Niedobory odporności

Wrodzone i nabyte

zaburzenia

odporności

Anna Lewandowska-Polak

MIEJSCE NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI

W IMMUNOPATOLOGII

ALERGIA

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

CHOROBY

AUTOIMMUNOLOGICZNE

UKŁAD

ODPOROŚCIOWY

MIEJSCE NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI

W IMMUNOPATOLOGII

ALERGIA

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

CHOROBY

AUTOIMMUNOLOGICZNE

UKŁAD

ODPOROŚCIOWY

Alergia

- jest to

zmieniona

silna

reakcja układu

odpornościowego

na kontakt z

czynnikami

środowiskowymi,

które same nie są

zazwyczaj dla

organizmu

szkodliwe

DEFINICJA

upośledzenie

odpowiedzi

immunologicznej

(zbyt

słaba

)

i w

konsekwencji

zwiększona

predyspozycja na

zakażenia

wirusowe,

bakteryjne,

grzybicze i

pasożytnicze.

proces uszkodzenia i zniszczenia tkanek organizmu

wynikający z zaburzeń funkcjonowania układu

immunologicznego i

nieprawidłowej odpowiedzi

immunologicznej

PLAN

I. Podstawowe pojęcia - definicje

II. Podział niedoborów odporności.

III. Aspekty diagnostyczno-kliniczne niedoborów

odporności

PODZIAŁ NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI

Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności
Wtórne (nabyte) niedobory odporności

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

DEFINICJA

Grupa

genetycznie uwarunkowanych

zaburzeń

budowy

dojrzewania

i funkcji

komórek i narządów układu odpornościowego.

cdn.

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

DEFINICJA cd.

Zaburzenia te prowadzą do upośledzenia

odpowiedzi immunologicznej i w konsekwencji do

zwiększonej predyspozycji na zakażenia wirusowe,

bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze.

OBJAWY SUGERUJĄCE PIERWOTNY

NIEDOBÓR ODPORNOŚCI

•Zapalenie ucha 8 razy (lub więcej) w roku

•zapalenie zatok 2 razy (lub wiecej) w roku

•zapalenie płuc 2 razy (lub więcej) w roku

•przyjmowanie antybiotyków przez 2 miesiące w roku

(lub dłużej)

•brak przyrostu masy ciała

•wywiad rodzinny

•powikłania poszczepienne

WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

DEFINICJA

Stany, w których zmniejszenie odporności jest

spowodowane inną chorobą lub czynnikami

zewnętrznymi.

Częstsze niż pierwotne niedobory.

WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Przykłady

AIDS,

Niedożywienie,

Narkomania, alkoholizm, stres

Niewydolność nerek,

Choroby nowotworowe, ich leczenie,

immunosupresja, leczenie kortykostrerydami

Ciężki złożony niedobór odporności

SCID-

S

evere

C

ombined

I

mmudodeficiency

D

isease

Sprzężony z chromosomem X -

XSCID

lub

Autosomalny recesywny -

SCID

XSCID - patogeneza

•

Mutacja Xq13 - defekt genu kodującego γ

c

-jeden ze

składników receptorów dla wielu cytokin (m.in.: IL-2,

IL-4, IL-7, IL-9, IL15)

•

zaburzenie funkcji limfocytów T, B i NK

XSCID - klinika

•

Pojawia się w pierwszych miesiącach życia

•

Zakażenia:

–

Candida albicans

–

Pneumocystis carini

–

VZV

–

CMV

–

EBV

– Gruźlica

XSCID - klinika c.d

.

•

Zakażenia:

–

biegunka

–

zapalenie ucha środkowego

–

zapalenie płuc

–

posocznica

–

zakażenia skóry

•

GVHD

XSCID - zaburzenia immunologiczne

•

Limfopenia obwodowa

•

Podwyższona liczba limfocytów B

•

Brak proliferacji limfocytów (M/A)

•

Agammaglobulinemia

•

Anergia skórna

•

Aplazja grasicy (masa<1g) - histologicznie

prawidłowa

•

Brak migdałków, w. chłonnych i grudek

chłonnych

XSCID - rokowanie i leczenie

•

IVIG - jest bezskuteczna

•

przeszczep szpiku kostnego daje

wieloletnie przeżycia



ADA

Patogeneza
• Mutacja genu

ADA

20q13-ter, powodująca

obniżenie lub brak

dezaminazy adenozyny (ADA)

