Niedobory odpornościowe

Układ odpornościowy pełni dwie podst. funkcje: broni organizm przed drobnoustrojami i utrzymuje homeostazę
wewnątrzustrojową.

Niedobory odpornościowe

I.

pierwotne (wrodzone)-

to grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń budowy, dojrzewania i

różnicowania się oraz funkcji narządów i komórek układu odpornościowego

II.

wtórne (nabyte)- występują w następstwie choroby podstawowej lub działania czynników jatrogennych
u uprzednio zdrowych pacjentów

Obraz kliniczny niedoborów pierwotnych i wtórnych jest zbliżony. Najczęściej pojawiają się zakażenia nawracające
(ostre lub przewlekłe) drobnoustrojami oportunistycznymi trudno podatnymi na leczenie.

Pojęcie -patogeny oportunistyczne- to takie, które

-

pojawiają się u człowieka o obniżonej odporności

-

bakterie, które zmieniły miejsce bytowania np. E.coli- naturalna w jelitach, a wywołuje zakażenie w drogach
moczowych.

Klasyfikacja pierwotnych niedoborów immunologicznych

1.

Niedobory limf B lub produkcji przeciwciał

a)

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglob. Brutona)

b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie
c)

Pospolity zmienny niedobór odporności

d)

Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt

e) Selektywne niedobory klas immunoglobulin

2.

Niedobór limf T i odporności komórkowej

a)

Zespól Di Georg’a

b)

Przewlekła kandydioza skóry i błon śluzowych

c)

Zespół „nagich” limf

3.

Niedobory związane z zaburzeniami limf B i T

a)

Ciężki złożony niedobór immunologiczny SCID- Severe Combined Immunodeficiency

b)

Zespół Wiskotta- Aldricha – WAS

c) Ataksja- teleangiektazja

4.

Zaburzenia związane z odpowiedzią nieswoistą

a)

Przewlekła choroba ziarniniakowa- CGD

b)

Niedobory cząstek adhezyjnych- LAD

5.

Niedobory związane z układem dopełniacza

a) Niedobory C1
b)

Niedobory C3 i składników drogi alternatywnej

c)

Niedobory składników kompleksu atakującego błonę (C5-C9)

Częstość występowania niedoborów 1:10 000
50%-

niedobory przeciwciał

20%-

niedobory przeciwciał i odporności komórkowej

18%- zaburzenia fagocytozy
10%-

niedobory odporności komórkowej

2%-

niedobory skł. dopełniacza

1. Niedobory limf

B lub produkcji przeciwciał

a)

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglob. Brutona)

Całkowity brak IgG i śladowa ilość limf B w krążeniu. Niedojrzałe limf pre B, nie mają recept.
Immunoglobulinopodobnych.
Objawy: nawracające zakażenia dróg odd. (paciorkowce, gronkowce, H.influenzae typB, Pseudomonas)
Gdy nie leczone-

dochodzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych w oskrzelach. Najczęstszą

przycz. śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu.
Zmutowan

y gen Btk, który koduje kinazę tyrozynową jest wykrywany w kom. hematopoetycznych z wyj. limf T

Kinaza tyr jest konieczna do wzrostu prekursorów limf B i ich dojrzewania.

b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

W ok. 10% przypadków agammaglobulinemii o identycznym obrazie klin. jak agammaglobulinemia Brutona nie
wykrywa się mutacji Btk.
Połowa przypadków tej agammaglobulinemii dziedziczonej autosomalnie recesywnie to dziewczynki (defekt tylko u
homozygot recesywnych). Gdy chłopiec: X- chory, Y- zdrowy to chłopiec chory!
Gdy dziewczynka: X-chory, X-

zdrowy to jest nosicielką!

c)

Pospolity zmienny niedobór odporności

Choroba związ. z wadami w wytwarzaniu przeciwciał. Stwierdza się:
Spadek

stężenia IgA i IgG, a u połowy pacjentów spadek stężenia IgM. Dziedziczy się autosomalnie recesywnie.

