1

ZASADY PROWADZENIA

FARMAKOTERAPII U DZIECI

I U OSÓB

W PODESZŁYM WIEKU

prof. dr hab. Teresa Bobkiewicz-Kozłowska

IV rok Wydziału Lekarskiego

2011

2

ZASADY PROWADZENIA

FARMAKOTERAPII

U DZIECI

3

Podczas farmakologicznego leczenia noworodków,

niemowląt

i

dzieci

niezbędne

jest

uwzględnianie

odmienności

młodego

organizmu,

ponieważ

inaczej

przebiegające procesy biologiczne mogą w znaczący sposób

wpływać na losy leków, ich skuteczność i bezpieczeństwo

stosowania.

4

W medycynie istnieje podział ludzi w młodym wieku

na kilka podgrup:

od urodzenia do 1 miesiąca życia - noworodki,

> 1 do 24 miesiąca życia - niemowlęta,

>2-12 roku życia - dzieci,

>12-18 roku życia - młodzież.

5

Należy jednak pamiętać, że charakter zmian

fizjologii wieku rozwojowego nie jest równomierny w

sposób odpowiadający temu podziałowi.

Stwierdzono bowiem, że najistotniejsze, w porównaniu z

dorosłymi,

różnice

procesów

farmakokinetycznych

występują w czasie pierwszych 18 miesięcy życia, czyli w

okresie najbardziej dynamicznego rozwoju czynności wielu

narządów.

Wiadomo ponadto, że większość odmienności działania

leków w młodym wieku wynika z różnic ich farmakokinetyki.

6

W przewodzie pokarmowym noworodka i niemowlęcia

panują odmienne niż u dorosłych warunki wchłaniania

różnych substancji, w tym także leków.

Składają się na to:

mała powierzchnia przewodu pokarmowego,

mniejsze wytwarzanie kwasu solnego i pepsynogenu,

wolniejsze opróżnianie żołądka,

słaba aktywność enzymów trzustkowych,

słabe wydzielanie żółci,

nieregularna, wolniejsza perystaltyka żołądka i jelit

przy jednocześnie znacznie zwiększonej

przepuszczalności błony śluzowej przewodu

pokarmowego.

Wchłanianie

7

Wchłanianie leków u noworodków i niemowląt, takich

jak:

1. fenobarbital, fenytoina, kwas nalidyksowy, paracetamol,

może być zmniejszone;

2. wchłanianie amoksycykliny, flukloksacyliny i cefaleksyny

może być wolniejsze;

3. wchłanianie innych substancji, np. chlorków, potasu,

fosforu, kwasu glutaminowego, oraz leków (ampicyliny,

penicyliny G, nafcyliny) jest zwiększone u noworodków i

niemowląt, w porównaniu z dorosłymi i starszymi

dziećmi.

8

Niedojrzałość enzymów jelitowych (np. CYP3A4)

i

białek

transportowych

(np.

P-glikoproteiny)

u

noworodków

i

niemowląt

może

być

powodem

odmiennej niż u dorosłych dostępności biologicznej

leków ulegających w jelicie metabolizmowi pierwszego

przejścia.

9

Efekt pierwszego przejścia

10

Stopień wchłaniania leku po podaniu domięśniowym

zależy głównie od miejscowego przepływu krwi, który może

być różny w poszczególnych mięśniach, dlatego jest trudny

do przewidzenia; np. u noworodków po domięśniowym

podaniu wchłanianie gentamycyny jest zmniejszone, a

amikacyny zwiększone w porównaniu z dorosłymi.

Wstrzykiwanie dożylne jest więc najlepszą drogą

podawania noworodkom pozajelitowych postaci leków.

11

Wchłanianie

różnych

substancji przez skórę

niemowląt i małych dzieci jest znacznie zwiększone.

Obserwowano różne objawy zatrucia po stosowaniu kwasu

borowego do płukania pieluszek, barwników anilinowych

do znakowania bielizny, po stosowaniu na skórę

kortykosteroidów,

kwasu

salicylowego

i

niektórych

antybiotyków.