Choroba częściej występuje w Europie niż
w USA
Opisana po raz pierwszy w 1958 w Szwajcarii

ADA - klinika

•

Pojawia się w pierwszych miesiącach życia

•

Zakażenia:

Candida albicans,Pneumocystis carini,

VZV, CMV, EBV, g

ruźlica

•

GVHD

•

wady budowy kośćca:

–

nieprawidłowa budowa chrząstek żeber

–

dysplazja chrzęstno-kostna

Takie same objawy kliniczne jak X-SCID



ADA - zaburzenia immunologiczne

• Limfopenia obwodowa (większego stopnia niż w

XSCID) ~ 500/mm

3

• B. rzadko podwyższona liczba limfocytów B
• Prawidłowa funkcja komórek NK i limfocytów B
• Brak proliferacji limfocytów T (M/A)
• Aplazja grasicy (masa<1g) - zaburzenia budowy

histologicznej











podstawowe różnice XSCID/ADA

ADA - rokowanie i leczenie

•

przeszczep szpiku kostnego

(postępowanie z wyboru)

•

suplementacja ADA (PEG-ADA)

•

terapia genowa

Agammaglobulinemia

typu

Bruton’a

Synonimy:

l

Agammaglobulinemia sprzężona

z chromosomem X

l

(XLA)

Patogeneza:
mutacja genu Btk [Xq22]

Kinaza tyrozynowa Btk należy do grupy kinaz
niereceptorowych Src i ulega ekspresji
głównie w linii komórek B (w tym pre-B)

XLA - klinika

Ujawnia się w II półroczu życia
Dominuje panel zakażeń pozakomórkowymi
drobnoustrojami ropotwórczymi:

Pneumococcus sp.
Streptococcus sp.
Haemophilus influenzae

oraz:

Staphylococcus sp.
Meningococcus sp.
Pseudomonas sp.
Mycoplasma sp.

XLA - klinika c.d.

Grzyby

Pneumocystis carini

Neutrofile

XLA - klinika c.d.

-

zapalenia płuc

-zapalenia opon m.-rdz.
-

ciężkie powikłania neurologiczne

-

przewlekłe biegunki

-

zapalenia zatok i ucha środkowego

-

ropnie skóry

-posocznice
-

zapalenie stawów

-

powikłania poszczepienne

-rozstrzenie oskrzeli

XLA

- zaburzenia immunologiczne

•

niskie stężenia wszystkich

immunoglobulin

w surowicy (<100mg/dl)

•

okresowa

neutropenia

•

brak

przeciwciał poszczepiennych

(Di-Per-Te)

•

brak

komórek B

we krwi i narządach limfatycznych

•

małe obwodowe

narządy limfatyczne

•

prawidłowa liczba

limfocytów T

i komórek

NK

•

brak

stadiów rozwojowych

limfocytów B

powyżej pre-B [płodowy repertuar VDJ]

XLA - rokowanie i leczenie

-

6% nowotwory układu limforetikularnego

-Polio
-infekcje enterowirusami

-poza tym rokowanie dobre
-IVIG
-

przewlekła antybiotykoterapia

Pospolity zmienny niedobór

odporności

Synonimy:

l

CVID-

C

ommon

V

ariable

I

mmuno

d

eficiency

l

Idiopathic late-onset immunoglobulin

deficiency

l

Acquired hypogammaglobulinemia

-

Pojawia się u bliskich krewnych osób z

niedoborem IgA i u pacjentów z niedoborem IgA

CVID - klinika

•

Późny początek objawów

•

podobne patogeny jak w X-LA, mniejsza
częstość neuroinfekcji ECHO

•

hyperplazja grudek chłonnych jelit

•

grasiczaki, chłoniaki

•

lambiaza

•

rozstrzenie oskrzeli

CVID - klinika c.d.

