Patomechanizm chor

Patomechanizm chor

ó

ó

b

b

z autoagresji

z autoagresji

Joanna Makowska

Joanna Makowska

Aleksandra

Aleksandra

Wardzy

Wardzy

ń

ń

ska

ska

Klinika Immunologii, Reumatologii i

Klinika Immunologii, Reumatologii i

Alergii UM w

Alergii UM w

Ł

Ł

odzi

odzi

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Jest to w

Jest to w

ł

ł

a

a

ś

ś

ciwo

ciwo

ść

ść

uk

uk

ł

ł

adu

adu

odporno

odporno

ś

ś

ciowego wyra

ciowego wyra

ż

ż

aj

aj

ą

ą

ca si

ca si

ę

ę

brakiem

brakiem

odpowiedzi humoralnej i kom

odpowiedzi humoralnej i kom

ó

ó

rkowej na

rkowej na

okre

okre

ś

ś

lony antygen.

lony antygen.

Autotolerancja

Autotolerancja

jest to tolerancja dotycz

jest to tolerancja dotycz

ą

ą

ca

ca

w

w

ł

ł

asnych antygen

asnych antygen

ó

ó

w.

w.

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja centralna

Tolerancja centralna

-

-

obejmuje limfocyty T i B w

obejmuje limfocyty T i B w

trakcie dojrzewania w centralnych narz

trakcie dojrzewania w centralnych narz

ą

ą

dach

dach

limfatycznych

limfatycznych

Tolerancja obwodowa

Tolerancja obwodowa

-

-

obejmuje dojrza

obejmuje dojrza

ł

ł

e limfocyty

e limfocyty

znajduj

znajduj

ą

ą

ce si

ce si

ę

ę

w krwi obwodowej i tkankach

w krwi obwodowej i tkankach

Mechanizmy zapewniaj

Mechanizmy zapewniaj

ą

ą

ce

ce

autotolerancj

autotolerancj

ę

ę

Tolerancja zwi

Tolerancja zwi

ą

ą

zana z limfocytami T

zana z limfocytami T

Negatywna selekcja w grasicy (

Negatywna selekcja w grasicy (

delecja

delecja

)

)

Delecja

Delecja

w krwi obwodowej

w krwi obwodowej

Anergia

Anergia

Zahamowanie aktywacji i funkcji

Zahamowanie aktywacji i funkcji

efektorowych

efektorowych

limfocyt

limfocyt

ó

ó

w

w

Tolerancja zwi

Tolerancja zwi

ą

ą

zana z limfocytami B

zana z limfocytami B

Sekwestracja

Sekwestracja

autoantygenu

autoantygenu

-

-

anatomiczna

anatomiczna

-

-

molekularna

molekularna

Aktywna

Aktywna

supresja

supresja

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8-

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Nabłonek korowy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania
autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendrytyczne

Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy

Tolerancja obwodowa

Tolerancja obwodowa

Anergia

Anergia

Delecja

Delecja

Supresja

Supresja

APC

CD28

B7

T

IL2

Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T

„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki efektorowe

TCR

MHC

II sygnał

I sygnał

III sygnał

APC

CD28

B7

T

Anergia

TCR

MHC

ANERGIA- brak aktywacji

limfocytów, które nie otrzymały

drugiego sygnału

APC

APC

CD28

B7

B7

CTLA4

T

T

IL2

Zaburzenia dotyczące anergii

Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
w stan anergii

Delecja

Delecja

autoreaktywnych

autoreaktywnych

limfocyt

limfocyt

ó

ó

w T na

w T na

obwodzie

obwodzie

•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na limfocytach i
indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają podatność limf T na apoptozę
zależną od Fas
•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive cell
death”- „Smierci z zaniechania”

T

APC

T

T

Ekspresja FasL i Fas

Apoptoza

T

Limfocyty regulatorowe

Limfocyty regulatorowe

W wi

W wi

ę

ę

kszo

kszo

ś

ś

ci Cd4+, wykazuj

ci Cd4+, wykazuj

ą

ą

ce wysok

ce wysok

ą

ą

ekspresj

ekspresj

ę

ę

rec

rec

dla Il2 (CD25) CD4+CD25+

dla Il2 (CD25) CD4+CD25+

Powstaj

Powstaj

ą

ą

w grasicy pod wp

w grasicy pod wp

ł

ł

ywem kontaktu z

ywem kontaktu z

autoantygenami

autoantygenami

Produkuj

Produkuj

ą

ą

cytokiny

cytokiny

TGFbeta

TGFbeta

-

-

hamuje proliferacj

hamuje proliferacj

ę

ę

limf T i B

limf T i B

IL10

IL10

-

-

hamuje aktywacj

hamuje aktywacj

ę

ę

makrofag

makrofag

ó

ó

w

w

Limfocyty B tolerancja centralna

Limfocyty B tolerancja centralna

Rozpoznanie

Rozpoznanie

autoantygen

autoantygen

ó

ó

w

w

(zw

(zw

ł

ł

aszcza

aszcza

poliwalentnych)

poliwalentnych)

np

np

.