d)

Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt

Fizjologicznie występuje u wszystkich niemowląt między 3 a 5 miesiącem życia, gdy wyczerpują się IgG od matki, a
synteza własnych jest niedostateczna.
U wcześniaków synteza IgG i IgA opóźnia się nawet do 12- 36 m-ca ż.
Chociaż stężenie Ig w tym okresie jest niskie lub bardzo niskie u części dzieci nie obserwuje się objawów
chorobowych. Limf B i wartość IgM są prawidłowe.

e)

Niedobór IgA

Najczęstszy (1:600 urodzin) Zespół rozpoznaje się gdy stężenie IgA w surowicy i wydzielinach < od 0,05g/l . Brak
jest IgA1 i IgA2. Stężenie przeciwciał innych klas jest prawidłowe, lub podwyższone.

Leczenie iedoborów limf B lub produkcji przeciwciał: Podawanie co miesiąc preparatów IgG. Umożliwia to
prawidłowy rozwój dziecka.
Ale!-

brak leczenia niedoborów IgA!

2.Niedobór limf T i odporności komórkowej

a)

Zespól Di Georg’a

To choroba zaburzeń organogenezy, aż w 90% przypadków spowodowana delecją fragmentu chromosomu 22.
Objawy:

-

brak lub niedorozwój grasicy (zmniejszenie liczby i/lub aktywności limf T) i przytarczyc (obniżone stężenie
wapnia oraz tężyczka)

-

deformacja twarzoczaszki (charakterystyczne są szeroko rozstawione oczy, nisko osadzone uszy, rybi
pyszczek z wysuniętym językiem)

-

wady serca i dużych naczyń

U większości pacjentów stan poprawia się w 5-6 r.ż, nawet bez przeszczepu grasicy.

b)

Przewlekła kandydioza skóry i błon śluzowych (C.albicans)

Wyniki badań:

-

całkowita liczba limf- w normie

-

uszkodzona zdolność limf T do wytwarzania czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) w
odpowiedzi na antygeny Candida.

-

odpowiedź na inne Ag- normalna

-

odpowiedź humoralna na Ag Candida- normalna

c)

Zespół „nagich” limf

Niedobór ekspresji Ag MHC kl.II na limf T- upośledzona prezentacja Ag zaburz. humoralnej i kom. odpow. immun.


Leczenie niedoborów limf T i odporności komórkowej- bez przeszczepu szpiku kostnego chory umiera przed 10 r.ż.

3.

Niedobory związane z zaburzeniami limf B iT

a)

Ciężki złożony niedobór immunologiczny SCID

Sprzężony z chrom X lub dziedziczony autosomalnie recesywnie, gdzie defekt dot. odp. komórk i humoralnej.
2 grupy pacjentów:
1.Z dużym niedoborem lub brakiem limf T, przy prawidłowej lub podwyższonej liczbie limf B (T-B+SCID)
2.Z brakiem obu populacji (T-B-

SCID) W tym przypadku niedobór odporności jest fatalny, bo podając np. dziecku

szczepionkę BCG (bo to szczepienie (Mycobacterium bovis) wykonuję się zaraz po urodzeniu u każdego dziecka)-
takie dzieck

o nie przeżyje.

Najczęściej spotykana postać SCID- w 60% przypadków jest zespół dziedziczony z płcią spowodowany mutacją
genu jednostki



receptora dla IL-

2, 4, 7, 9, 12 i 21. Niedobór ten charakteryzuję się brakiem dojrzałych limf T i

kom. NK, a zwiększoną liczbą limf B.
Chorzy na SCID umierają w 1 lub 2 r.ż. z powodu „błahych” infekcji bakteryjnych.
Leczenie- przeszczep szpiku.

b)

Zespół Wiskotta- Aldricha – WAS

Objawy:

-

trombocytopenia (wybroczyny, krwawienia)

-

zmiany skórne o charakterze atopowego zapalenia skóry

-

zakażenia (bakterie, wirusy, grzyby)

Średni czas życia u chłopców nie przekracza 15 r.ż.
Najczęstszą przyczyną śmirci są: krwawienia, zakażenia, nowotwory (gł. Chłoniak Burkitta)
Leczenie- przeszczep szpiku.

c) Ataksja- teleangiektazja

Choroba auto

somalna recesywna, która zajmuje ukł. nerwowy, naczyniowy., i endokr.

