Wtórne niedobory

Wtórne niedobory

odporności -AIDS

odporności -AIDS

Dr med. Mariusz Skiba

Definicje

Definicje



Wtórne niedobory odporności obejmują

stany, w których zmniejszenie

odporności jest spowodowane inną

chorobą lub czynnikami zewnętrznymi

–

Znacznie częstsze niż pierwotne N.O.

–

Bardzo zróżnicowana etiopatogeneza

Najbardziej znany jest zespół AIDS, chociaż

najwięcej ludzi cierpi na WNO spowodowane

niedożywieniem, chorobami metabolicznymi,

immunosupresją, chorobami nowotworowymi

i in.

Definicje

Definicje



Zespół nabytego niedoboru odporności jest

przewlekłą chorobą charakteryzującą się

głębokim upośledzeniem czynności układu

immunologicznego i różnorodnym obrazem

klinicznym.

–

Początek choroby niecharakterystyczny (czas trwania do kilku

tygodni)

–

Okres utajenia, klinicznie bezobjawowy (kilka, kilkanaście lat)

–

ARC – AIDS Related Complex – znaczna wiremia i limfopenia

z objawami klinicznymi pod postacią limfadenopatii, gorączki,

biegunki, utrata masy ciała, ale NIE WYSTĘPUJĄ

charakterystyczne nowotwory i zakażenia oportunistyczne

–

Pełnoobjawowy AIDS – końcowa faza choroby

Kliniczny przebieg

Kliniczny przebieg

zakażenia HIV

zakażenia HIV

Kontakt z
wirusem
HIV

Brak
zakaże
nia

Ostra
infekcja
pierwotna

Okres
zakażenia
bezobjawoweg
o
 
Uogólniona
limfadenopatia

ARC

AIDS
pełnoobjawo
wy

S

ch

o

rz

e

n

i

a

n

e

u

r

o

lo

g

i

cz

n

e

 

Historia

Historia



LAV - wyizolowany w 1983 roku z węzłów

chłonnych pacjentów z tzw. limfadenopatią

(Luca Montagnier – Instytut Pasteura)



HTLV III – wyizolowany w 1984 roku (Robert

Gallo – Narodowy Instytut Badania nad

Rakiem, Bethesda)



ARV – wyizolowany w 1984 roku (zespół Jay’a

Levy, U. Kalifornijski)



LAV 2-HTLV IV – 1986 rok



HIV 1 i HIV 2 – 1986 rok – Międzynarodowy

Komitet Taksonomii Wirusów

Kilka danych liczbowych

Kilka danych liczbowych



Na początku XXI wieku - epidemia

obejmie 1 na 100 mieszkańców globu



Liczbę zakażonych osób obecnie szacuje

się na 50 milionów



Wprowadzenie wielolekowej terapii z

użyciem HAART (swoiste inhibitory

enzymów wirusowych) znacznie obniżyło

śmiertelność, ale wciąż nie wyeliminowało

wirusa – koszt takiej terapii to około 10

tys. Dolarów rocznie na pacjenta

Retrowirusy

Retrowirusy



Lentiviridae

–

HIV 1 i HIV 2

–

SIV

–

VISNA,

–

CAEV,

–

BIV,

–

FIV,



Oncoviridae

–

HTLV 1(białaczka z kom. T, chłoniak kom. B,

tropikalne porażenie spastyczne, mielopatia)

–

HTLV 2 (białaczka włochatokomórkowa, przewlekły

chłoniak T4, przewlekła białaczka limfatyczna T)



Spumaviridae

Podtypy HIV 1

Podtypy HIV 1



Gag - 8 genotypów wirusa HIV 1
(A-H) oraz szczep 0 i Y

–

Przyczyny – liczne mutacje

–

Skutek – możliwość zakażenia
wieloma typami, trudności w
opracowaniu poliwalentnej
szczepionki indukującej adekwatną
odpowiedź immunologiczną

