Pierwotne

niedobory

odporności

Dr med.Małgorzata Bartkowiak-Emeryk

Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Pierwotne niedobory

odporności

• Grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń

budowy, dojrzewania i różnicowania się oraz funkcji
narządów i komórek układu odpornościowego

Upośledzenie humoralnej lub komórkowej

odpowiedzi immunologicznej

• Zdefiniowanych – ponad 50 pierwotnych

niedoborów odporności u ludzi

• Częstość występowania: 1:10 000 urodzeń

wyższa niż dla mukowiscydozy i niedoczynności

tarczycy, porównywalna z fenyloketonurią

Pierwotne niedobory

odporności:

OBRAZ KLINICZNY

1. Zwiększona predyspozycja na zakażenia:

•

Wirusowe

•

Bakteryjne

•

Grzybicze

•

Pasożytnicze

•

Często bardzo ciężkie, zagrażające życiu

Przebieg i częstość infekcji zależna od:

–

Jednostki chorobowej

–

Rodzaju czynnika etiologicznego

–

Stopnia dysfunkcji układu odpornościowego

–

Poważne infekcje- głównie w zaburzeniach odporności
komórkowej

2. Wysoka częstość występowania rozrostów

nowotworowych i procesów autoimmunizacyjnych

zaburzenia związane z limfocytami T

zaburzenia odpowiedzi humoralnej

Pierwotne niedobory

odporności

• Włochy 1:77 000
• Japonia 1:200 000
• Szwajcaria 1:54

000

• Szwecja 1:55 000

•participation of

27 European countries

27 European countries (incl. Israel

and Turkey)
•registration of

~10.700 cases

~10.700 cases (one-time

documentation)
•

from Jan 1994 until Dec 2003

from Jan 1994 until Dec 2003 (>450 Mill. inhabitants

in Europe)

All ESID
Countries
Austria
Belgium
Croatia
Czech-
Republic
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Israel
Italy
Netherland
s
Norway
Poland
Portugal
Russia
Serbia-
Montenegr
o Spain
Sweden
Switzerland
Turkey
United-
Kingdom

„

„

old“ ESID registry on FileMaker Pro

old“ ESID registry on FileMaker Pro

5.5

5.5

ESID database network:

background

ESID database network:

background

• prevalence of patients with PID

requiring

medical attention estimated to be

500 per 1

mln inhabitants !

• ~10.700 registered cases

and a European

population of >450 mln:

<5% registered

• how many may have been

diagnosed ?

• to know this, we would need to encourage
• all physicians taking care of patients
• with PID to register

100% of their patients !

Pierwotne niedobory

odporności:

obraz kliniczny

• Pierwsze objawy

– w okresie

noworodkowym lub niemowlęcym

– pod postacią nawracających zakażeń
– Upośledzenie rozwoju fizycznego dziecka

• Diagnostyka różnicowa

– Alergia
– Udział czynników środowiskowych
– Niedobory enzymatyczne (np. niedobór a1-

antytrypsyny

– Choroby metaboliczne (mukowiscydoza)
– Wady anatomiczne

Wskazania do diagnostyki

układu odpornościowego

1.

Osiem lub więcej zakażeń dróg oddechowych lub
uszu w ciągu roku

2. Dwa lub więcej zapalenia zatok w ciągu roku

3.

Trwająca dwa miesiące lub dłużej
antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy

4.

Dwa lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku

5. Brak przyrostu masy ciała lub zahamowania

prawidłowego wzrostu u dziecka z nawracającymi
infekcjami

Wg The Jeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board 1999

Wg Bernatowska E i wsp. Stand Med 1999

Wskazania do diagnostyki

układu odpornościowego

6.

Powtarzające się głębokie ropnie skórne lub

narządowe

7.

Przewlekające się grzybice jamy ustnej lub skóry

u dzieci >1 roku życia

8.

Konieczność długotrwałego stosowania

antybiotyków dożylnych dla opanowania

zakażenia

9.