.

ds

ds

DNA powoduj

DNA powoduj

ą

ą

ś

ś

mier

mier

ć

ć

w procesie

w procesie

apoptozy

apoptozy

lub

lub

zmian

zmian

ę

ę

swoisto

swoisto

ś

ś

ci receptora (redagowanie receptor

ci receptora (redagowanie receptor

ó

ó

w)

w)

albo

albo

obni

obni

ż

ż

enie ekspresji receptora

enie ekspresji receptora

Limfocyty B tolerancja obwodowa

Limfocyty B tolerancja obwodowa

Ekspozycja na

Ekspozycja na

autoantygen

autoantygen

bez obecno

bez obecno

ś

ś

ci

ci

limf T

limf T

-

-

anergia

anergia

Zabicie

Zabicie

autoreaktywnego

autoreaktywnego

limf B przez

limf B przez

autoreaktywny

autoreaktywny

limf T z

limf T z

FasL

FasL

Limfocyty B, kt

Limfocyty B, kt

ó

ó

re natkn

re natkn

ą

ą

si

si

ę

ę

na

na

autoantygen

autoantygen

na obwodzie nie mog

na obwodzie nie mog

ą

ą

zasiedla

zasiedla

ć

ć

grudek ch

grudek ch

ł

ł

onnych w

onnych w

ę

ę

z

z

ł

ł

ó

ó

w

w

(spadek ekspresji CXCR5?)

(spadek ekspresji CXCR5?)

SEKWESTRACJA

SEKWESTRACJA

AUTOANTYGENU

AUTOANTYGENU

Anatomiczna

Anatomiczna

Molekularna

Molekularna

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

Th

Th

Limfocyt
rozpoznaj

ą

cy

epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznaj

rozpoznaj

ą

ą

cy

cy

epitop

epitop

„

„

dominuj

dominuj

ą

ą

cy

cy

”

”

Epitopy
dominuj

ą

cy

Epitop ukryty

W irus

I F N

γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie „ukrytego”

epitopu autoantygenu

Przeciwcia

Przeciwcia

ł

ł

a

a

antyidiotypowe

antyidiotypowe

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

Patomechanizm chor

Patomechanizm chor

ó

ó

b z

b z

autoimmunizacji

autoimmunizacji

Czynniki genetyczne

Czynniki

hormonalne

Czynniki

srodowiskowe

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne

90-100

B27

ZZSK

14

DR4

P

ę

cherzyca

5

DR2/DR3

SLE

4

DR2

SM

5
5-6

DR3
DR4

DM typ 1

4

DR4

RZS

Ryzyko wzgl

ę

dne

HLA

Choroba

Inne geny

Inne geny

Ch. Zapalne jelit

Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych

IL-2

SLE, Hashimoto

Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów

Fas/FasL

SLE i inne choroby

Zaburzenia anergii
limfocytów T

CTLA4

SLE

Zaburzenia usuwania
kompleksów

C4

Choroba

Mechanizm

Gen

Czynniki immunologiczne

Czynniki immunologiczne

Zaburzenia

Zaburzenia

delecji

delecji

klonalnej

klonalnej

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8-

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Na bło nek k o ro wy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania
autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.den dr ytyczne
Ma kr ofa gi
Na bło nek r dzen iowy

Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS

Mutacja genu

AIRE

Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona w
sposób autosomalny
recesywny

AIRE

stymuluje ekspresję

antygenów obwodowych w
grasicy

W APS zaburzenie prezentacji
własnych antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w grasicy-
zaburzenie selekcji
negatywnej

Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

Th

Limfocyt
rozpoznaj

ą

cy

epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznaj

rozpoznaj

ą

ą

cy

cy

epitop

epitop

„

„

dominuj

dominuj

ą

ą

cy

cy

”

”

Epitopy
dominujący

Epitop
ukryty

Wirus

I F N

γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie „ukrytego”

epitopu autoantygenu

Toczeń indukowany przez leki

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

przeciwcia

przeciwcia

ł

ł

antyidiotypowych

antyidiotypowych

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

* mog

* mog

ą

ą

na

na

ś

ś

ladowa

ladowa

ć

ć

autoantygeny

autoantygeny

np.tyreotropin

np.tyreotropin

ę

ę

w chorobie

w chorobie

Gravesa

Gravesa

-

-

Basedowa

Basedowa

* niedob

* niedob

ó

ó

r mo

r mo

ż

ż

e prowadzi

e prowadzi

ć

ć

do ujawnienia si

do ujawnienia si

ę

ę

objaw

objaw

ó

ó

w

w

-

-

brak regulacji

brak regulacji

Czynniki

Czynniki

ś

ś

rodowiskowe

rodowiskowe

Rola zaka

Rola zaka

ż

ż

e

e

ń

ń

wirusowych i bakteryjnych w indukcji

wirusowych i bakteryjnych w indukcji

autoimmunizacji

autoimmunizacji

WIRUS

Efekt cytotkosyczny

B

Y

Aktywacja poliklonalna

Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obco

ś

ci”