Objawy:

-

nieskoordynowane ruchy mięśni ujaw3nia się w 18 m-cu życia (ataksja)

-

rozszerzone drobne naczynia krwion. (telengiektazja)

-

nawracające infekcje zatok i płuc

Leczenie- leczenie zak

ażeń zatok i płuc antybiotykami o szerokim spektrum działania.

4.

Zaburzenia związane z odpowiedzią nieswoistą

a)

Przewlekła choroba ziarniniakowa- CGD

To heterogenna grupa, wyróżniamy postacie:
1.dziedziczenie recesywne, sprzężone z chromosomem X- tylko chłopcy
2.autosomalnie recesywnie-

rónież dziewczynki

Zaburzony jest mechanizm zabijania wew-

komórkowego patogenów przez wolne rodniki.

U 75% chorych pierwsze objawy już w okresie niemowlęctwa, są to:

-

nawracające zakażenie skóry i bł. śluz., węzłów chłonnych

-

zapalenie oskrzeli i płuc

-

ropnie okołoodbytnicze, wątroby i mózgu

-

zapalenie szpiku i kości

Charakterystyczne są ziarniniaki w przewodzie pokarmowym i ukł. moczowo- płciowym.
Leczenie-

immunizacja i unikanie źródeł infekcji.

b)

Niedobory cząstek adhezyjnych- LAD

Chorzy wykazują skłonność do częstych, nawracających i trudnych do leczenia zakażeń bakteryjnych:

-

tkanek miękkich (gł skóry)

-

bł. śluz.

-

uszu

-

tk. okołozębowej

-

ropnie odbytu

Stopień ciężkości choroby- związany ze stopniem niedoboru glikoprotein kompleksu CD11/CD18. Pacjenci z
całkowitym brakiem tych struktur są podatni na infekcje zagrażające życiu: posocznica, zapalenie otrzewnej,
zapalenie płuc (gł. W okresie niemowlęcym)
Najczęściej spotykany typ I- przyczyna- mutacja łańcucha



2 (CD18) wspólnego dla czterech integryn. Dziedziczy

się autosomalnie recesywnie.

5.

Niedobory związane z układem dopełniacza

a) Niedobory C1

To niedobór inhibitora C1 esterazy, jest związany z obrzękiem naczynio-ruchowym Quinckego. Defekt prowadzi do
niekontrolowanej aktywności C1s, a w rezultacie do wytworzenia kinin, które zwiększają przepuszczalność naczyń
włosowatych.
Obrzęk Quinckego
Ujawnia się po 2 r.ż., to zmiana asymetryczna gł. Na twarzy i stopach. Niebolesny, znika po 2/4 dniach. U ponad
50% ujawnia się obrzęk śluzówki ściany jelita- kolkowe bóle brzucha sugerujące niedrożność.
Obrzęki górnych dróg odd., gł. krtani- śmierć.