Dwa lub więcej ciężkie zakażenia, takie jak:

mózgu, kości, skóry, posocznica

10. Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie

pierwotnych niedoborów odporności

Wg The Jeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board 1999

Wg Bernatowska E i wsp. Stand Med 1999

Pierwotne niedobory

odporności

podział wg WHO 1999

ZŁOŹONE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

Złożone niedobory

odporności

Combined

immunodeficiencies

Grupa ciężko przebiegających zaburzeń

Wynik defektów ilościowych i/lub czynnościowych limfocytów T

i skojarzonych zaburzeń limfocytów B

Obraz kliniczny

– charakterystyczny

Pierwotny niedobór związany z limfocytami T

:

zaburzenia odpowiedzi

komórkowej

• Bardzo wczesny początek objawów:

zakażenie wewnątrzmaciczne, poważna infekcja, źle reagująca na

antybiotykoterapię, najczęściej dolnych dróg oddechowych

• Tendencja do nawracania, przewlekania się i uogólniania zakażeń
• Zakażenia oportunistyczne: Candida, Pneumocystis, wirus

cytomegalii

• Powikłania miejscowe i ogólne po szczepieniach żywymi

drobnoustrojami (BCG, polio, odra, świnka, różyczka)

Złożone niedobory

odporności

Combined immunodeficiencies

OBRAZ KLINICZNY

• Tendencja do przewlekłego utrzymywania się na błonach

śluzowych aft lub pleśniawek

• Ciężki przebieg z tendencją do uogólniania się zakażeń wirusami

opryszczki lub ospy wietrznej

• Większa podatność na zakażenia powodujące nie poddające się

leczeniu biegunki (rotawirus, Gardia lamblia, cryptosporidioza)

• Upośledzenie rozwoju somatycznego dzieci
• Cechy fenotypowe:

• Nieprawidłowości chrząstek w obrębie żeber i łopatki 

niedobór deaminazy adenozyny

• Zmiany skórne np. złuszczająca erytrodermia  Zespół

Omena

Złożone niedobory

odporności

Combined immunodeficiencies

BADANIA LABORATORYJNE

• Limfopenia < 10

3

/ml

• Brak lub znaczny niedobór odsetka limfocytów T

i/lub B, subpopulacji oraz zaburzenia

ekspresji powierzchniowych receptorów

• Proliferacja limfocytów pod wpływem specyficznych

antygenów i mitogenów – znacznie upośledzona

• Stężenia immunoglobulin w surowicy – niskie
• Odsetek i aktywność komórek NK - prawidłowa

Złożone niedobory

odporności:

miejsca

potencjalnych defektów rozwoju limfocytów T

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna
2000

Ciężki złożony niedobór

odporności

Analiza odsetka limfocytów CD3 i CD19 krwi pępowinowej dziecka

z niedoborem IL-12

c

(T-B+SCID) zdiagnozowanego w okresie

prenatalnym

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna 2000

Ciężki złożony niedobór

odporności

Severe combined

immunodeficiency, SCID

T-B+SCID

• Duży niedobór lub brak limfocytów T przy prawidłowej lub

podwyższonej liczbie limfocytów B

• Dziedziczenie:

– W sprzężeniu z chromosomem X:

niedobór łańcucha  dla

receptora IL-2

• eliminacja tymocytów w grasicy (u chorych zawiera

wyłącznie komórki nabłonkowe)

• W krwi obwodowej limfocyty B, ale upośledzone

wytwarzanie immunoglobulin i swoistych przeciwciał

(np. poszczepiennych)

– Autosomalnie recesywnie:

niedobór JAK

• Mutacje w obrębie genu kodującego kinazę tyrozynową

JAK-3 – niezbędna w procesie przekazywania sygnału z

powierzchni komórki do jej wnętrza

Ciężki złożony niedobór

odporności

Severe combined

immunodeficiency, SCID

T-B-SCID

• Brak limfocytów T i B

• Dysgenezja siateczki:

Komórka macierzysta limfocytów T i B w szpiku:

zahamowanie syntezy czynników wzrostowych lub

brak ekspresji receptorów obierających sygnał

• Zaburzenia dojrzewania i różnicowania

komórek macierzystych

• Zaburzenia rekombinacji genów

immunoglobulinowych i dla TCR

Ciężki złożony niedobór

odporności

Severe combined

immunodeficiency, SCID

Obraz RTG klatki
piersiowej

:

Cytoplazmatyczne
zapalenie płuc u
chorego z SCID

Wg Roitt I.Essential Immunology1994

Ciężki złożony niedobór

odporności

Severe combined

immunodeficiency, SCID

Grasica w SCID –
brak ciałek Hassala i
prekursorów limfocytów,
grasica przypomina

gruczoł płodowy

Candida albicans w jamie ustnej

u chorego z SCID

Wg Rosen F. Immunologia 1996

Zaburzenia metabolizmu

puryn

NIEDOBÓR DEAMINAZY ADENOZYNY (ADA)

