Niedobory odporności, immunologia nowotworów

1. Niedobory odporności (pierwotne i wtórne, AIDS)

Niedobory odporności dzielimy na pierwotne (z przyczyn genetycznych) i wtórne (wywołane przez inną chorobę lub czynniki zewnętrzne).

Pierwotne niedobory odporności

Dawno, dawno temu wydzielało się pierwotne niedobory odporności na podstawie typów komórek, które ulegały zaburzeniu, ale skoro Jakóbisiątko nie stosuje samo tego podziału, to nie widzę powodu, żeby się go uczyć. Można też podzielić ze względu na mechanizm – na zaburzenia:

1. Dojrzewania limfocytów (zespół DiGeorge'a, SCID związany z mutacją łańcucha γc),

2. Przełączania klas przeciwciał (zespół związany z dużym stężeniem IgM),

3. Prezentacji antygenu (zespół nagich limfocytów),

4. Migracji leukocytów (zespół Wiskotta-Aldricha, zespół WHIM),

5. Mechanizmów zabijania patogenów (przewlekła choroba ziarniniakowa, z. Chediaka-Higashiego),

6. Regulacji odpowiedzi immunologicznej (z. IPEX, autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny),

7. Naprawy DNA (zespół Nijmegen, ataksja teleangiektazja),

Patogeneza niedoborów odporności może być złożona, wynikać z różnych mutacji i odwrotnie – te same mutacje mogą dawać różny fenotyp (np. mutacje RAG1/2). Poza tym mutacje nie ograniczają się tylko do komórek układu odpornościowego, a mają wpływa na różne komórki organizmu.

Pierwotne niedobory odporności z przewagą zaburzeń wytwarzania przeciwciał

1. Agammaglobulinemia związana z chromosomem X (Brutona):

   1. Obraz kliniczny: całkowity brak przeciwciał, ślad limfocytów B w krążeniu ze zwiększoną ilością limfocytów pre-B w szpiku (BCR–).

      Nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych, które mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia zatok i rozstrzeni oskrzeli.

      Odporność przeciw wirusom jest sprawna, z wyjątkiem enterowirusów (→ przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu).

   2. Defekt molekularny: kinaza tyrozynowa Btk, konieczna do dojrzewania limfocytów B. Bierze udział w przekazywaniu sygnału, m.in. z BCR, TLR i FcR. Obecna też na innych komórkach mieloidalnych, ale tylko w limfocytach B ma kluczową rolę.

   3. Leczenie: podawanie przeciwciał, terapia daje dobre skutki.

2. Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie:

   1. Obraz kliniczny: identyczny z agammaglobulinemią Brutona,

   2. Defekt molekularny: różne mechanizmy dziedziczone autosomalnie recesywnie – geny dla łańcuchów ciężkich i lekkich Ig albo białka BLNK (B-cell linker).

   3. Leczenie: podawanie przeciwciał.

3. Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID):

   1. Obraz kliniczny: obniżone stężenie IgG, IgA i w 50% przypadków IgM. Liczba limfocytów B prawidłowa lub obniżona, reakcja na antygen jest ok, ale nie przekształcają się w plazmocyty.

      Nawracające zakażenia dróg oddechowych, rozstrzeń oskrzeli, hiperplazja grudkowa w jelitach, zespół złego wchłaniania, większa zapadalność na autoimmunizację i nowotwory.

   2. Defekt molekularny: nieznany, podejrzewa się mutacje ICOS, CD19, BAFFR, TACI – cząsteczek odpowiedzialnych za aktywację limfocytów B lub pobudzenie syntezy Ig.

   3. Leczenie: podawanie przeciwciał.

4. Izolowany niedobór IgA:

1. Obraz kliniczny: najczęstszy wrodzony niedobór odporności.

   Objawia się stężeniem IgA <0,05 g/l przy prawidłowym stężeniu innych przeciwciał. Często bezobjawowy. Może przechodzić w CVID.

   Nawracające zakażenia dróg oddechowych.

2. Defekt molekularny: nieznany, podejrzewa się, że ma podobne podłoże, co CVID.

3. Leczenie: podawanie przeciwciał.

1. Zespół hiper-IgM – grupa heterogennych zespołów, których wspólną cechą jest zaburzenie przełączania klas przeciwciał. Nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych i układu pokarmowego. Minimalne stężenia IgG i IgA przy normalnym lub zwiększonym IgM. Liczba limfocytów B jest prawidłowa. Podtypy:

   1. Sprzężony z chromosomem X:

• Obraz kliniczny: zakażenia oportunistyczne (Pneumocystis sp.), choroby wątroby (zakażenia wirusowe i nowotwory), częste reakcje autoimmunizacyjne.

• Defekt molekularny: mutacja CD154 (CD40L) obecnej na limfocytach T i biorącej udział w przekazywaniu sygnału zmiany klasy przeciwciał.

• Leczenie: podawanie przeciwciał. Rokownie jest złe, w badaniach są inne metody.

1. Inne odmiany, dziedziczone autosomalnie recesywnie:

   • Mutacja genu AICDA (kodującego deaminazę cytydyny AID) – enzym obróbki DNA i RNA, ważny w przełączaniu przeciwciał. Łagodniejsza odmiana, bez zakażeń oportunistycznych.

   • Mutacja UNG (uracil-N-glycosylase) – analogicznie do mutacji AICDA,

   • Mutacja genu TNFRSF5 (kodującego CD40) – analogicznie jak w zespole sprzężonym z płcią – bo to w zasadzie uszkodzenie tego samego szlaku sygnałowego.

1. Niedobory podklas IgG:

   1. Obraz kliniczny: najczęściej bezobjawowe, wykrywane przez przypadek. Niedobór IgG1 występuje z reguły jako składowa CVID, IgG2 jest częstszy u dzieci, a IgG3 – u dorosłych. IgG4 jest fizjologicznie tak mało, że w zasadzie trudno mówić o jakimkolwiek niedoborze.

   2. Defekt molekularny: cholera wie.

   3. Leczenie: a po co? No dobra, jak ktoś lubi, to można podawać przeciwciała.

2. Zespół hiper-IgE (zespół Joba – ja go dostaję od nauki immunologii...):

   1. Obraz kliniczny: bardzo rzadka choroba. Triada objawów: duże stężenie IgE, nawracające ropnie gronkowcowe skóry i nawracające zapalenia płuc.

      Są odmiany o udowodnionym dziedziczeniu, albo spontaniczne. W niektórych występują zaburzenie kostnoszkieletowe, w innych nie.

      Zwiększona podatność na nowotwory, głównie chłoniaki.