12

Dystrybucja

Odmienne rozmieszczenie leków w organizmie

dziecka zależy od:

względnych wielkości przestrzeni wodnych organizmu,

wiązania leków z białkami osocza,

stanu układu krążenia,

stopnia przepuszczalności leków przez barierę krew-mózg.

13

Z uwagi na większą zawartość wody w młodym

organizmie, zwłaszcza w płynie pozakomórkowym, oraz
mniejszą zawartość tłuszczu rozmieszczenie leków zależne
od współczynnika rozdziału tłuszcz/woda jest inne niż u
dorosłych. Leki rozpuszczalne w wodzie (sulfonamidy,
benzylopenicyina, amoksycyklina) rozmieszczają się w
większym stopniu w płynie międzykomórkowym, w związku
z tym stężenie tych leków we krwi jest mniejsze niż po tej
samej dawce (w przeliczeniu na kg masy ciała) u dorosłego
człowieka.
Dlatego dokładniejsze jest przeliczenie dawki dla dziecka
na metr kwadratowy powierzchni ciała, która w przybliżeniu
wykazuje

korelację

z

objętością

przestrzeni

płynu

pozakomórkowego.

14

Nomogram dla wyznaczenia
powierzchni ciała na podstawie
wysokości i masy ciała

15

)

73

,

1

(

)

(

2

2

2

m

m

w

doroslego

ciala

ia

powierzchm

m

w

dziecka

ciala

ia

powierzchn

x

doroslego

D

Dd

dziecka

dla

dawka

=

Na podstawie znanej dawki leku dla dorosłego człowieka o

przyjętej powierzchni ciała 1,73 m

2

i odczytanej z nomogramu

powierzchni ciała dziecka możemy obliczyć dawkę dla dziecka

(Dd) wg wzoru:

16

U noworodków i niemowląt zdolność wiązania leków z

białkami jest znacznie zmniejszona nie tylko z powodu

hipoproteinemii, a zwłaszcza hipoalbuminemii, lecz również z

powodu różnic jakościowych tych samych białek u

noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi, a także

różnic ilościowych w zdolności wiązania leków przez te

białka.

17

96-97

91-92

Salicylany

93-94

91-92

Digitoksyna

92 -93

89-90

Oksyfenbutazon

91 93

86-89

Diazoksyd

96-98

85-90

Fenylbutazon

97-98

83-95

Diazepam

80-84

72-76

Difenylohydantoina

87-90

68-69

Nafcylina

ok. 84

65-70

Suliafurazol

73 -75

61-63

Nitrofurantoina

65-70

ok. 57

Sulfametoksypirazyna

46-48

28-36

Fenobarbital

23-40

14-26

Digoksyna

15-29

9-11

Ampicylina

Dorośli

Noworodki

Odsetek wiązania

Leki

Tab. Wiązanie niektórych leków z białkami osocza u noworodków i dorosłych

18

Zwiększenie

czynnej

farmakologicznie

frakcji

niezwiązanego z białkiem leku

może być przyczyną

wystąpienia objawów niepożądanych i toksycznych lub

skrócenia czasu działania leku przez przyspieszenie

procesów jego eliminacji. U noworodków salicylany i

większość sulfonamidów wiążących się w ponad 90% z

białkami krwi mogą wypierać bilirubinę z połączeń z białkami,

co może powodować żółtaczkę jąder podstawy mózgu.

Podobne

właściwości

mogą

mieć

wodne

roztwory

syntetycznych pochodnych witaminy K.

19

U noworodków istnieje większe niebezpieczeństwo

toksyczności leków kationowych, takich jak: lidokaina,

bupiwakaina, propranolol, werapamil, chinidyna, wiążących

się z białkiem - kwaśną α

1

-glikoproteiną. Wynika to nie tylko

z różnic ilościowych - mniejszej zawartości w organizmie

α

1

-glikoproteiny u noworodków w porównaniu z dorosłymi,

lecz również różnic jakościowych polegających na mniejszej

zdolności

wiązania

leków

przez

α

1

-glikoproteinę

u

noworodków w porównaniu z dorosłymi.