•

Choroby związane z autoagresją:

–

bielactwo

–

zapalenie tarczycy

–

niedokrwistość AB

–

cytopenie

–

zespół suchości

–

SLE

•

amyloidoza

•

ziarniniaki płuc, śledziony, skóry
wątroby

CVID - zaburzenia

immunologiczne



immunoglobulin w surowicy

•

liczba limfocytów B = N

•

brak aktywności limfoproliferacyjnej
limfocytów B

•

liczba limfocytów T = N

•

niska ekpresja CD40 w limfocytach T

•

autoprzeciwciała

CVID - leczenie i rokowanie

•

IVIG

•

przewlekła antybiotykoterapia

•

poza tym rokowanie dobre jeśli nie
występują ciężkie choroby z
autoagresji lub nowotwory

Niedobory odporności

NABYTE (WTÓRNE)

Zaburzenia odporności

u NOWORODKÓW i NIEMOWLĄT

NOWORODEK

-

stan fizjologicznej

dysimmunoglobulinemii

= duże stężenie

IgG

i małe stężenia IgM, IgA, IgE, IgD

Niedobór IgM i IgG

2

predysponuje do

infekcji bakteriami Gram (-)

NIEMOWLĘ 2 - 8 m.ż.

-

stan fizjologicznej

hypoimmunoglogulinemii

, wynikający z

zanikania IgG matczynych przy
niedostatecznej syntezie własnej

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

•

wzrost zapadalności na choroby zakaźne: układu
oddechowego, gruźlicę, salmonellozę, wirusowe
zapalenie wątroby, bakteryjne zapalenie wsierdzia
oraz zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

•

w 65. roku życia ryzyko rozwoju nowotworu jest 25x
większe niż u osoby 25-letniej

•

wzrost częstości chorób autoimmunologicznych

•

50% osób szczepionych przeciwko grypie nie
wytwarza protekcyjnego stężenia przeciwciał

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

-

ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów T

•

wzrost liczby limfocytów CD4, spadek CD8

•

szczątkowa funkcja grasicy

•

 CD45RO,  CD45RA

•

 IL-2,  IL-4 i IFN-

g

•

osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów
po stymulacji PHA i Con A

•

zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH, jak
również osłabienie ich intensywności

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

- ODPORNOŚĆ HUMORALNA

•

 IgM, IgE i IgD w surowicy 

IgG (gł. IgG

1

i IgG

3

)

•

spadek miana naturalnych przeciwciał

•

wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał
antyidiotypowych

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby limfocytów
B

•

po 70. roku życia zmniejszenie liczby limfocytów B
CD5(-

) przy wzroście liczby limfocytów B CD5(+)

•

zwiększona synteza IL-4, IL-5 i IL-6, podwyższona
aktywność IFN-

g

Zaburzenia immunologiczne

w PRZEWLEKŁEJ

NIEWYDOLNOŚCI NEREK

•

przedłużona tolerancja na przeszczep
allogeniczny

•

wzrost podatności na infekcje

•

zwiększona liczba przypadków neoplazji

•

nieprawidłowa odpowiedź na szczepionki
przeciw infekcjom wirusowym (grypy,
zapalenia wątroby)

Zaburzenia odporności

u CHORYCH PO ZABIEGU

OPERACYJNYM

Immunologiczne wskaźniki zagrożenia ciężkimi zakażeniami w

okresie pooperacyjnym:

•

anergia skórna

•



IgG, IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom bakteryjnym

•



w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocytów T

•

zwiększona w 1-2. dobie po operacji aktywność neutrofilów

•

 o 20-

30% liczba aktywowanych monocytów

•

podwyższone stężenie IL-6 w surowicy

POLEKOWE zaburzenia odporności

NEUTROPENIA PÓŹNA

(30-45 dni ), immunoablacja przed

przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie komórki
macierzystej pnia

NEUTROPENIA WCZESNA

(7-14 dni), odwracalne (po kilku do

kilkunastu dniach) uszkodzenie komórki macierzystej linii
mieloidalnej

CYTOSTATYKI

INNE LEKI

lek = hapten, uruchamia
nieprawidłowe

niszczenie granulocytów

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

długotrwała terapia,

hamują czynność granulocytów

zakażenia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,
wirusowe, pierwotniakowe, prątki gruźlicy