Reakcja krzy

ż

owa

Th1

Th2

IFNγ

Aktywacja

makrofagów

IL4
IL5

IL10

B

eozynofil

Komórka
tuczna

Dewiacja immunologiczna

Dewiacja immunologiczna

RZS
SM
DM t I

SLE
miastenia gravis

Superantygeny

Superantygeny

i

i

poliklonalna

poliklonalna

aktywacja limf B

aktywacja limf B

Th

APC

Superantygen

* Superantygeny- antygeny, które stymuluj

ą

klony limfocytów T

o ró

ż

nej swoisto

ś

ci antygenowej

B

Y

B

Y

Poliklonalna
aktywacja:

- EBV
- H I V
- LPS
- HSV

TCR

MHC II

Th

Th

Autoreaktywna

komórka B

Autoantygen

Egzogenny, reaktywny
krzy

ż

owo antygen

Brak komórki Th

KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego

POMOC

Reakcje krzy

Reakcje krzy

ż

ż

owe pomi

owe pomi

ę

ę

dzy

dzy

autoantygenem

autoantygenem

a

a

antygenem egzogennym

antygenem egzogennym

*

adenowirus A2 i białka mieliny - SM

* ant p69 kom.

β

trzustki i albumina mleka krowiego - DM t I

UWAGA: korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!

Czynniki hormonalne

Czynniki hormonalne

Wi

Wi

ę

ę

ksza cz

ksza cz

ę

ę

sto

sto

ść

ść

wyst

wyst

ę

ę

powania chor

powania chor

ó

ó

b

b

autoimmunologicznych u kobiet

autoimmunologicznych u kobiet

Podwy

Podwy

ż

ż

szony poziom estrogen

szony poziom estrogen

ó

ó

w u kobiet

w u kobiet

z chorobami autoimmunologicznymi

z chorobami autoimmunologicznymi

Estrogeny zwi

Estrogeny zwi

ę

ę

kszaj

kszaj

ą

ą

syntez

syntez

ę

ę

IFN

IFN

γ

γ

-

-

wzrost ekspresji MHC

wzrost ekspresji MHC

kl

kl

II

II

Podzia

Podzia

ł

ł

nadwra

nadwra

ż

ż

liwo

liwo

ś

ś

ci wg

ci wg

Gella

Gella

Coombsa

Coombsa

Cukrzyca typu I
RZS
SM

Alergia kontaktowa

Typ IV- reakcje
opó

ź

nione

Tocze

ń

Guzkowe zapalenie
t

ę

tnic

Choroba
posurowicza

Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznych

P

ę

cherzyca

Miastenia
Anemia zło

ś

liwa

Choroba Gravesa-
Basedowa

Cytopenie polekowe

Typ II- reakcje
cytotoksyczne

Alergia IgE-zale

ż

na

Typ I-reakcje
natychmiastowe

Autoagresja

Nadwra

ż

liwo

ść

Choroby zale

Choroby zale

ż

ż

ne od przeciwcia

ne od przeciwcia

ł

ł

TYP II

TYP III

Choroby wywołane przeciwciałami

skierowanymi przeciw antygenom

tkanek lub komórek

Choroby narządowo swoiste:

•Anemia
autoimmunohemolityczna
•Immunologiczna plamica
małopłytkowa
•Zespół Goodpasture’a
•Pęcherzyca
•Ch. Gravesa-Basedowa
•Miastenia

Choroby wywołane

przeciwciałami skierowanymi

przeciw rozpuszczalnym

antygenom

Często są to choroby układowe :

•

•

Tocze

Tocze

ń

ń

uk

uk

ł

ł

adowy

adowy

•

•

Guzkowe zapalenie t

Guzkowe zapalenie t

ę

ę

tnic

tnic

•

•

Zapalenie nerek po infekcji

Zapalenie nerek po infekcji

paciorkowcowej

paciorkowcowej

•

•

Choroba posurowicza

Choroba posurowicza

Choroby wywo

Choroby wywo

ł

ł

ane przeciwcia

ane przeciwcia

ł

ł

ami

ami

przeciw antygenom tkankowym i

przeciw antygenom tkankowym i

kom

kom

ó

ó

rkowym

rkowym

Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH

Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny

Przeciwciała blokują wiązanie

liganda do receptora

Przeciwciała pobudzają

receptor bez liganda

Choroby zale

Choroby zale

ż

ż

ne od limfocyt

ne od limfocyt

ó

ó

w T

w T

reakcje typu op

reakcje typu op

ó

ó

ź

ź

nionego

nionego

Reumatoidalne zapalenie stawów

Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa

Cukrzyca typu I

Stwardnienie rozsiane