   2. Defekt molekularny: nie wiadomo,

   3. Leczenie: nie jest napisane, a mnie to wisi.

Pierwotne niedobory odporności z przewagą zaburzeń czynności limfocytów T

1. Zespół DiGeorge'a:

   1. Obraz kliniczny: deformacje twarzy, wady serca i dużych naczyń, brak/niedorozwój przytarczyc i grasicy. W zależności od stopnia niedorozwoju grasicy – niedobór lub brak limfocytów T.

   2. Defekt molekularny: wielogenowy, związany z (mikro)delecją fragmentu chromosomu 22,

   3. Leczenie: przeszczep grasicy lub szpiku, czasami koryguje się samoistnie przez ektopowy rozwój grasicy.

2. Selektywny niedobór limfocytów T ze zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydów purynowych (moja ulubiona nazwa choroby EVVAH.):

   1. Obraz kliniczny: nawracające zakażenia wirusowe z powodu toksycznego uszkodzenia limfocytów T przez metabolity: deoksyguanozynę i deoksyGTP.

   2. Defekt molekularny: mutacja genu fosforylazy nukleozydów purynowych (PNP) dziedziczona autosomalnie recesywnie.

   3. Leczenie: a diabli wiedzą.

3. Niedobór odporności z brakiem limfocytów CD8+:

   1. Obraz kliniczny: rzadki defekt, bardzo zmienny. Brak limfocytów CD8+ przy normalnej lub zwiększonej liczbie CD4+. Różnie – średnie nasilenie infekcji do stanu przypominającego SCID.

   2. Defekt molekularny: defekt kinazy tyrozynowej ZAP-70 przekazującej sygnał z limfocytach T.

   3. Leczenie: a diabli wiedzą.

Pierwotne niedobory odporności o charakterze mieszanym

1. Zespół Wiskotta-Aldricha:

   1. Obraz kliniczny: trombopenia, mało limfocytów T, prawidłowa ilość przeciwciał – ale mają one ograniczony zakres rozpoznawanych antygenów.

      Poza tym: skaza krwotoczna (krwawe biegunki i wybroczyny skórne), zmiany o charakterze atopowego zapalenia skóry, infekcje bakteryjne, wirusowe i oportunistyczne, podatność na autoimmunizację i nowotwory.

   2. Defekt molekularny: defekt białka WASP, biorącego udział w polimeryzacji filamentów aktynowych – jego uszkodzenie upośledza ruchliwość makrofagów i k. dendrytycznych, a także zmniejszoną zdolność tych pierwszych do fagocytozy.

   3. Leczenie: przeszczep szpiku.

2. Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID):

   1. Obraz kliniczny: grupa zaburzeń charakteryzujących się głębokim upośledzeniem lub brakiem odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Są rzadkie, ale paskudne.

      W obrazie obecne są zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe i oportunistyczne, zahamowanie wzrostu i biegunki. Nawet atenuowane szczepionki mogą wykończyć pacjenta z SCID.

   2. Defekt molekularny: wykryto ich około 10, dziedziczą się z płcią albo autosomalnie recesywnie (patrz niżej).

   3. Leczenie: przeszczep komórek krwiotwórczych dokonany jak najwcześniej po urodzeniu, w przypadku SCID – – – → substytucja enzymu ADA (patrz niżej), testuje się terapie genowe.

   4. Podtypy (z pominięciem pierdół, jak np. dysgenezja siateczki):

      • SCID T(–) B[+] NK(–) – najczęstszy:

        • Obraz kliniczny: brak dojrzałych limfocytów T i NK, zmniejszone stężenie przeciwciał i zablokowanie przełączania klas. Hipoplazja obwodowych narządów limfatycznych i zaburzenia budowy grasicy.

        • Defekt molekularny: mutacja łańcucha γc podjednostki receptora dla interleukin (2, 4, 7, 9, 15 i 21), mutacja genu dla kinazy Jak3 (przekazującej sygnał z tego receptora) lub mutacja CD45 (reguluje przekazywanie sygnału w limfocytach T i B).

      • SCID T(–) B[+] NK [+]:

        • Obraz kliniczny: zmniejszona ilość limfocytów T, ponieważ nie dostają one sygnałów dojrzewania od IL-7.

        • Defekt molekularny: łańcuch α receptora dla IL-7 (IL-7Rα), bardzo rzadko defekt CD3.

      • SCID T(–) B(–) NK[+]:

        • Obraz kliniczny: niedobór odporności z uogólnioną limfopenią, ale prawidłową ilością komórek NK

        • Defekt molekularny: defekt białek RAG1/2 (aktywujących rearanżację TCR i BCR), defekt enzymu Artemis (biorącego udział w naprawie DNA).

• SCID T(–) B(–) NK(–):

  • Obraz kliniczny: głęboka limfopenia, zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym, objawy neurologiczne.

  • Defekt molekularny: defekt deaminazy adenozynowej, która przekształca adenozynę/deoksyadenozynę do inozyny/deoksyinozyny. Brak tego enzymu powoduje akumulację adenozyny/deoksyadenozyny, na co czułe są komórki układu odpornościowego.

1. Zespół nagich limfocytów:

   1. Obraz kliniczny: brak MHC II na powierzchni APC, przewlekłe biegunki i zapalenia płuc o etiologii bakteryjnej i grzybiczej, mała ilość limfocytów CD4+ przy normalnej lub zwiększonej CD8+, liczba limfocytów B jest prawidłowa.

      Niedobór odporności nie jest tak ciężki jak w SCID.

   2. Defekt molekularny: dziedziczony autosomalnie recesywnie, nieprawidłowe geny czynników transkrypcyjnych dla MHC II – CIITA (MHC Class II Transactivator), trzy podjednostki RFX (regulatory factor X),

   3. Leczenie: przeszczep szpiku.

2. Niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC I:

   1. Obraz kliniczny: bardzo rzadkie schorzenie, nawracające zakażenia bakteryjne, zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy.

      Liczba limfocytów CD8+ jest zmniejszona, limfocytów CD4+ i B jest dość, limfocytów Tγδ i NK jest podwyższona ilość.

      Odporność przeciwwirusowa jest nienaruszona.

   2. Defekt molekularny: mutacja białek TAP1 i TAP2 dostarczających antygeny do siateczki, gdzie łączą się z MHC I.

   3. Leczenie: a kto to wie?...

3. Ataksja teleangiektazja:

   1. Obraz kliniczny: ataksja i telenagiektazje (rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych), hipogonadyzm, podatność na nowotwory, niedobór odporności (zmniejszona ilość przeciwciał, niedorozwój grasicy, limfopenia), nawracające zakażenia dróg oddechowych, podatność komórek na promieniowanie jonizujące.