20

Uważa się, że po upływie pierwszego roku życia

u dzieci donoszonych

wiązanie leków z białkami osocza

osiąga wartości stwierdzane u dorosłych.

21

U dzieci istnieje znacznie większa

przepuszczalność barier tkankowych,

zwłaszcza bariery krew-mózg, co ułatwia

penetrację leku z krwi do tkanki mózgowej

i zwiększa wrażliwość dzieci

na leki wpływające na OUN oraz na alkohol.

22

Tab. Różnice zawartości składników masy ciała odgrywających istotną rolę

w procesie dystrybucji w kolejnych etapach życia człowieka.

18,0%

14,3%

12,2%

12,5%

11,3%

8,7%

Białko całkowite

18,0%

19,3%

19,0%

12,0%

3,0%

0,5%

Tłuszcz

20,0%

25,0%

30,0%

44,0%

55,0%

63,0%

Woda zewnątrz-
komórkowa

60,0%

60,0%

65,0%

73,0%

83,0%

88,0%

Woda całkowita

Dorosły
70 kg

Dziecko
roczne
10 kg

Niemowlę
5 kg

Noworodek
donoszony
3,5 kg

Wcześniak
1,5 kg

Płód 300g

Składnik

23

Metabolizm

Niedostateczna sprawność enzymów wątrobowych

metabolizujących leki sprawia, że u noworodków i małych

dzieci biotransformacja wielu substancji leczniczych jest

upośledzona, czego następstwem jest ich silniejsze i dłuższe

działanie oraz większa możliwość wystąpienia objawów

niepożądanych i zwiększenie toksyczności.

24

Upośledzone

sprzęganie

z

kwasem

glukuronowym

chloramfenikolu,

podawanego

w

„zwykłych" dawkach odpowiednich do masy ciała, może

wywołać u noworodków poważne objawy toksyczne

(„zespół szarego dziecka") - zapaść krążenia, szarość

powłok, wiotkie porażenia.

25

Również inne leki eliminowane przez wątrobę w

postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, jak kwas

nalidyksowy, salicylany, steroidy, sulfonamidy, witamina K,

są u noworodków znacznie wolniej wydalane z organizmu.

26

Podobnie wolniej niż u dorosłych -

są

eliminowane

z

organizmu

noworodka

leki

metabolizowane w wątrobie w wyniku procesów

utleniania, jak:

fenobarbital,

mepiwakaina,

lidokaina i

diazepam.

27

Acetylacja i sprzęganie z glicyną są u noworodków

również upośledzone, sprzęganie z kwasem siarkowym

natomiast i demetylacja przebiegają równie sprawnie jak

u dorosłych.

28

Aktywność enzymów mikrosomalnych

wątroby

noworodka może zostać pobudzona przez podawanie,

matkom w czasie ciąży lub dziecku tuż po urodzeniu się,

leków zwanych induktorami enzymatycznymi.

Induktory enzymatyczne, np. fenobarbital, mogą do tego

stopnia

pobudzić

metabolizm

innych

leków,

że

skuteczność ich działania może całkowicie zaniknąć.

Fenobarbital jako induktor enzymatyczny jest nawet

stosowany w celach leczniczych do pobudzenia czynności

odtruwających wątroby i zmniejszenia stężenia bilirubiny u

noworodka.

29

Wydalanie

Czynność nerek u noworodków stanowi ok. 30-40%

czynności tego narządu w porównaniu z ludźmi dorosłymi.

Następstwem tego może być niedostateczne odtruwanie i

zmniejszona eliminacja substancji leczniczych przez nerkę.

30

Przyjmuje się, że biologiczny okres półtrwania

większości leków przeciwbakteryjnych, wydalanych głównie

przez nerki w postaci niezmienionej, jest przedłużony w

ciągu pierwszych 2 tygodni życia, po czym szybkość

eliminacji tych leków wzrasta i w 4 tygodniu życia nie różni

się od wartości stwierdzanych u dorosłych.