Niedobór C1q

Związany z hipogammaglobulinemią, SCID i nawracającymi zakażeniami. Stężenie C1q u chorych wynosi 50%
wartości prawidłowej.

b)

Niedobór C3

Droga alternatywna aktywacji dopełniacza to szybka odpowiedź na drobnoustroje. Inicjują ją najczęściej
polisacharydy ścian bakteryjnych. Niedobór C3 powoduje podatność na infekcje spowod. Przez bakterie otoczkowe:
H. Influenzae, S.pneumoniae, S.pyogenes.
Brak składnika C3  nie może powstać chemotaktyczny fragment C5a, a C3b nie jest aktywny na błonach,
opsonizacja jest zaburzona.

c)

Niedobory składników kompleksu atakującego błonę (C5-C9)

Zwiększona podatność na zakażenia meningokokowe i gonokokowe, ponieważ liza z udziałem dopełniacza jest gł.
mechanizmem w odporn. na zakaż bakteriami z rodzaju Neisseria.
Infekcje Neisseria są silniejsze, a częstość posocznicy, zapalenia stawów i DIC jest zwiększona.
Leczenie: szczepienia poliwalentnymi szczepionkami przeciw pneumokokom, meningokokom i H.influezae.


Diagnostyka
Badania wstępne- wywiad gł. genet.
Badania lab.:

-

ilościowe krwinek białych

-

limf

-

neutrofilów

-

eozynofilów

-

monocytów

-

płytek krwi

W przyp. podejrzenia niedoborów odp. typu komórkowego: USG lub RTG do oceny grasicy, gdy jej brak, lub
zmniejszenie cienia-

można podejrzewać zespół Di Georga lub SCID.

Badania odp. komórkowej- ocena odsetka i wart. bezwzględnej limf T (CD3) i ich subpopulacji CD4 i CD8 –
cytometria przepływowa.

Badania odp. humoralnej- il

ościowa ocena krążących limf B (CD5, 19 i 20). Do pomiaru stężenia Ig A, G i M jest

stosowana metoda nefelometryczna, turbidymetryczna lub ELISA.

Badanie odp. nieswoistej-

czynnościowa ocena zdolności kom. żernych do wybuchu tlenowego i zabijania

patogen

ów. Metody: NBT, chemiluminescencja, cytometria przepływowa.

Badanie ekspresji receptorów powierzchniowych np. CD11b i CD18 i innych zmian pod wpł. aktywacji, są
niezbędne w diagnostyce niedoborów przebiegających z zaburzeniami adhezji.

Badania ukł. dopełniacza – stężenie poszcz. składników. Metody: turbidymetria, immunodyfuzja radialna i IE.
Ważny jest pomiar aktywności hemolitycznej dopełniacza zmierzony stopniem lizy krwinek czerwonych barana
(CH50) lub królika (AP50). Brak któregokolwiek ze skł. dopełniacza powoduje upośledzenie CH50.

Diagnostyka molekularna:
Badania immunogenetyczne-

wykrywają przyczyny pierwotnych niedoborów. Znalezienie genu odpowiedzialnego

za wystąpienie choroby jest pierwszym etapem zrozumienia jego funkcji i znaczenia w regulacji odp.
odpornościowej.

Diagnostyka prenatalna:
Wskazanie- wywiad rodzinny , gdy pierwsze dziecko jest chore i gdy matka jest starsza.
Materiały do badań; krew płodu, kom. owodniowe, biopsja trofoblastu .
Wykazany brak, lub niedobór CD5 lub Ag MHC kl II mogą wskazywać na istnienie zaburzenia komponenty
komórkowej odp. odpornościowej.
Wykorzystane techniki: biologia molekularna i immunodiagnostyka.

Stany zw. Z obniżoną odpornością:

-

niedobór odp. Wrodzonej i nabytej (np.AIDS)

-

niedożywienie (niedobór białka zanik grasicy...)

-

stres psychiczny i fizyczny

-

urazy (złamania, rany oparzeniowe, zabiegi operacyjne)

-

skrajne grupy wiekowe

-

ciąża

-

przewlekła niewydolność nerek, wątroby, ukł. Oddech. (astma, POChP)

-

nowotwory

-

białaczki

-

granulocytopenia

-

cukrzyca

-

leczenie immunosupresyjne i radioterapia

-

przeszczepianie narządów

-

unieruchomienie pacjentów

-

alkoholizm i narkomania

-

stan po splenektomii