   2. Defekt molekularny: kinaza serynowo-treoninowa (ATM) – czujnik uszkodzenia DNA.

   3. Leczenie: nie wiadomo.

4. Zespół ATLD (ataxia-teleangiectasia like disease):

   1. Obraz kliniczny: jak ataksja teleangiektazja bez teleangiektazji,

   2. Defekt molekularny: hipomorficzne mutacje Mre11 (nukleza naprawiająca złamania DNA),

   3. Leczenie: nie wiadomo,

5. Zespół Nijmegen:

   1. Obraz kliniczny: opóźnienie wzrostu, mikrocefalia, upośledzenie umysłowe, hipogammaglobulinemia, limfopenia, nawracające zakażenia dróg oddechowych,

   2. Defekt molekularny: mutacja białka Nbs1 (czujnik uszkodzeń i enzym naprawiający DNA),

   3. Leczenie: nie wiadomo.

Pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami regulacji odpowiedzi immunologicznej

1. Zespół IPEX (Immunodysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked):

   1. Obraz kliniczny: zespół immunodysregulacyjny sprzężony z chromosomem X, z poliendokrynopatią i enteropatią. Ciężkie biegunki, wypryskowe zapalenia skóry, autoimmunizacja, zahamowanie wzrostu

   2. Defekt molekularny: defekt genu Foxp3 limfocytów Treg, hamujący ich funkcje.

   3. Leczenie: podawanie leków immunosupresyjnych.

2. Zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (XLP):

   1. Obraz kliniczny: niekontrolowana proliferacja limfocytów T po zakażeniu EBV, spadek liczby i aktywności komórek NKT.

   2. Defekt molekularny: białko SAP (hamuje aktywność limfocytów), XIAP (inhibitor apoptozy).

   3. Leczenie: nie wiadomo.

3. Autoimmunizacyjny zespół z poliendokrynopatią, drożdżycą i dystrofią ektodermalną (APECED):

   1. Obraz kliniczny: przewlekłe zakażenia drożdżakowe skóry i śluzówek, poliendokrynopatia.

   2. Defekt molekularny: gen AIRE odpowiedzialny za prezentację autoantygenów w grasicy.

   3. Leczenie: nie wiadomo.

4. Autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny (ALPS):

   1. Obraz kliniczny: adenopatia, splenomegalia, autoimmunizacja, zwiększona zapadalność na chłoniaki, nawracające zakażenia bakteryjne i wirusowe.

   2. Defekt molekularny: białka regulujące apoptozę (Fas, FasL, kaspazy 8 i 10).

   3. Leczenie: nie wiadomo.

Pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami komórek żernych

Cechy wpólne:

• nawracające zakażenia bakteryjne i grzybicze,

• zapalenia dziąseł,

• wrzodziejące zmiany na śluzówkach,

• hepatosplenomegalia,

• brak poprawy podczas typowej antybiotykoterapii.

1. Cykliczna neutropenia:

   1. Obraz kliniczny: dziedziczona autosomalnie DOMINUJĄCO (!!!), cykliczne epizody bardzo głębokiej neutropenii (<200/mm3) 3-6 dni na 3 tygodnie. Podczas epizodów rozwijają się ostre zakażenia.

   2. Defekt molekularny: gen dla elastazy neutrofilów (ELA2) – nie wiadomo, jaki jest mechanizm.

   3. Leczenie: nie wiadomo.

2. Ciężka wrodzona neutropenia:

   1. Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne z tworzeniem ropni, zapalenie otrzewnej i opon mózgowych, silna neutropenia (<500/mm3), zahamowanie dojrzewania promielocytów w szpiku.

   2. Defekt molekularny: nie wiadomo.

   3. Leczenie: podawanie rekombinowanego G-CSF.

3. Zespół WHIM:

   1. Obraz kliniczny: mieszany niedobór odporności, neutropenia (<1000/mm3), brodawki, hipogammaglobulinemia, zatrzymanie neutrofilów w szpiku, nawracające zakażenia płuc i skóry. Przebieg łagodny.

      Odpowiedź przeciwwirusowa odpowiednia, poza odpowiedzią na HPV.

   2. Defekt molekularny: aktywująca mutacja CXCR4, co zatrzymuje neutrofile w szpiku.

   3. Leczenie: podawanie G-CSF, GM-CSF i immunoglobulin.

4. Zespół Shwachmana-Diamonda:

   1. Obraz kliniczny: dziedziczony autosomalnie recesywnie. Niewydolność trzustki, deformacje kostnoszkieletowe, zaburzenia hematopoezy z neutropenią. Zakażenia zatok, płuc, kości i dróg moczowych. Zwiększona podatność na białaczki.

   2. Defekt molekularny: nie wiadomo.

   3. Leczenie: nie wiadomo.

5. Przewlekła choroba ziarniniakowa:

   1. Obraz kliniczny: nawracające zakażenia patogenami wytwarzającymi katalazę, z reguły oporne na antybiotyki, dotyczą narządów i tkanek miękkich → tworzenie się ziarniniaków.

   2. Defekt molekularny: geny podjednostek oksydazy NADPH (p22^phox, p40^phox, p47^phox, p67^phox, p91^phox), odpowiedzialnej za wewnątrzkomórkowe zabijanie patogenów za pomocą RFT. Może być dziedziczona w sprzężniu z płcią, lub autosomalnie. Także niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (wytwarzającej NADPH w cyklu pentozowym).

   3. Leczenie: pomaga podawanie IFN-γ, przeszczepy szpiku mają duży odsetek niepowodzeń.

6. Zespół Chediaka-Higashiego

   1. Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia pigmentacji, choroby przyzębia, wybroczyny, nacieki tkanek przez limfocyty CD8+ i makrofagi, umiarkowana neutropenia, zaburzenia budowy neutrofili (brak ziaren azurofilnych, olbrzymie lizosomy i defekty enzymatyczne).

   2. Defekt molekularny: gen LYST kodujący białko biorące udział w tworzeniu wakuoli i transporcie białek, defekt dziedziczony autosomalnie recesywnie.

   3. Leczenie: nie wiadomo.

7. Niedobory cząsteczek adhezyjnych (leukocyte adhesion deficiency – LAD):

   1. Podtypy:

      • LAD1:

        • Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne, zapalenia okołozębowe, zakażenia śluzówek, skóry. Brak wydzieliny ropnej. Zwiększona ilość granulocytów we krwi, ale nie mają one zdolności adhezji do śródbłonka.