31

Tab. Biologiczny okres półtrwania niektórych leków u noworodków

i u osób dorosłych

3-4

22

meperydyna

4-11

14-20

indometacyna

1,9-2,2

2,2-5

paracetamol

2-4

4,5-11

kwas acetylosalicylowy

12-30

21-34

fenylbutazon

2-4

30-40

aminopiryna

Przeciwbólowe

dorośli

noworodki

Biologiczny okres półtrwania (godz.)

Leki

32

Tab. Biologiczny okres półtrwania niektórych leków u noworodków

i u osób dorosłych (c.d.)

18-22

56

nortryptylina

15-25

25-100

diazepam

64-140

100-500

fenobarbital

12-27

17-60

amobarbital

Psychotropowe, uspokajające, nasenne

dorośli

noworodki

Biologiczny okres półtrwania (godz.)

Leki

33

Tab. Biologiczny okres półtrwania niektórych leków u noworodków

i u osób dorosłych (c.d.)

21-36

8-28

karbamazepina

12-18

30-60

fenytoina

Przeciwpadaczkowe

dorośli

noworodki

Biologiczny okres półtrwania (godz.)

Leki

34

Tab. Biologiczny okres półtrwania niektórych leków u noworodków

i u osób dorosłych (c.d.)

4,4-9

10-40

tolbutamid

2,3

2,6

kolistyna

3-9

24-38

teofilina

30-60

60-107

digoksyna

Inne

dorośli

noworodki

Biologiczny okres półtrwania (godz.)

Leki

35

U dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat

biologiczny okres półtrwania digoksyny jest natomiast

krótszy niż u noworodków i dorosłych. Wymaga to

stosowania większych dawek ww. leku (w przeliczeniu na

masę ciała) u dzieci w tym okresie; przyczyna nie jest

dokładnie poznana.

36

ZASADY PROWADZENIA

FARMAKOTERAPII

U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU

37

Osoby w starszym wieku reprezentują grupę

społeczną, która jest największym konsumentem

leków. Stanowi około 13% populacji, lecz spożycie

leków w tej grupie wynosi około 30% wszystkich

zażywanych przez chorych leków.

38

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) istnieje

podział ludzi w starszym wieku na kilka podgrup:

45-60 roku życia - starzejący się człowiek,

61-75 roku życia - starszy człowiek,

76-90 roku życia - stary człowiek,

>90 roku życia - bardzo stary człowiek.

39

Przydatność powyższej klasyfikacji, jako mało

dokładnego kryterium, z praktycznego punktu widzenia nie

zawsze znajduje potwierdzenie, ponieważ wiek biologiczny

nie jest jednoznaczny z wiekiem kalendarzowym.

Różnice między wiekiem biologicznym a kalendarzowym

mogą dotyczyć zarówno organizmu jako całości, jak i

poszczególnych jego elementów.

Osoba osiemdziesięcioletnia może mieć sprawność

biologiczną sześćdziesięcioletniej a sześćdziesięcioletnia -

osiemdziesięcioletniej. Dlatego przyjęto traktować łącznie

grupę ludzi >65 roku życia jako osoby w starszym wieku.

40

Leczenie farmakologiczne ludzi starszych

wymaga szczególnej ostrożności

z uwagi na biologiczne różnice

między organizmem starym a dojrzałym.

41

W starszym wieku:

zmniejsza się wydolność układu krążenia, płuc, wątroby,

nerek, pojemność wyrzutowa serca, a w następstwie

przepływ krwi przez tkanki; ze słabszą perfuzją tkanek

wiąże się gorszy transport leków do narządów

docelowych,

42

zwiększa się

zawartość tkanki tłuszczowej i płynu

międzykomórkowego,

zmniejsza się zawartość wody w całym organizmie i płynu

wewnątrzkomórkowego,

zmniejsza się masa mięśniowa,

43

zmniejsza się liczba komórek w różnych narządach,

zwłaszcza w OUN,

słabną zdolności adaptacyjne i autoregulacyjne,

słabnie ruchliwość, wydolność manualna, percepcja, wzrok,

słuch.