• Punktowa mutacja i delecja w obrębie genu

kodującego deaminazę adenozyny w obrębie

chromosomu 20 (20% wszystkich

przypadków złożonych niedoborów odporności)

• Deaminaza adenozyny – katalizuje przemianę

adenozyny do inozyny

• Brak lub zmniejszenie aktywności enzymu <10% :

• gromadzenie się wewnątrz komórek toksycznych

metabolitów: deoksyadenozyny i deoksy ATP,

• hamowanie syntezy DNA
• zaburzenia proliferacji limfocytów
• indukcja apoptozy limfocytów (?)
• postępująca limfopenia: limfocyty T, B, komórki

NK

Zaburzenia metabolizmu

puryn

NIEDOBÓR FOSFORYLAZY NUKLEOZYDÓW

PURYNOWYCH (PNP)

• Defekt genu na chromosomie 14
• Obserwowany u chorych z zespołem Nezelofa
• Zaburzenia przemiany: guanozyny do guaniny oraz

inozyny do hipoksantyny

• Gromadzenie w komórkach toksycznych metabolitów:

deoksyguanozyna i deoksy GTP

– upośledzenie proliferacji komórek
– niedobory limfocytów T i komórek NK
– brak zaburzeń odpowiedzi humoralnej

• Test: niskie stężenie moczanów w surowicy -

brak

substratów dla oksydazy moczanowej

Zespół hiper-IgM

X-linked hyper IgM syndrome, HIGMI

•

70% - dziedziczenie w sprzężeniu z chromosomem X

•

Mutacja genu (punktowa lub delecja) dla ligandu
CD40 na ramieniu długim chromosomu X

– Interakcja CD40L (ligandu dla cząsteczki CD40)

na powierzchni aktywowanych limfocytów T z
CD40 (na prawidłowych limfocytach B) –
indukcja limfocytów B do produkcji IgG, IgA lub
IgE

– Mutacja genu dla CD40L

• brak interakcji limfocytów T z B
• brak interakcji limfocytów T z makrofagami

Zespół hiper-IgM

X-linked hyper IgM syndrome, HIGMI

• Odchylenia laboratoryjne:

– Prawidłowe lub podwyższone wartości surowiczej

IgM

– Obniżone lub niewykrywalne stężenia IgA, IgG i IgE
– Liczba krążących limfocytów B – prawidłowa,

posiadają jedynie powierzchniowe IgM/IgD

+

– Brak ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych

• Obraz kliniczny:

– Nawracające ropne infekcje, często

oportunistyczne

(Cryptosporidium, Pneumocystis)

– Biegunki
– Splenomegalia, limfadenopatia
– Wysoka skłonność do chorób limfoproliferacyjnych

Zespół hiper-IgM

X-linked hyper IgM syndrome, HIGMI

Obraz RTG klatki
piersiowej

:

Pneumokokowe zapalenie

płuc u mężczyzny 26-

letniego

z hipogammaglobulinemią

IgM

Hayward AR. Clinical Immunology 1994

Leczenie

złożonych niedoborów odporności

• Przeszczepienie szpiku

(1968) – leczenie z wyboru

– Skuteczność: 62%, przy identycznych HLA dawcach: 79%

• Przeszczep komórek CD34+ in utero u płodów z

defektem odporności potwierdzonym badaniem

prenatalnym

• PEG-ADA, Adagen: bydlęca deaminaza adenozyny

modyfikowana glikolem polietylenowym

– W zespole ADA
– Terapia efektywna i bezpieczna
– Roczny koszt: > 100 000 USD

• Preparaty dożylnych immunoglubulin (zespół hiper-

IgM)

• Terapia genowa

Pierwotne niedobory

odporności

podział wg WHO 1999

NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ SYNTEZY

PRZECIWCIAŁ

Pierwotne niedobory odporności z

przewagą zaburzeń syntezy

przeciwciał

miejsca potencjalnych defektów limfocytów B

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna
2000

Pierwotne niedobory odporności z

przewagą zaburzeń syntezy

przeciwciał

OBRAZ KLINICZNY

• Objawy chorobowe > 6 miesiąca życia

• Nawracające zakażenia

:

Heamophilus influenza i Streptococcus

pneumoniae

• Zapalenia:

– Ucha środkowego

– Płuc

– Oskrzeli

– Zatok

Upośledzenie rozwoju somatycznego

Przewlekle zmiany w płucach

Rozstrzenie oskrzeli

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna
2000

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

choroba Brutona; X-linked agammaglobulinemia, XLA

Obraz kliniczny
• Pierwsze objawy

: 6-12 miesiąc życia, rozpoznanie: około 3

roku życia

• Nawracające, o średnio-ciężkim przebiegu

infekcje górnych i

dolnych dróg oddechowych

– rozstrzenia oskrzeli

– Czynniki patogenne zakażeń

: Heamophilus influenzea,

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus

• Zmiany zapalne w stawach

(Chlamydia)

• Zapalenia skóry o typie pyodermii
• Skłonność do odczynów alergicznych
• Zakażenia wirusowe: neurotropowe (ECHO 19)
• Powikłania poszczepienne (Polio)
• Zaburzenia rozwoju somatycznego, nieprawidłowości w

budowie klatki piersiowej, pałeczkowate palce

• Pierwszy opisany niedobór odporności (1952- Ogden

Bruton)

• U chłopców
• Częstość występowania- 1:100 000

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

choroba Brutona; X-linked agammaglobulinemia, XLA

• Tkanka limfatyczna: hipoplastyczna

– Brak lub małe migdałki podniebienne
– Niewyczuwalne węzły chłonne szyjne,

podżuchwowe i inne obwodowe

• Odchylenia laboratoryjne

– Stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy – śladowe
– Brak przeciwciał poszczepiennych
– Brak limfocytów B i komórek plazmatycznych
– W szpiku: limfocyty pre-B prawidłowa liczba
– Liczba i funkcja limfocytów T i neutrofilów -

prawidłowa

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

choroba Brutona; X-linked agammaglobulinemia, XLA

PATOGENEZA:

– Defekt genetyczny na długim ramieniu

chromosomu X (XQ21.3-22)

– Mutacja genu dla cytoplazmatycznej kinazy

tyrozynowej btk niezbędnej dla przekazania sygnału

transdukcji w procesie różnicowania limfocytów B

Zaburzenie przejścia limfocytów pre-B

w B

Brak klonów zdolnych do syntezy

przeciwciał

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

choroba Brutona; X-linked agammaglobulinemia, XLA

Cytometryczna analiza odsetka limfocytów T (CD3+) i limfocytów B (CD19+)

w krwi obwodowej dziecka z agammaglobulinemią dziedziczącą się w

skojarzeniu z chromosomem X

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna 2000

Pospolity zmienny niedobór

odporności

Common

variable immunodeficiency, CVID

Występowanie:

• U obojga płci
• Częstość: 1:10 000 – 1:50 000

Obraz kliniczny:

• Pierwsze objawy: od okresu niemowlęctwa do późnego

dzieciństwa, często w 3 dekadzie życia

• Nawracające ropne infekcje:

• zespół zatokowo-oskrzelowy
• rozstrzenie oskrzeli

• Nawracające infekcje Herpes zoster i Pneumocystis
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego

przypominające chorobę trzewną, infestacje Giardia

lamblia

• 30% - splemomegalia i limfadenopatia
• Rozwój chłoniaków, nowotworów przewodu

pokarmowego lub indukcji procesów

autoimmunizacyjnych (niedokrwistość hemolityczna,

małopłytkowość, neutropenia)

Pospolity zmienny niedobór

odporności

Common

variable immunodeficiency, CVID

Heterogenna grupa chorób ze

zmniejszonym stężeniem
immunoglobulin w surowicy

Odchylenia laboratoryjne:

– Stężenia IgG i IgA: niskie
– Stężenie IgM: niewykrywalne lub obniżone
– Brak wytwarzania przeciwciał poszczepiennych
– Liczba limfocytów B we krwi obwodowej:

prawidłowa lub niska

– Ilość lub czynność limfocytów T: zaburzona

( u części chorych)

Pospolity zmienny niedobór

odporności

Common variable

immunodeficiency, CVID

PATOGENEZA:

•

Genetyczne podstawy: nieznane

•

Defekt przekształcenia limfocytów B w komórki plazmatyczne

•

Defekt wydzielania zsyntetyzowanej Ig poza komórkę

•

Nadmierna aktywność limfocytów supresorowych

•

Aktywność autoprzeciwciał skierowanych przeciwko limfocytom B

•

Zaburzenia aktywacji limfocytów T - zaburzenia transdukcji

sygnału

•

Obniżony stosunek CD4:CD8

•

Obniżona ilość limfocytów CD4/CD45RA

•

Obniżona odpowiedź limfocytów T na stymulację receptora TCR

•

Obniżona ekspresja ligandu CD40

Niedobór IgA

IgA deficiency,

IgAD

Najczęściej występujący pierwotny niedobór odporności:

1:500 – 1:700 (Europa)
1: 18 500 (Japonia)

OBRAZ KLINICZNY

• Często przebieg bezobjawowy
• 25% - nawracające infekcje zatokowo-oskrzelowe

bakteryjne i wirusowe

• Choroby przewodu pokarmowego
• Skłonność do alergii (20-30%)
• Skłonność do chorób autoimmunizacyjnych
• Reakcje potransfuzyjne- przeciwciała anty-IgA

Niedobór IgA

IgA deficiency,

IgAD

ODCHYLENIA W BADANIACH LABORATORYJNYCH

• Stężenie IgA w surowicy:

– niskie (33%)
– Brak IgA (<5mg/dl, 67%)

• Stężenia wydzielniczej IgA: w normie
• Stężenia IgG, IgM: w normie

– 20-30%: niedobór podklas IgG2 i IgG4

PATOGENEZA

• Zatrzymanie różnicowania limfocytów B IgM do

komórek plazmatycznych

• Defekt genetyczny (?):

autosomalny recesywny lub dominujący

Niedobory podklas IgG

Selective IgG subclass deficiency

Najczęściej niedobór:

– IgG2 i IgG3
– IgG2 i IgG4

Obraz kliniczny:

– 25% - nawracające infekcje górnych i

dolnych dróg oddechowych wywołane

przez bakterie ropotwórcze

– Współistnienie z astmą oskrzelową
– Współistnienie niedoboru IgA

Przemijająca hipogammaglobulinemia

niemowląt

Transient hypogammaglobulinaemia of

infancy

• Fizjologicznie: 3-5 miesiąc życia
• Głównie u niemowląt urodzonych przedwcześnie,

synteza IgG i IgA opóźniona:

w 18-36 miesiącu

życia

• U części dzieci brak objawów chorobowych

• Patogeneza:

– Zaburzenie funkcji limfocytów T CD4:

zaburzenie aktywacji limfocytów T i

przekazywania sygnału limfocytom B

• Stężenia Ig w surowicy: niskie
• Liczba limfocytów B w krwi obwodowej: prawidłowa

Pierwotne niedobory odporności z

przewagą zaburzeń syntezy

przeciwciał

Agammaglobulinemia

• Monomeryczne preparaty IgG (co 4 tyg., w

dawkach 100-800mg/kg m.c., dożylnie lub

podskórnie)

• Terapia genowa (?)

Niedobory selektywnych IgG, niedobór IgA

• Antybiotykoterapia
• Preparaty immunoglobulin dożylnie (?)

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna 2000

Pierwotne niedobory

odporności

podział wg WHO 1999

INNE DOBRZE OKRESLONE ZESPOŁY NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI

Zespół Wiskott-Aldricha

Wiskott-Aldrich syndrome, WAS

DZIEDZICZENIE:

w sprzężeniu z chromosomem X

OBRAZ KLINICZNY:

• Trombocytopenia: już w okresie noworodkowym, małe

płytki krwi, nasilenie po szczepionkach

streptokokowych

• Nawracające zakażenia:

– ucha środkowego, płuc i opon mózgowo-

rdzeniowych,

– bakteryjne, wirusowe, grzybicze

• Zmiany skórne o charakterze wyprysku atopowego
• Hepatosplenomegalia
• Wzmożona skłonność do chorób autoimmunizacyjnych

i rozrostów nowotworowych (chłoniaki)

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna
2000

Zespół Wiskott-Aldricha

Wiskott-Aldrich syndrome, WAS

ODCHYLENIA W BADANIACH LABORATORYJNYCH

• Brak mikrowypustek limfocytów T- „łysy” wygląd

w mikroskopie skaningowym

• W błonie komórkowej limfocytów T- niestabilna

sialoglikoproteina CD43

• Odpowiedź limfoproliferacyjna limfocytów T –

obniżona (anergia w testach

skórnych)