          Objawy mogą mieć różne nasilenie, od bezobjawowego przebiegu, do śmierci w dzieciństwie.

        • Defekt molekularny: łańcuch β2 integryn, dziedziczy się autosomalnie recesywnie,

        • Leczenie: nie wiadomo.

      • LAD2:

• Obraz kliniczny: to samo co w LAD1 + zaburzenia wzrostu i opóźnienie umysłowe,

• Defekt molekularny: fukozylotransferaza – zaburzenie syntezy fukozy, co uniemożliwia fukozylację glikoprotein, w tym selektyn,

• Leczenie: podawanie doustne fukozy daje niewielką poprawę,

• LAD3:

• Obraz kliniczny: to samo, co w LAD1 + zaburzenia agregacji płytek,

• Defekt molekularny: nieznany,

• Leczenie: nie wiadomo.

7. Niedobór związany ze szlakiem IL-12 i IFN-γ:

   1. Obraz kliniczny: podobny do SCID, o różnym nasileniu w zależności od rodzaju defektu.

   2. Defekt molekularny: receptory dla IFN-γ, podjednostki receptora dla IL-12, IL-12. Może się dziedziczyć autosomalnie recesywnie bądź dominująco.

   3. Leczenie: w niektórych przypadkach – za pomocą IFN-γ.

Niedobory składników dopełniacza

Defekt może dotyczyć prawie każdego składnika dopełniacza i jego regulatorów. Większość dziedziczy się autosomalnie recesywnie, wyjątki:

• Niedobór properdyny – sprzężony z płcią,

• Niedobór inhibitora C1 – autosomalnie dominująco.

Pacjenci mają upośledzoną odporność na niektóre zakażenia bakteryjne (większość niedoborów) i skłonność do autoimmunizacji kompleksami immunologicznymi (niedobór C1, C2, C4).

Niedobór inhibitora C1 prowadzi do rozwoju obrzęku naczynioruchowego Quinckego, który może być zagrażający życiu w przypadku zajęcia krtani. Można leczyć egzogennym inhibitorem C1, kwasem ε‑aminokapronowym (inhibitorem plazminy), a długotrwale – przez podawanie androgenów.

Wtórne niedobory odporności

AIDS

AIDS jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego. Bezpośrednio po zakażeniu następuje infekcja pierwotna, przypominająca objawami grypę – trwa do kilku tygodni. Potem następuje okres zakażenia HIV, który jest względnie bezobjawowy i trwa od kilku do kilkudziesięciu lat. Przechodzi on następnie w pełnoobjawowe AIDS:

• bezpośrednio,

• z pośrednim etapem ARC (AIDS-related complex) – gorączka, biegunka, powiększenie węzłów chłonnych, utrata masy ciała – ale jeszcze bez krytycznego załamania układu odpornościowego charakterystycznego dla pełnoobjawowego AIDS.

Cechy pełnoobjawowego AIDS:

• zakażenia oportunistyczne (Pneumocystis sp., Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium, Candida albicans, CMV),

• nowotwory (mięsak Kaposiego, chłoniak wywodzący się z limfocytów B, wysoce złośliwy rak szyjki macicy, rhabdomyosarcoma u dzieci),

• degeneracja OUN (zespoły otępienne, encephalitis).

HIV jest wirusem infekującym organizmy naczelne. Zakażenie przenosi się drogą:

• kontaktów seksualnych,

• przez krew i preparaty krwiopochodne (rzadko),

• z matki na dziecko (ciąża, poród, karmienie piersią) – 20-30% szansy, ale przy zastosowaniu leków – ok. 1%.

Wyróżniamy podtypy:

• HIV-1 – najczęściej występujący, odpowiada za ponad 90% zakażeń,

• HIV-2 – ma trochę inną strukturę niektórych genów, zakażenie ma przebieg łagodny i rzadziej doprowadza do pełnoobjawowego AIDS.

Ze względu na drogę zakażenia:

• Szczepy M-tropowe (R5) – zakażają makrofagi i limfocyty, wykorzystują jako koreceptor CCR5 i są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną. Dominują w początkowym okresie choroby.

  Osoby rasy kaukaskiej mają stosunkowo często (10%) mutację w CCR5, która polega na braku części zewnątrzkomórkowej receptora i sprawia, że nosiciel mutacji jest względnie odporny na zakażenie szczepem R5. Podatność na zakażenie zależy również od innych czynników – ekspresji CCR5, ilości jego ligandu w organizmie (CCL3) itd.

• Szczepy T-tropowe (X4) – zakażają limfocyty krwi obwodowej, wykorzystują jako koreceptor CXCR4 i dominują w końcowej fazie choroby u 1/3 pacjentów.

  Intensywniej niszczą limfocyty T, przez co przyspieszają progresję do pełnoobjawowego AIDS, ale mają ograniczoną zdolność do zakażania osobników ze sprawnym układem odpornościowym (czyli w początkowej fazie choroby).

• Szczepy R5X4 – wykorzystujące obydwa receptory.

Wirion HIV ma kształt kulisty i zawiera dwie identyczne nici RNA, zawierające geny typowe dla retrowirusów i swoiste dla HIV. Geny mają charakter nieciągły. Transkrypcja genów zależy od tzw. powtarzalnych sekwencji końcowych (LTR). Otoczka wirusa jest pokryta dwuczłonowymi glikoproteinami, z których zewnętrzna część to gp120, a wewnątrzbłonowa – gp41.

HIV zakaża komórki docelowe poprzez receptory dla chemokin oraz cząsteczkę CD4:

1. CD4 wiąże gp120, co prowadzi do zmiany konformacji gp120 i odsłonięcia tzw. pętli V3, która wiąże jeden z koreceptorów,

2. Związanie koreceptora zmienia konformację gp41 i zakotwicza wirusa w błonie komórki,

3. Następuje endocytoza,

4. Wirus traci otoczkę i na matrycy nici RNA odwrotna transkryptaza syntetyzuje komplementarną nić DNA, używając tRNA komórkowego jako primera. Jednocześnie degradowane jest pierwotne RNA,

5. Powstaje dwuniciowe DNA HIV, czyli tzw. prowirus,

6. Prowirus jest transportowany do jądra, gdzie integraza wbudowuje go do genomu komórki w miejsca aktywne transkrypcyjnie,

7. Tutaj może następować okres latencji,

8. LTR genomu HIV zawierają sekwencje wiążące naturalnie występujące czynniki transkrypcyjne (np. NF-κB, NF-AT), przez co naturalna aktywacja komórki prowadzi do aktywacji transkrypcji wirusa,