EFEKTY DZIAŁANIA

GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW

•

limfocyty aktywowane allo- i autoantygenami
wykazują steroidowrażliwość tzn. pod wpływem GS
ulegają apoptozie

•

zmniejszenie ekspresji na powierzchni komórek
antygenów MHC i cząsteczek adhezyjnych

•

hamowanie indukcji syntazy tlenku azotu
w makrofagach

•

upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych
i komórek NK

•

zahamowanie funkcji monocytów i makrofagów

WYBRANE TYPOWE INFEKCJE WIKŁAJĄCE

LECZENIE IMMUNOSUPERSYJNE

•

CYTOMEGALIA (CMV)

- u 80% populacji przebieg

bezobjawowy w okresie młodości; infekcja objawowa
tylko w stanach obniżonej odporności

•

ostra infekcja wirusem

VARICELLA-ZOSTER

•

ostra infekcja wirusem

HERPES SIMPLEX

•

GRUŹLICA

•

CANDIDA ALBICANS

oraz

ASPERGILLUS SP.

i

CRYPTOCOCCUS SP.

•

PNEUMOCYSTIS CARINI

STRES a zaburzenia odporności

U zwierząt w warunkach stresu

obserwuje się odchylenia

w zakresie wskaźników odpowiedzi

komórkowej:

•



liczby limfocytów

•

zaburzenia ilościowe subpopulacji

•



aktywności komórek NK

•

 odpowiedzi proliferacyjnej na
antygen

•

zaburzenia fagocytozy

stres psychiczny

przewlekły

podwzgórze, przysadka,

układ współczulny

ACTH, opioidy,

katecholaminy

obniżona produkcja IL-2

Immunosupresja wywołana PROMIENIOWANIEM

JONIZUJĄCYM

•

napromieniowanie całego ciała biorcy oraz

napromieniowanie całej tkanki limfatycznej

(TLI - total lymphoid irridiation)

•

największą wrażliwość wykazują komórki dzielące
się (np. limfocyty pobudzone alloantygenem)

•

limfocyty Th bardziej wrażliwe niż limfocyty Ts

•

makrofagi i komórki NK cechuje względna
radiooporność

Zaburzenia odporności komórkowej w

NOWOTWORACH

nadzór immunologiczny

= zapobieganie

nowotworzeniu poprzez wczesną destrukcję
atypowych komórek

immunosupresja

nowotwory o etiologii wirusowej:

•

chłoniaki nieziarnicze - EBV

•

mięsak Kaposiego

•

rak skóry i rak odbytu - HPV

•

pierwotny rak wątroby - HBV

Zaburzenia odporności

komórkowej

w NOWOTWORACH

•

cytokiny ( gł. TGF-

b)

wydzielane przez

komórki nowotworowe (rak
drobnokomórkowy płuc, międzybłoniak,
ziarnica)

•

prostaglandyny

(gł. PGE

2

)

wytwarzane

przez makrofagi (nowotwory głowy i szyi)

•

gangliozydy produkowane przez m.in.
makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby

WYKŁADNIKI OGÓLNOUSTROJOWE

•

zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów

•

zmniejszenie populacji limfocytów CD4

•

spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8

•

osłabienie aktywności komórek NK

WYKŁADNIKI MIEJSCOWE

(

GUZ

,

REGIONALNE

WĘZŁY

CHŁONNE)

•

zaburzenie ilości i funkcji komórek
jednojądrzastych

Zaburzenia odporności komórkowej

w NOWOTWORACH

Zaburzenia odporności w przebiegu

CHOROBY GŁODOWEJ

•

upośledzenie odpowiedzi komórkowej,
fagocytozy, produkcji cytokin

i wydzielniczych IgA, syntezy białek dopełniacza

•

zanik grasicy i grasiczozależnych stref węzłów
chłonnych

•

gruźlica, odra, zapalenie płuc i biegunki

o ciężkim przebiegu

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)


Powoduje on przewlekłą chorobę charakteryzującą się

upośledzeniem odporności i różnorodnym obrazem

klinicznym.

