIDS – immunologiczne zdarzenia

w zakaŜeniu HIV (1)

• ↑ liczby limfocytów CD8

• ↑ cytotoksyczności

• ↓ CD4/CD8

• KrąŜące zakaŜone limfocyty T

• KrąŜące p24

Początek

zaka

enia

AIDS – immunologiczne zdarzenia

w zakaŜeniu HIV (2)

• hiperplazja węzłów chłonnych

• Aktywna replikacja wirusa

• Hipergammaglobulinemia (pierwotnie IgG

anty gp120/41)

• ↑ IgE

• Stopniowy ↓ CD4, ↓ CD4/CD8

Okres bezobjawowego nosicielstwa

AIDS – immunologiczne zdarzenia w

zakaŜeniu HIV (3)

• Liczba limfocytów CD4<200/mm

Okres pełnoobjawowy

Odpowiedź immunologiczna w

zakaŜeniu HIV

• Odporność

humoralna:

przeciwciała

neutralizujące oraz przeciwciała biorące udział
w ADCC

– p/ko epitopom otoczkowym – gp120 (gł.pętliV3) i

gp41

Odporność komórkowa: limfocyty cytotoksyczne

(CTL) – CD8, CD4, CD8 niecytotoksyczne oraz
komórki NK.

– p/ko epitopom genów gag, pol, nef
– Inhibitory replikacji HIV
– Chemokiny blokujące koreceptory

Podział kliniczny zakaŜeń HIV

•

wczesne objawy zakaŜenia
ostra choroba retrowirusowa
okres zakaŜenia bezobjawowego
przewlekłe powiększenie węzłów chłonnych

•

okres objawowy

•

choroby wskazujące na AIDS

•

liczba komórek CD4+ większa lub równa 500/ul

•

CD4+

200-499/ul

•

CD4+

poniŜej 200/ul

Zespół nabytego upośledzenia

odporności (AIDS)

występowanie choroby wskaźnikowej

lub

liczba limfocytów CD4 poniŜej 200/ul

AIDS-klasyfikacja kliniczna

Kryteria kliniczne

CD4+

ostra infekcja
HIV lub PGL

ch. objawowe

Stany nie A i
nie C

ch.
wska

nikowe

dla AIDS

>500/

200-499/

<200/

Przebieg kliniczny AIDS

• ZakaŜenia drobnoustrojami oportunistycznymi

• podostre zapalenie mózgu

• nowotwory typu Mięsaka Kaposiego

• chłoniaki nieziarnicze

• rak płaskonabłonkowy odbytu

Kliniczne aspekty diagnostyki

immunologicznej AIDS – testy

przesiewowe

Podstawowym testem przesiewowym w diagnostyce
AIDS jest ELISA - szukamy przeciwciał p/białku gp120 w
surowicy krwi pacjenta

Wynik ,,+’’: 4 tyg od zakaŜenia
Wynik ,,-’’: nie dowodzi braku zakaŜenia – wymaga powtórzenia

Czułość>98%; swoistość ≈100%

Kliniczne aspekty diagnostyki

immunologicznej AIDS – testy

potwierdzenia

• Western blotting

• PCR

• ELISA w kierunku antygenów HIV

• Hodowla wirusa

Kliniczne aspekty diagnostyki

immunologicznej AIDS

– testy potwierdzenia

– Western blotting

Poszukiwanie swoistych przeciwciał przeciwko

wzorcowym antygenom HIV

p24 [gag]
gp41 [env]
gp120/160 [env]

AIDS- leczenie (2)

H = highly
A = active
A = anti
R = retroviral
T = therapy

NaleŜy zaczynać wcześnie !

Cel terapii: zmniejszenie liczby kopii
HIV do wartości nieoznaczalnych

AIDS- leczenie (1)

grupy leków

• Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej

transkryptazy
(NRTIs)(NNRTIs)

(Dlawirydyna, Newirapina)

• Nukleozydowe inhibitory odwrotnej

transkryptazy (NRTIs) (Lamiwudyna,
Didanozyna, Zelctabina, Zydowudyna)

• Inhibitory proteazy (PIs) (Amprenavir,

Indinavir, Saquinavir) 1996

• Inhibitory fuzji

(Enfuvirtide) 2003

AIDS- leczenie (3)

HAART = 2 x analog nukleozydowy + inhibitor proteazy

Podobna skuteczność = 2 x inhibitor proteazy

Epidemiologia i zapobieganie

• nie ma grup ryzyka

• droga wertykalna 30-50%

• ukłucie igłą jest obarczone niewielkim

ryzykiem (0,75-1,4ul krwi)

Szczepionki p/ko HIV (1)

• Brak skutecznej szczepionki
• Badania początkowo koncentrowały się na na

powierzchniowych antygenach otoczki i roli Ab
neutralizujących - przeciwciała p/ko
podjednostkom otoczkowym szczepów
laboratoryjnych HIV1 nie działają protekcyjnie
p/ko pierwotnym szczepom

• Nowe podejście: indukcja limocytów T

cytotoksycznych (CTLs) oraz jednoczesne
wywołanie odpowiedzi immunologicznej zaleŜnej
od CTLs i anti-HIV Abs

• Wiele potencjalnych kandydatów w trakcie badań

przedklinicznych i klinicznych:Gp120, ALVAC-HIV
(recombinated canarypox expressing multiple HIV
genes),DNA-HIV, lipopetydy (LP5, LP6.)

• Wieloletnia procedura oceny przydatności szczepionki na

grupie ochotników HIV (-)

– I faza : mała grupa, ocena bezpieczeństwa; do 18 m-cy
– II faza: setki ochotników, ocena bezpieczeństwa i odpowiedzi

immunologicznej

– III faza: tysiące ochotników, ocena bezpieczeństwa i skuteczności

immunizacji

Szczepionki p/ko HIV (2)

Postępowanie po kontakcie

z materiałem zakaźnym

• Umyć ręce wodą i odkazić 1% chloraminą lub aldehydem

glutarowym (Aldesan) 1:4

• ukłucie lub zranienie - nie tamować krwi, odkazić wodą

utlenioną

• azydotymidyna (Retrovir, Zidovudine) 500-600 mg/24h

• narzędzia - 1% podchlorynem sodu (12h) lub Aldesanem

(1h)