9. W pierwszej kolejności powstaje białko regulatorowe Tat, które jest czynnikiem elongacyjnym polimerazy RNA (przyspiesza transkrypcję 100 razy),

10. Powstaje białko Rev, które blokuje cięcie mRNA wirusa, żeby zachować materiał genetyczny, który potem zostanie „zapakowany” do wirionu potomnego,

11. W cytoplazmie następuje synteza i obróbka białek wirusowych. Ważne czynniki tego procesu:

    1. Proteaza wirusowa – rozszczepia niektóre białka, które powstają jako jeden produkt, a docelowo mają być rozdzielone,

    2. Białko Vpu – stymuluje degradację CD4 (żeby nie łączyło się z powstającymi białkami otoczkowymi),

    3. Białko Vif – ubikwitynuje deaminazę cytydyny APOBEC3G i kieruje ją do proteasomu → inaktywuje w ten sposób jeden z kluczowych mechanizmów odporności przeciwwirusowej.

12. Wirion „pączkuje” z błony komórkowej i wykorzystuje jej fragmenty jako osłonkę.

13. Wiriony są uwalniane wraz z rozpadem komórki.

Odpowiedź immunologiczna i patogeneza zakażenia HIV

HIV w pierwszej kolejności zakaża limfocyty T pamięci w błonach śluzowych (które giną też poprzez tzw. „bystander effect” przez receptory Fas – w efekcie nawet bez objawowego AIDS, na samym początku układ odpornościowy dostaje porządnie „w kość”, bo traci pamięć immunologiczną w 80%, co nie daje efektów od razu, ale jest niezłym początkiem Armageddonu). Wykorzystuje też komórki dendrytyczne do „wślizgnięcia się” do organizmu (wiąże się z nimi za pomocą receptora lektynowego DC-SIGN). KD wędrują do węzłów chłonnych i podczas prezentacji zakażają limfocyty T. Czasami mogą próbować hamować zakażenie przez IFN-α i niezidentyfikowany peptyd, więc nie są takie znowu głupie.

Następuje masywna proliferacja wirusa (podwajanie liczby co 6-10 h) – mierząc ilość wirusowego RNA we krwi, można określić aktualne tempo namnażania wirusa, a tym samym – szybkość zabijania limfocytów Th.

Limfocyty Th mają przerąbane podwójnie, bo nie dość, że zdychają od wirusa, to jeszcze są atakowane przez własne limfocyty CD8+ w ramach odpowiedzi na inwazję (coś jak radziecka armia – gdzie się nie obrócisz, i tak Ci ktoś przypier...).

Odpowiedź CD8+ ma charakter oligoklonalny i jest dość silna – po pierwszym etapie ostrej infekcji zmniejsza replikację wirusa i ma go przez pewien okres „pod kontrolą”. Ale HIV, z powodu omyłkowości odwrotnej transkryptazy, może tak kosmicznie szybko mutować, że prędzej czy później „wymknie się” spod kontroli limfocytów Tc (CTL), co doprowadzi do rozwoju choroby.

Wirus replikuje w obwodowych narządach limfatycznych, przez co niszczy je cały czas, nawet w bezobjawowym okresie choroby. Cały czas ubywa limfocytów, bo zakażenie jest niesamowicie masywne – trzeba pamiętać, że jest jeszcze pula prowirusów „uśpionych”, których jest ok. 100 razy więcej niż aktywnych. Poza tym specyfika zakażenia polega na przewlekłej aktywacji układu odpornościowego (wszystko działa na maksymalnych obrotach i zaczyna szwankować) – mnóstwo limfocytów CD4 i CD8, nie ginie bezpośrednio z powodu HIV, ale ulega apoptozie.

HIV zaraża też makrofagi, których jednak nie zabija – makrofagi mogą stymulować apoptozę limfocytów, a poza tym mają znaczenie w genezie zmian degeneracyjnych w OUN.

Krytyczna faza zakażenia następuje, gdy liczba limfocytów T CD4+ we krwi wyniesie <200/μl – w takim stanie nieuniknione są infekcje oportunistyczne.

Polimorfizm MHC także ma wpływ na progresję do AIDS:

• HLA-B27 i HLA-B57 wiążą się z wolniejszą progresją zakażenia,

• Większa heterozygotyczność pod względem MHC I wiąże się z wolniejszą progresją (bo większa różnorodność MHC pozwala na skuteczniejszą prezentację wirusa),

• HLA-DR14 wiąże się z gorszym rokowaniem w zakażeniu oportunistycznym Mycobacterium avium.

Odpowiedź humoralna ma ograniczone znaczenie przy AIDS, przeciwciała wykorzystuje się jednak do diagnostyki. Jeżeli diagnostyka na podstawie przeciwciał jest wątpliwa (np. u noworodków), stosuje się technikę RT-PCR.

Punktem przełomowym w walce z AIDS było wprowadzenie HAART (highly active antiretroviral treatment), czyli skojarzonej terapii inhibitorami odwrotnej transkryptazy i proteazy wirusowej. Niestety, nawet najbardziej aktywna terapia nie prowadzi aktualnie do wyeliminowania wirusa, a im intensywniej leczymy – tym silniejsze działania uboczne. Cały czas poszukiwane są nowe leki przeciw AIDS, nakierowane na kluczowe białka w cyklu życiowym wirusa HIV (np. integrazę, białka regulatorowe).

Nie ma na razie szczepionki przeciw AIDS, chociaż prace są prowadzone bardzo intensywnie. Podstawowe napotkane problemy to:

• ogromna zmienność wirusa,

• małe znaczenie odpowiedzi humoralnej w zwalczaniu wirusa (tzn. wytworzenie przeciwciał anty-HIV w zasadzie nic nam nie daje),

• skomplikowana struktura białek otoczkowych,

• droga zakażenia przez błony śluzowe (trudne do zabezpieczenia),

• brak dobrego modelu zwierzęcego zakażenia HIV.

Wpływ niedożywienia na układ odpornościowy

Niedożywienie jest najczęstszą przyczyną niedoboru odporności na świecie, prowadzi do:

• znacznego spadku odporności na gruźlicę, zapalenie płuc, odrę, biegunki infekcyjne,

• spadku skuteczności szczepionek,

• upośledzenia przede wszystkim odporności komórkowej, fagocytozy i wydzielania cytokin, IgA i dopełniacza,

• zaniku grasicy i stref grasiczozależnych,

• zaburzenia czynności limfocytów T (niedobór Zn, Fe, wit. A, E, B i kwasu foliowego).