Budowa wirusa

Budowa wirusa

•Dwudziestościan, 80-100nm
•Rdzeń z podwójną błoną

lipidową, białka kodowane

przez gen env (gp 120, gp 41)
•W rdzeniu - Podwójny

genomowy RNA wraz z

towarzyszącymi cząsteczkami

tRNA, produkty genów gag i

pol, otoczone białkiem

strukturalnym p24
•Ponadto białko Nef i

cyklofilina A – znaczenie w

skutecznej replikacji

Wirus HIV 2

Wirus HIV 2



Znacznie rzadszy – ok.. 10% zakażeń



Występuje w Afryce Zachodniej



Nie zawiera genu Vpu i Vpx,
kodującego białko o nieznanej funkcji



Charakterystyczna jest insercja w
genie Rev ( nie ma jej HIV 1)



Posiada odmienną strukturę genu Env

Komórki wrażliwe na

Komórki wrażliwe na

zakażenie HIV

zakażenie HIV

Komórki posiadające receptor CD 4

–

Limfocyty CD4,

–

monocyty, makrofagi

–

Komórki Langerhansa

–

Folikularne komórki dendrytyczne w ww.

chłonnych

–

Makrofagi płucne

–

Kom. Siatkówki

–

Kom. Szyjki macicy, jelita grubego

Możliwe jest zakażenie także innych komórek nie

posiadających CD 4

Tropizm wirusa

Tropizm wirusa



HIV wykorzystuje przede
wszystkim receptor CD4 ale także
koreceptory (receptory dla
chemokin) – dlatego zakaża różne
populacje limfocytów, makrofagów
i kom. Dendrytycznych. Jest to
przykład molekularnej mimikry

Tropizm wirusa

Tropizm wirusa



Szczepy M-tropowe wykazują tropizm do

makrofagów i limfocytów krwi obwodowej

(główny koreceptor to CCR5) – są

odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną.

1% populacji kaukaskiej nie ma funkcjonalnego

receptora CCR5 dlatego jest ona oporna na

zakażenie wirusem tą drogą.



Wirusy T-tropowe – tropizm do limfocytów krwi

obwodowej wykorzystujący koreceptor CXCR4.

Nasilają niszczenie limfocytów Ti przyśpieszają

rozwój pełnoobjawowego AIDS



Szczepy R5X4 – wykorzystują oba koreceptory

Wiązanie i internalizacja

Wiązanie i internalizacja

wirusa

wirusa

Etapy zakażenia

Etapy zakażenia



Połączenie się wirusa z błoną komórki

permisywnej za pomocą receptorów



Internalizacja wirusa



Replikacja



Działanie cytopatyczne



Mutacje wirusa



Synteza bialek i formowanie

potomnych wirionów

Interakcje HIV z powierzchnią

Interakcje HIV z powierzchnią

komórki – pierwszy etap

komórki – pierwszy etap



HIV wzajemnie

oddziałuje z CD4, to

powoduje zmiany

konformacyjne zbliżające

go do koreceptorów

chemokinowych (CXCR4

i CCR5), dzięki temu

może silniej związać się z

powierzchnią



HIV 2 może wiązać się z

CXCR4 bezpośrednio

Interakcje HIV z powierzchnią

Interakcje HIV z powierzchnią

komórki – drugi etap

komórki – drugi etap



Wzajemne oddziaływanie
miejsca wiązania CD4 na
gp120 wirusa HIV-1 z
cząsteczką CD4 na
powierzchni komórki



Następują zmiany
konformacyjne w otoczce
wirusa jak i w receptorze
CD4 – umożliwia to
przyłączenie gp120 do
następnego receptora
powierzchniowego np.. CCR5

Interakcje HIV z powierzchnią

Interakcje HIV z powierzchnią

komórki – trzeci etap

komórki – trzeci etap



Zbliżenie otoczki wirusa do

powierzchni komórki

umożliwia wzajemne

oddzialywanie pomiędzy

gp41 otoczki a domeną

fuzyjną na powierzchni

komorki



W ten sposób HIV łączy się

z komórką



W rezultacie rdzeń wirusa

wnika do komórki. Po

zakończeniu tego etapu
rozpoczyna się replikacja.