• Limfopenia
• Stężenia IgM w surowicy: niskie
• Stężenia IgE: podwyższone
• Brak naturalnych przeciwciał w układzie ABO

Zespół Wiskott-Aldricha

Wiskott-Aldrich syndrome, WAS

PATOGENEZA:

• Defekt genu na krótkim ramieniu chromosomu

Xp11.22

• Produkt genu: białko WASP, niezbędne dla

prawidłowego sygnału transdukcji dla

reorganizacji cytoskeletonu komórki

LECZENIE:

• Przeszczepienie szpiku
• Leczenie przeciwbakteryjne,

przeciwkrwotoczne (przetoczenia

napromienionych świeżych płytek krwi lub

osocza), przeciwalergiczne

• Splenektomia (?)
• Preparaty immunoglobulin

Anomalia Di George’a

Di George

syndrome

OBRAZ KLINICZNY

• Aplazja lub hipolazja grasicy
• Tężyczka związana z niedorozwojem przytarczyc
• Wada serca

– Prawostronny łuk aorty
– Zwężenie stożka prawej komory
– VSD

• Charakterystyczny fenotyp: mikrogracja, hiperteloryzm,

rozszerzenie podniebienia, niskie osadzenie uszu, wady

małżowiny

• zakażenia wirusowe (wirus paragrypy, adenowirusy)
• Zakażenia grzybicze dróg oddechowych i przewodu

pokarmowego

• Infekcje Pneumocystis
• Skłonność do procesów autoimmunizacyjnych

(młodzieńcze przewlekle zapalenie stawów)

Anomalia Di George’a

Di George

syndrome

Wg Hayward AR. Clinical Immunology 1994

Anomalia Di George’a

Di George

syndrome

I. Forma kompletna

z poważnymi zaburzeniami

odpowiedzi komórkowej i humoralnej (20%

przypadków)

II. Forma częściowa

– nieznacznie upośledzona odpowiedź

immunologiczna

ODCHYLENIA W BADANIACH LABORATORYJNYCH

• Stężenie Ca w surowicy: niskie
• Stężenie P w surowicy: podwyższone
• Liczba limfocytów T, CD8+: obniżona
• Odpowiedź limfocytów na stymulację mitogenami:

obniżona

• Stężenie Ig w surowicy: prawidłowe
• Brak cienia grasicy na zdjęciu RTG

Pierwotne niedobory

odporności

podział wg WHO 1999

ZESPOŁY NIESTABILNOŚCI CHROMOSOMALNYCH

Ataksja-teleangiektazja

Ataxia

teleangiectasia, AT

• Dziedziczenie: autosomalnie recesywnie
• Częstość występowania: 1: 40 000 – 1: 100 000 (w

Polsce 100 chorych)

OBRAZ KLINICZNY:

• Pierwsze objawy: 12-18 miesiąc życia
• Postępująca ataksja móżdżkowa
• Rozszerzenia naczyń krwionośnych spojówek i skóry
• Nawracające zakażenia (zatokowo-oskrzelowe)
• Hipoplastyczna grasica
• Upośledzenie wzrostu
• Brak rozwoju wtórnych cech płciowych
• Rozwój choroby nowotworowej lub procesów

autoimmunizacyjnych

Pierwotne niedobory

odporności

podział wg WHO 1999

DEFEKTY KOMÓREK ŻERNYCH

Wrodzone zaburzenia

liczby i funkcji komórek

żernych

• Przewlekła choroba ziarniniakowa
• Zespół Chediak-Higashi
• Zespół Griscelli
• Defekt adhezji krwinek białych
• Wrodzone neutropenie

Przewlekła choroba

ziarniniakowa

Chronic granulomatous disease, CGD

• Dziedziczenie: recesywne sprzężone z chromosomem X

(chłopcy) lub autosomalne recesywne

• Częstość występowania:

1: 160 000 (Dania) – 1: 300 000 (Japonia)
W Polsce: 20 chorych

OBRAZ KLINICZNY:

• Pierwsze objawy: w okresie niemowlęctwa (75%)
• Nawracające zapalenia skóry, błon śluzowych i węzłów chłonnych
• Zapalenia oskrzeli i płuc
• Ropnie: okołoodbytnicze, wątroby, mózgu
• Zapalenia szpiku i kości
• Ziarniniaki w przewodzie pokarmowych i drogach moczowo-

płciowych

• Drobnoustroje chorobotwórcze: E.coli, Serratia marcescens,

Bulholderia cepacia, Aspergillus sp., Candida albicans

Przewlekła choroba

ziarniniakowa

Chronic granulomatous disease, CGD

Chłopiec 18-miesięczny z
CGD:
obustronne ropnie węzłów
chłonnych
pachwinowych – po drenażu
chirurgicznym

Wg Hayward AR. Clinical Immunology 1994

Przewlekła choroba

ziarniniakowa

Chronic granulomatous disease, CGD

ODCHYLENIA LABORATORYJNE

• Fagocytoza: prawidłowa
• Zabijanie wewnątrzkomórkowe drobnoustrojów:

upośledzone (test NBT, chemiluninescencja,

wybuch tlenowy – obniżona produkcja metabolitów

tlenowych: O

2-

, H

2

O

2

)

• Zaburzenia immunoregulacji: obniżona synteza

IFN-g, niska proliferacja limfocytów T

PATOGENEZA

• Defekt produkcji tlenowych metabolitów

niezbędnych w niszczeniu pochłoniętych

drobnoustrojów

• Defekty genów (delecje, duplikacje, mutacje

punktowe) dla składowych oksydazy NADPH

(gp91

phox

, p47

phox)

– zaburzenia składników

cytochromu b

558

lub składników cytozolowych

Przewlekła choroba

ziarniniakowa

Chronic granulomatous disease, CGD

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna 2000

Cytometryczna analiza wybuchu oddechowego neutrofilów u dziecka z X-CGD

(gp91

phox

), jego matki nosicielki i zdrowego ojca (Phagoburst)

Przewlekła choroba

ziarniniakowa

Chronic granulomatous disease, CGD

LECZENIE

• Profilaktyka zakażeń
• Antybiotykoterapia
• Interwencja chirurgiczna
• Profilaktycznie IFN-gamma
• Przeszczep szpiku
• Terapia genowa

(też in utero po

diagnostyce prenatalnej)

Zespół Chediaka-

Higashiego

Chediak-Higashi syndrome, CHS

Dziedziczenie:

autosomalne recesywne

OBRAZ KLINICZNY:

• Nawracające, ciężkie ropne zakażenia skóry i

zakażenia układowe (gronkowce,
paciorkowce)

• Hipopigmentacja lub albinizm
• Skłonność do krwawień i wybroczyn
• Nieprawidłowości neurologiczne

– Opóźnienie rozwoju, padaczka, postępująca

polineuropatia obwodowa

• Rozwój procesów limfoproliferacyjnych (85%)

Diagnostyka

pierwotnych niedoborów

odporności

• Wywiad rodzinny
• Badania laboratoryjne:

– ilość krwinek białych, limfocytów, neutrofilów,

eozynofilów, płytek krwi

– Ilość (odsetek) limfocytów T i B, subpopulacje

limfocytów T

– RTG klatki piersiowej, USG grasicy
– Poziom Ca i P w surowicy (Z. Di George’a)
– Poziom a-fetoproteina,antygen karcinoembrionalny

(AT)

• Diagnostyka molekularna
• Diagnostyka prenatalna

(krew płodu, komórki owodniowe, materiał z

biopsji trofoblastu)

Diagnostyka

pierwotnych niedoborów

odporności

BADANIA ODPORNOŚCI HUMORALNEJ

•

Ilość krążących limfocytów B (CD5+, CD19+,

CD20+)

•

Stężenie immunoglobulin w surowicy: IgG, IgA,

IgM – metoda nefelometryczna, ELISA)

•

Ocena zdolności do syntezy swoistych przeciwciał

po czynnej immunizacji szczepionkami (DTPa,

polio, wzwB, antygeny polisacharydowe)

•

Ocena syntezy przeciwciał in vitro:

–

Stymulacja limfocytów antygenem szkarłatki

–

Proliferacja limfocytów B w odpowiedzi na

CD40, IL-4, IL-10

Diagnostyka

pierwotnych niedoborów odporności

Wg Zeman K. Immunologia Kliniczna 2000