Inne przyczyny wtórnego niedoboru odporności:

• Wirus odry,

• Nowotwory,

• Przewlekła niewydolność nerek,

• Cukrzyca,

• Mocznica (poprzez stymulację przytarczyc do wydzielania parathormonu),

• Jatrogenne niedobory (leki immunosupresyjne),

• Alkoholizm i narkomania.

2. Immunologia nowotworów

Antygeny związane z nowotworem (TAA) – antygeny występujące na komórkach nowotworowych, z reguły nie mają charakteru w pełni swoistego, bo występują też na prawidłowych komórkach. Wyróżniamy:

• Antygeny powszechnie występujące – obecne i na nowotworze, i na normalnych komórkach,

• Antygeny różnicowania – obecne na nowotworze i tkance, z której się wywodzi – np. CEA, PSA, antygeny czerniaka (gp100, MART, tyrozynaza),

• Antygeny rakowo-jądrowe – obecne na nowotworze, spermatocytach i spermatogoniach, czasami w łożysku,

• Antygeny swoiste dla nowotworu – obecne tylko na nowotworze – bardzo rzadkie, głównie zmutowane onkogeny:

  • Ras,

  • Bcr-Abl – translokacja abl z chromosomu 9 na 22 (→ chromosom Filadelfia), powstaje białko chimeryczne Bcr-Abl charakterystyczne dla przewlekłej białaczki szpikowej,

  • β-katenina – charakterystyczna dla czerniaka.

Ale, co fajne, antygen nie musi być w 100% swoisty, żeby był pożyteczny – czasami jest tak, że komórki układu odpornościowego zabijają tylko te komórki, które wykazują znaczną ekspresję danego antygenu, np. komórki nowotworowe, a pozostałe zostawiają w spokoju. Poza tym, komórki „dzielące” z nowotworem antygeny mogą być mało kluczowe dla organizmu i ich „wybicie” razem z nowotworem nie będzie jakąś straszną tragedią (np. zabijanie melanocytów w terapii czerniaka, prowadzące do bielactwa).

Czasami mała swoistość jest nam na rękę – np. w chłoniaku komórki nowotworowe nie mogą się „ukryć” za komórkami prawidłowymi, bo i tak wszystko dostanie dawkę radioterapii z przeciwciał monklonalnych.

Podział antygenów nowotworowych ze względu na rozpoznawanie:

1. Rozpoznawane przez limfocyty T

   1. CD4+

   2. CD8+

   3. Zarówno CD4+, jak i CD8+,

2. Rozpoznawane przez przeciwciała:

   1. CD19-22, CD37, CD52 – obecne na chłoniakach z limfocytów B,

   2. AFP – w raku wątroby i jądra,

   3. CA 125 – rak jajnika, trzustki i płuc,

   4. PSA – antygen gruczołu krokowego

3. Rozpoznawane zarówno przez przeciwciała, jak i przez limfocyty T, np.:

   1. CEA – w raku jelita grubego, trzustki, żołądka, rzadziej w raku płuc, sutka i trzonu macicy. Jest to glikoproteina będąca cząsteczką adhezyjną w błonach śluzowych.

Nawet, jeżeli antygen nie może być użyty do wykrywania nowotworu we wczesnym stadium, można za jego pomocą monitorować skuteczność terapii, albo lokalizować ogniska nowotworowe.

Problemy związane z identyfikacją antygenów nowtworu:

• Heterogenność antygenowa – komórki nowotworowe z reguły mutują, dlatego ich populacja może różnić się znacząco jeśli chodzi o antygeny. I tak, część populacji zostanie rozpoznana, a część nie. Można temu przeciwdziałać poprzez nakierowywanie odpowiedzi na wiele różnych antygenów, albo poprzez stosowanie radioterapii, która jest mało wybiórcza.

• Zmiany w ekspresji MHC I na komórkach nowotworu – chociaż nie ma jednoznacznej zasady, czy gorzej jest, jak spada ekspresja MHC, czy jak rośnie. Poza tym, jeżeli ekspresja rośnie – wtedy bardziej aktywowane są limfocyty T, a jeżeli spada – komórki NK.

Mechanizmy efektorowe odpowiedzi przeciwnowotworowej

1. Aktywność komórek NK,

2. Aktywność limfocytów Tc,

3. Aktywność limfocytów Th – jak zawsze, rozpoznają zagrożenie i aktywują pozostałe mechanizmy odpornościowe, głównie przez cytokiny. Mogą też ściągać fibroblasty w pobliże nowotworu i w ten sposób ograniczać jego ekspansję.

4. Aktywność cytokin,

   1. Wspomaganie syntezy przeciwciał (IL-4-6),

   2. Aktywacja makrofagów (IFN-γ),

   3. Aktywacja komórek NK (IL-2, IL-21),

   4. Aktywacja limfocytów Tc (IL-2),

   5. Zabijanie i hamowanie proliferacji komórek nowotworowych (TNF, limfotoksyny),

5. Aktywność cytotoksyczna makrofagów i neutrofilów – makrofagi są aktywowane przez IFN-γ, mogą zabijać komórki nowotworowe bezpośrednio lub przez cytokiny i aktywują także inne komórki układu odpornościowego. Chemokiny i substancje wydzielane przez makrofagi mogą:

   1. Działać chemotaktycznie – co może mieć dobre skutki (ściągnięcie komórek układu odpornościowego do nowotworu), lub złe skutki (stymulowanie przerzutów),

   2. Hamować angiogenezę (CXCL4, CXCL9 i CXCL10)

   3. Stymulować angiogenezę – czyli źle (CXCL5, CXCL8),

   4. Hamować apoptozę nowotworu,

   5. Stymulować wzrost nowotworu,

   6. Ułatwiać naciekanie (→ metaloproteinazy trawiące macierz pozakomórkową),

   7. Hamować odpowiedź immunologiczą,

6. ADCC,

7. Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza.

Mechanizmy ułatwiające rozwój nowotworu

Generalnie, u osób chorych na nowotwór odpowiedź immunologiczna jest osłabiona, zwłaszcza komórkowa.

Selekcja immunologiczna – układ immunologiczny poddaje nowotwór presji – coś w stylu selekcji ewolucyjnej na małą skalę. Przetrwać mogą tylko najlepiej przystosowane komórki, dlatego wznowa nowotworu po wstępnej odpowiedzi immunologicznej opiera się na komórkach wyselekcjonowanych, o większej zjadliwości.

Immunomodulacja przeciwciałami – przeciwciała wiążą antygeny na powierzchni komórki i przesuwają się na biegun – reszta komórki jest ogołocona z antygenu.