Replikacja

Replikacja



Replikację rozpoczyna wytworzenie kopii RNA

na podstawie prowirusowego DNA. Część

nowych kopii stanowi materiał genetyczny

nowych cząstek wirusa, inne kodują białka

strukturalne i regulacyjne



Formowanie nowej cząstki rozpoczyna

ponowna fuzja z błoną komórki gospodarza,

powstaje kulista struktura „wciągająca” 2 nici

wirusowego RNA



Nowa cząsteczka opuszcza komórkę na drodze

procesu przypominającego pączkowanie

Regulacja replikacji

Regulacja replikacji



Własności pobudzające replikację
posiadają:

–

Sekwencje 5’’ końcowe DNA wirusowego

–

Gen tat – kontrolujący transkrypcję i translację
bialek

–

Gen rev – regulator ekspresji wirusowego RNA

–

Gen nev – podtrzymuje stan przewleklego
zakażenia

–

Gen vpr – stymuluje transkrypcję przez LTR

–

Gen vpn – zwiększa syntezę bialek kapsydu

Regulacja replikacji

Regulacja replikacji



Działanie hamujące posiadają:

–

NRE – negative regulatory element –
zlokalizowany we fragmencie LTR
końca 5’

–

nef – w początkowej fazie transkrypcji
może hamować replikację HIV

–

vpu – oddziałuje na tworzenie
glikoprotein otoczki

Efekt cytopatyczny

Efekt cytopatyczny



W miarę postępu replikacji dochodzi do

stopniowego zmniejszania się liczby limfocytów

CD4.



Prawdopodobne przyczyny to:

–

Nagromadzenie znacznych ilości niezintegrowanego DNA

–

Wirusowego RNA

–

Kompleksów CD4/gp120

–

Nieodwracalne zmiany przepuszczalności błony komórkowej

spowodowane pączkowaniem wirusów potomnych

–

Tworzenie syncytiów komórek niezakażonych i zakażonych poprzez

kompleksy CD4/gp120

–

Zakażone komórki „prezentują” antygen gp120 – są więc atakowane

przez CD8

–

CD8 powodują lizę niezakażonych CD4 na drodze mechanizmów

autoimmunologicznych

Mutacje wirusa

Mutacje wirusa



HIV charakteryzuje bardzo wysoka

częstość mutacji



Mają one miejsce w czasie odwrotnej

transkrypcji



Częstość wynosi 1 mutacja na 1

genom na 1 cykl replikacyjny



Jest to główny mechanizm ucieczki

przed ukladem odpornościowym

gospodarza

HIV a układ odpornościowy

HIV a układ odpornościowy



Najistotniejsze patogenetycznie jest zjawisko

ciągłego namnażania wirusa w komórkach krwi

obwodowej nawet w okresie bezobjawowym

doprowadzające do stałego spadku ilości i

aktywności limfocytów CD4+



Pierwszym celem dla wirusa HIV są śluzówkowe

komórki dendrytyczne i limfocyty T pomocnicze



Komórki dendrytyczne spełniają rolę konia

trojańskiego przenosząc wirusa ze śluzówek do

okolicznych węzłów chłonnych



HIV wymaga receptora CCR5 do zakażenia (jego

brak powoduje oporność na zakażenie)

HIV a układ odpornościowy

HIV a układ odpornościowy



W węzlach chłonnych do transmisji wirusa

dochodzi podczas prezentacji antygenu

wirusowego przez kom. Dendrytyczne



Jedna komórka dendrytyczna zakaża w ciągu

godziny kilkadziesiąt limfocytow T



Dlatego relatywnie niewielka ilość wirionów

w krótkim czasie doprowadza do masywnego

wytwarzania wirusów w węzlach chłonnych



Ostra infekcja pierwotna przebiega z

niecharakterystycznymi objawami

przypominającymi mononukleozę zakaźną

HIV a układ odpornościowy

HIV a układ odpornościowy



Limfocyty CD4+ są komórkami
aktywnie wytwarzającymi wirusa
w związku z tym dochodzi do:

–

Ich niszczenia bezpośrednio przez
HIV

–

Niszczenia przez limfocyty CD8

HIV a układ odpornościowy

HIV a układ odpornościowy



Początkowo odpowiedź immunologiczna

redukuje wiremię , ale jednocześnie

przemieszcza wirusa do obwodowych narządów

limfatycznych gdzie kontynuuje replikację i

destrukcję ukladu chłonnego



W efekcie po kilku latach środowisko

limfatyczne jest na tyle zniszczone, że

niemożliwa jest skuteczna prezentacja

antygenów i odpowiedź immunologiczna



Cechą charakterystyczną jest stan przewlekłej

aktywacji ukladu odpornościowego ( z powodu

samego wirusa, indukowanych cytokin.