Opisana w latach 80-tych epidemia

pneumocystozowego zapalenia płuc i liczne

przypadki mięsaka Kaposiego w środowisku

młodych homoseksualistów w USA

1983r zidentyfikowano wirusa (Francja i USA) -

czynnik etiologiczny AIDS

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

•Czerwiec 1981

raport o 5 przypadkach pneumocystozowego

zapalenia płuc u młodych homoseksualistów

•Lipiec 1982

pierwsze przypadki AIDS u chorych na hemofilię,

wskazujące krew jako źródło zakażenia

•Wrzesień 1982

po raz pierwszy użyto terminu AIDS

•Maj 1983

izolacja retrowirusa HIV (naz. HTLV-III, lub LAV)

•Marzec 1985

pierwszy test diagnostyczny

•Marzec 1987

AZT pierwszy lek hamujący replikację wirusa

•1993

AIDS jako główna przyczyna zgonów w USA u osób: w

wieku 25-44 lat, w

1996

spada śmiertelność w USA

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Przebieg kliniczny zakażenia:
•Początek choroby jest

niecharakterystyczny, podobny do grypy.

Kilka tygodni

•Okres bezobjawowy, niekiedy tzw. ARC

(AIDS-related complex) zespół związany z

AIDS: gorączka, biegunka, powiększenie

węzłów chłonnych, spadek masy ciała.

Kilka -kilkanaście lat

•Pełnoobjawowy

AIDS

.

Za

ka

żenie

HIV

Zespół AIDS
•infekcje spowodowane przez drobnoustroje

oportunistyczne (Pneumocystis carini, Toxoplasma

gondii, Mycobacterium avium, Candida albicans,

cytomegalowirus)
•nowotwory (mięsak Kaposiego, chłoniak wywodzący

się z limfocytów B, rak szyjki macicy o wysokim

stopniu złośliwości, rhabdomyosarcoma u dzieci)
•degenarację ośrodkowego układu nerwowego

(zespoły otępienne, zapalenie mózgu)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)

Wirus z rodziny

retrowirusów

(cecha: zdolność do

odwrotnej transkrypcji - syntezy dwuniciowego DNA

na matrycy RNA)

Wykazuje tropizm do komórek układu

odpornościowego

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Zakażenie:

•kontakty seksualne

•krew

•matka - dziecko

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Budowa wirusa

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Błona białkowo-lipidowa

Genom: 2 nici RNA

Cykl życiowy

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Cykl życiowy

receptor dla wirusa: CD4 na limfocytach Th

cząsteczka CD4 jest rozpoznawana przez fragment

glikoproteiny gp 120

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Cykl życiowy cd.

wirus wnika do cytoplazmy, traci otoczkę i rozpoczyna

się przepisywanie informacji genetycznej wirusa

Na matrycy jednej z nici RNA

odwrotna transkryptaza(RT)

syntetyzuje komplementarną nić
DNA, następnie powstaje druga nić
DNA,

dwuniciowy łańcuch DNA to
prowirus, jest on wbudowywany do
genomu komórki przez

integrazę

i prowirus może pozostawać w
stanie utajenia (LATENCJA)

Następnie może dojść do
aktywacji i transkrypcji białek
wirusa

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)

oprócz limfocytów T wirus atakuje też inne komórki

układu odpornościowego i np. za pomocą makrofagów

może migrować.

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie:

•KOMÓRKOWA: limfocyty cytotoksyczne CD8+

•HUMORALNA - mniejsze znaczenie: początkowo

przeciwciała klasy IgM przeciwko p24 i gp4,

największe stężenie po 2 - 5 tygodniach, a następnie

ich poziom spada.

IgG przeciwko p24, gp41, gp120 pojawiają się po kilku

tygodniach (te wykrywane w teście met. ELISA -

badanie przesiewowe)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Diagnostyka:

test ELISA -badanie przesiewowe

jeżeli „+” należy powtórzyć

a następnie wykonać test potwierdzenia (Western

blotting)

Uwaga: u dzieci do 18 miesiąca obecne przeciwciała matki.

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom - AIDS)

LECZENIE

terapia HAART: wysoce aktywna terapia

antyretrowirusowa

2 inhibitory odwrotnej transkryptazy, 1 inhibitor

proteazy