„Prześlizgiwanie się” – małe dawki komórek nowotworowych mogą wywoływać odpowiedź, która wspomaga ich wzrost, zamiast go hamować.

Uwalnianie antygenów do środowiska zewnętrznego przez komórki nowotworowe może hamować odpowiedź immunologiczną – bo antygeny są wiązane przez komórki i przeciwciała z dala od właściwego nowotworu.

Stopniowe narastanie nowotworu = stopniowo wzrastająca dawka jego antygenów. Przypomina to odczulanie stosowane w terapii alergii i może mieć podobny wpływ na odpowiedź immunologiczną.

Przeciwciała nie aktywujące dopełniacza mogą blokować antygeny na powierzchni nowotworu i hamować jego niszczenie przez mechanizmy komórkowe.

Kompleksy immunologiczne mogą opsonizować komórki układu odpornościowego, a także hamować odpowiedź humoralną.

Przeciwciała antyidiotypowe mogą zarówno hamować niszczenie nowotworu (np. przez blokowanie TCR), jak i pobudzać (poprzez imitowanie strukturalne antygenu).

Mieloidalne komórki supresorowe – heterogenna grupa obejmująca dojrzałe i niedojrzałe komórki mieldoidalne, o działaniu immunosupresyjnym. Razem z Tregami mogą hamować odpowiedź na nowotwór.

Ekspresja białka FasL na nowotworze – indukcja apoptozy atakujących go limfocytów.

Immunoterapia nowotworów

Z reguły modulację układu odpornościowego stosuje się jako uzupełnienie konwencjonalnych metod leczenia. Stosowane techniki obejmują:

1. Immunoterapię czynną – wzmagamy reaktywność immunologiczną pacjenta,

   1. Swoistą – podawanie komórek nowotworowych lub ich antygenów, często w połączeniu z adiuwantami (BCG, związkami glinu itd.) lub cytokinami (IL-2, IL-12, GM-CSF) → szczepionki przeciwnowotworowe (służące do terapii, nie profilaktyki, czyli inaczej niż „normalne” szczepionki).

      Przyczyny niepowodzeń szczepionek to przede wszystkim ciężki stan pacjentów poddawanych leczeniu, słaba immunogenność i duża heterogenność nowotworów. Na razie stosowane są dwie szczepionki: Melacine na czerniaka i OncoVax na raka okrężnicy.

      Szczepionki można także modyfikować genetycznie poprzez wprowadzanie do komórek nowotworowych:

      • genów dla cytokin,

      • genów dla cząsteczek kostymulujących (np. CD80),

      Można także stosować wektory dla antygenów (np. wirusy) lub szczepionki przeciwko wirusom, które zwiększają ryzyko zachorowania na nowotwory (EBV, HPV, HBV).

   2. Nieswoista – niespecyficzna stymulacja cytokinami lub lekami. Cytokiny stosowane w onkologii:

      • IFN-α – wywiera bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe i stymuluje układ odpornościowy, skuteczny w białaczce włochatokomórkowej, przewlekłej białaczce szpikowej, czerniaku i raku nerki.

      • IL-2 (aldesleukina) – stosowana w raku nerki i czerniaku, a także do wspomagania terapii adoptywnej (komórki LAK i TIL),

      • TNF – sam z siebie nie nadaje się do zbyt wielu rzeczy, bo ma silne efekty uboczne. Ale po połączeniu np. z IFN-γ, nadaje się do leczenia izolowanych mięsaków i czerniaków kończyn w warunkach izolowanej perfuzji kończyn.

      • G-CSF, GM-CSF, EPO – leczenie wspomagające, pobudzające odnowę szpiku po radio- i chemioterapii,

      Aktualnie próbuje się stosować cytokiny w wariantach skojarzonych, żeby uzyskać efekt synergii i zniwelować skutki uboczne dużych dawek. Poza tym są prowadzone prace nad wbudowywaniem genów dla cytokin do innych komórek, które mogłyby je produkować w organizmie chorego.

   Z niezwiązanych z cytokinami mechanizmów nieswoistych można wymienić:

• Stosowanie wlewów do pęcherza moczowego z BCG, po resekcji raka pęcherza moczowego – zmniejsza znacząco liczbę nawrotów,

• Lewamizol + 5-fluorouracyl – zmniejsza ilość nawrotów po resekcji raka jelita grubego.

1. Immunoterapię bierną – podawanie przeciwciał, głównie monoklonalnych. Aktualne trendy skierowują się na minimalizację immunogenności przeciwciał (np. stosowanie PM humanizowanych) i poprawę skuteczności (łączenie z lekami, radioizotopami itd.).

   Aktualnie PM sprzęga się z:

   1. Toksynami (egzotoksyna Pseudomonas, dyfterotoksyna, rycyna) – mogą prowadzić do poważnych efektów ubocznych, poza tym są często neutralizowane przez komórki. Można też łączyć cytokiny z toksynami, mają podobne działanie.

   2. Radioizotopami – stosowane w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, oparte o jod-131 i itr-90. Ich plusem jest to, że mogą niszczyć kilka pokładów komórek bez bezpośredniego kontaktu z nimi.

   3. Lekami cytostatycznymi – napotykają podobne problemy, co toksyny,

   4. Enzymami – które przekształcają prolek w lek w pobliżu nowotworu,

   5. Cytokinami – np. IL-2

2. Immunoterapię adoptywną – podawanie uprzednio aktywowanych komórek układu odpornościowego, np. komórek dendrytycznych nafaszerowanych antygenami nowotworu.

   Poza tym podaje się izolowane komórki TIL (tumor infiltrating lymphocytes), pobrane z guza od pacjenta i namnożone in vitro (ale kiepsko to idzie, bo niewiele z tych komórek potrafi potem trafić do guza po ponownym podaniu). Poza tym podejmowane są próby z podawaniem autologicznych limfocytów modyfikowanych genetycznie. Obie te metody należą do swoistych.

   Nieswoiście, podaje się preparowane limfocyty (np. komórki LAK) lub monocyty – ale niewiele z tego wychodzi.

Komórki LAK – populacja limfocytów powstających po stymulacji dużymi dawkami IL-2. W terapii nowotworów pobudza się je w organizmie chorego wstrzyknięciami IL-2, potem się je izoluje, hoduje in vitro (dalej w obecności IL-2) i podaje z powrotem, razem z dodatkowymi dawkami IL-2. Jak napisane wyżej – niewiele to daje.