HIV a układ odpornościowy

HIV a układ odpornościowy



Istotnym mechanizmem eliminacji limfocytów jest

indukcja apoptozy zarówno komórek zakażonych

jak i nie zakażonych



HIV pobudza proliferację limfocytów, ale z

drugiej strony niszczy miejsca dojrzewania

komórek układu odpornościowego czyli centralne

narządy limfatyczne.



HIV atakuje również makrofagi



Makrofagi z kolei rozprzestrzeniają wirusa,

aktywują apoptozę komórek niezakażonych,

indukują zmiany patologiczne w OUN (AIDS

dementia complex)

Odpowiedź

Odpowiedź

immunologiczna przeciw

immunologiczna przeciw

HIV

HIV



Odp. Immunologiczna jest silnie indukowana ale nie jest

w stanie zwalczyć infekcji



Podstawowe znaczenie mają mechanizmy komórkowe



Masywna replikacja wirusa indukuje silną odpowiedź

limfocytów CD8 (CTL)



Odpowiedź CTL ma charakter oligoklonalny



CTL mogą zabijać komórki zakażone zanim one uwolnią

potomne wirusy



CTL wydzielają chemokiny konkurujące o receptor z

HIV



Niepowodzenie tego mechanizmu spowodowane jest

pojawianiem się wariantów wirusa nierozpoznawanych

przez CTL

Mechanizmy utraty

Mechanizmy utraty

kontroli CTL nad replikacją

kontroli CTL nad replikacją

HIV

HIV



Sekwestracja wirusa w komórkach
niedostępnych dla ukł.
Odpornościowego



Zmniejszenie ekspresji MHC klasy I



Nadmiar antygenu doprowadzający
do delecji klonalnej czy anergii



Ekspresja FasL na zakażonych
komórkach indukowana przez Nef

Odpowiedź humoralna w

Odpowiedź humoralna w

zakażeniach HIV

zakażeniach HIV



Ma ograniczone znaczenie



Przeciwciała neutralizujące pojawiają się

tylko u niektórych osób



Szybko dochodzi wtedy do selekcji

opornych wirusów



Początkowo pojawiają się IgM swoiste dla

p24 i gp41



Po kilku tygodniach pojawia się wysokie

miano IgG przeciw p24 i, gp41, gp 120

(na tych Ig opierają się testy ELISA)

Zakażenia oportunistyczne

Zakażenia oportunistyczne

w AIDS

w AIDS



Cytomegalia- lokalizacja

inna niż wątroba, ww

chłonne, śledziona



Zapalenie siatkówki

wywołane CMV



HSV – zapalenie

oskrzeli, płuc,

przewlekłe owrzodzenia



Histoplazmoza rozsiana

lub pozapłucna



Kandydoza przełyku,

oskrzeli, płuc



Kokcidioidiomykoza



Kryptokokoza rozsiana,

jelitowa



Gruźlica płuc a także

pozapłucna



Pneumocystozowe

zapalenie płuc



Posocznice pałkami G-



Postępująca

wieloogniskowa

leukoencefalopatia



Toksoplazmoza mózgu

Inne współistniejące

Inne współistniejące

„wskaźnikowe” schorzenia

„wskaźnikowe” schorzenia



Chłoniak Burkitta



Chłoniak immunoblastyczny



Chłoniak pierwotny mózgu



Encefalopatia związana z HIV



Mięsak Kaposiego



Inwazyjny rak szyjki macicy



Zespół wyniszczenia związanego z HIV