3. Współzależność między układem immunologicznym, neurologicznym i endokrynnym

Istnieją wielokierunkowe powiązania między trzema układami:

• odpornościowym

• nerwowym

• endokrynnym

Objawiają się one na poziomie molekularnym (wpływ hormonów i cytokin na wszystkie powyższe układy, wpływ impulsacji nerwowej itd.), a także ogólnoustrojowym – w przypadku stresu.

Mózg komunikuje się z układem immunologicznym za pomocą autonomicznego układu nerwowego i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) – jest to komunikacja dwustronna.

Narządy limfatyczne są unerwione głównie noradrenergicznie, a także cholinergicznie i peptydergicznie. Połączenie włókien z komórkami odpornościowymi mogą przypominać synapsy. Występują receptory adrenergiczne (α1, α2, β2), peptydergiczne i opioidowe.

Pobudzenie receptorów β2 prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP i aktywacji kinaz. Możliwe efekty:

• Limfocyty T – zahamowanie proliferacji, wytwarzania IL-2 i IFN-γ, pobudzenie wydzielania IL-4-6 i IL-10 → aktywacja Th2,

• Makrofagi – zmniejszenie wytwarzania IL-6,

• Limfocyty B – hamowanie proliferacji w odpowiedzi na produkty bakteryjne (LPS) i przeciwciała anty-Ig, pobudzenie proliferacji w odpowiedzi na mitogen szkarłatki i jonomycynę,

• Obwodowe narządy limfatyczne – wzmaganie pierwotnej odpowiedzi humoralnej,

• Ogólnoustrojowo – hamowanie aktywacji dopełniacza,

W GALT występują bezpośrednie połączenia włókien nerwowych z komórkami tucznymi, które mogą prowadzić do degranulacji tylko w wyniku pobudzenia nerwowego.

Limfocyty hamują odczuwanie bólu – po dostaniu się do miejsca zapalnego wydzielają β-endorfinę i inne substancje, które działają na receptory opioidowe. Stymulowane jest to przez IL-1β i kortykoliberynę.

Opioidy (np. enkefaliny) mogą też działać na komórki odpornościowe (pobudzać wydzielanie cytokin, proliferację i aktywność cytotoksyczną). IL-2 może sama aktywować receptory opioidowe.

Chemokiny wydzielane podczas stanu zapalnego mogą indukować ból, wywoływać hiperalgezję lub przewlekły ból (np. CXCL8). Dokonuje się to przede wszystkim przez bezpośrednie działanie na zakończenia nerwowe.

Układ odpornościowy może wytwarzać hormony – rzadko konstytutywnie, ale po zadziałaniu bodźca jak najbardziej. Mogą one zapewniać regulację na poziomie auto- i parakrynowym i usprawniać komunikację między układem immunologicznym i endokrynnym. Większość z nich to hormony przysadki, ale niestety to wytwarzanie nie może kompensować niedoczynności przysadki, bo synteza jest de novo, powolna i działa bardziej na pobudzenie przez konkretne antygeny, niż na fizjologiczną regulację wydzielania w organizmie.

Podstawowym mechanizmem kontroli odpowiedzi immunologicznej przez układ nerwowy jest oś HPA, której pobudzenie prowadzi do wydzielania glikokortykosteroidów – te z kolei powodują zmniejszenie wydzielania cytokin (ale zwiększoną ekspresję receptorów na komórkach odpornościowych) i hamują odpowiedź immunologiczną. Oś HPA może być pobudzona przez IL-1, która:

• pobudza wydzielanie CRH w podwzgórzu,

• bezpośrednio pobudza wydzialanie ACTH w przysadce,

• bezpośrednio pobudza nadnercza.

Także działa tutaj IL-6. Osłabiona aktywność osi HPA może prowadzić do chorób autoimmunizacyjnych.

Cytokiny mogą wpływać na układ nerwowy, wywołując senność, gorączkę, utratę łaknienia lub zaburzenia psychiczne. Ich pochodzenie może być dwojakie:

• z narządów limfatycznych – mogą przenikać przez barierę krew-mózg lub aktywować śródbłonek naczyń mózgowych stymulując miejscowe wydzielanie substancji, które potem przenikają do mózgu,

• z komórek układu nerwowego (np. glejowych, mikrogleju) – ale tych jest znacznie mniej.

Gorączka jest ważnym sygnałem walki z zakażeniem, wywołują ją IL-6 (główny pirogen, działający na neurony ośrodka termoregulacyjnego), IL-1β i TNF. Mogą one działać pośrednio, poprzez stymulowanie uwalniania prostaglandyn w mózgu. Nerw błędny pozwala na ekspresowe przekazywanie sygnału pirogennego z obwodu do mózgu – jest pobudzany przez IL-1 na obwodzie i stymuluje wtedy syntezę IL‑1 w mózgu.

Mózg jest miejscem uprzywilejowanym immunologicznie, ale nie do końca. Nie jest tu inicjowana odpowiedź swoista, ale nieswoista jest tylko nieco opóźniona. Nadzór immunologiczny obejmuje przestrzeń okołonaczyniową i podpajęczynówkową (przez limfocyty pamięci krążące w płynie M-R). Limfocyty mogą w ograniczonym zakresie penetrować do tkanki nerwowej.

Bariera krew-mózg nie jest jednolita – są w niej miejsca bardziej przepuszczalne, przez które mogą penetrować cytokiny i limfocyty (np. narząd naczyniowy blaszki krańcowej). Prezentacja antygenów zachodzi na poziomie lokalnych węzłów chłonnych i śródbłonka naczyń. W ochronie mózgu ma też znaczenie mikroglej, który może indukować procesy naprawcze, ma ekspresję MHC II i może po aktywacji zyskiwać własności cytotoksyczne i zdolność do fagocytozy.

Stres może wpływać na funkcjonowanie układu odpornościowego, ale dokładne mechanizmy tego działania nie są dokładnie poznane. Wiadomo, że stres aktywuje oś HPA (która działa immunosupresyjnie) oraz pobudza układ współczulny. Zaobserwowano, że stres osłabia:

• aktywność komórek NK,

• proliferację limfocytów,

• wytwarzanie IL-2 i IFN-γ,

• reakcję na antygeny nadwrażliwości typu późnego.

Chociaż trudno stosować stres jako wskaźnik prognostyczny dla rozwoju określonych chorób (bo trudno go mierzyć i trudno znaleźć odpowiednie grupy badawcze i kontrolne), to zostało mniej więcej potwierdzone, że minimalizowanie stresu w terapii ma pozytywny wpływ na odpowiedź organizmu i proces leczenia, a nawet jeśli nie – to poprawia znacząco jakość życia, czyli powinno być stosowane.

22