44

W związku z tym, poza farmakologicznymi

przyczynami niepowodzeń terapeutycznych, ważnymi

czynnikami są niesprawność fizyczna i psychiczna, której

następstwem może być niewłaściwe stosowanie się do

zaleceń lekarza.

Pacjent z powodu niedosłuchu może źle słyszeć uwagi

lekarza,

należy,

więc

przekazać

choremu

nie-

pozostawiające wątpliwości zalecenia na piśmie.

45

Z powodu częstego drżenia rąk i niedowidzenia nie

należy choremu zalecać stosowania leków w postaci kropli

lub łamania tabletek na kilka części.

Im bardziej skomplikowane są zalecenia lekarza, tym

większe jest niebezpieczeństwo pomyłek i niepowodzeń

leczniczych.

46

Dane statystyczne z Wielkiej Brytanii wykazały,

że przyczyną 10-20% hospitalizacji chorych po 65 roku

życia były niepożądane działania leków o ciężkim

przebiegu.

Stwierdzono

ponadto,

że

liczba

niepożądanych interakcji leków u osób po 70 roku życia

była większa o 30% niż u ludzi młodych.

47

Zmiany morfologiczne i czynnościowe

w organizmie ludzi starszych

mogą powodować

zmiany farmakokinetyki, farmakodynamiki

i ostatecznego efektu działania leków.

48

Zmiany właściwości farmakokinetycznych

49

Wchłanianie i dostępność biologiczna

U osób starszych w przewodzie pokarmowym zachodzą

liczne zmiany anatomiczne i czynnościowe:

alkalizacja soku żołądkowego,

osłabienie wydzielania kwasu solnego,

zwolniona perystaltyka i opóźnione opróżnianie przewodu

pokarmowego,

zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy,

zmniejszona powierzchnia wchłaniania,

osłabiona absorpcja czynna.

50

Mimo wymienionych zmian, poza upośledzeniem

wchłaniania leków absorbowanych za pomocą transportu

czynnego, takich jak np.: witamina B

1

, witamina B

6

,

preparaty wapnia i żelaza, wchłanianie innych leków

absorbowanych w większości za pomocą transportu

biernego

z

przewodu

pokarmowego

zgodnie

z

powszechną opinią nie zmienia się w podeszłym wieku w

takim stopniu, aby mogło powodować następstwa

terapeutyczne.

51

Jedyny ważny wyjątek stanowi lewodopa - lek

stosowany często u starszych osób w chorobie Parkinsona.

Wchłanianie lewodopy z przewodu pokarmowego u osób

starszych

znacznie

się

zwiększa

ze

względu

na

zmniejszającą się z wiekiem w śluzówce przewodu

pokarmowego ilość dopa-dekarboksylazy

i mniejszego

stopnia rozkład lewodopy przez ten enzym w żołądku.

52

W starszym wieku zmniejszenie masy wątroby i

zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę powoduje

zwiększenie stężenia tych leków w surowicy krwi,

przedłużenie

biologicznego

okresu

półtrwania

i

konieczność zmniejszenia dawek do

1

/

3

–

1

/

2

dawek

podawanych u ludzi młodszych.

53

Wchłanianie leków, zwłaszcza hydrofilnych, przez

skórę, w związku ze zmianami morfologicznymi i

biochemicznymi w skórze oraz gorszym przepływem krwi

przez tkanki, może być upośledzone. To samo dotyczy

tkanki podskórnej i mięśniowej. Należy unikać w tej

grupie wiekowej iniekcji domięśniowych z powodu ryzyka

powstawania jałowych nacieków, związanych z gorszym

wchłanianiem leków.

54

Dystrybucja

Zmiany dystrybucji leków u ludzi starych są spowodowane:

zmniejszeniem ogólnej masy tkanek,

zanikiem tkanki mięśniowej,

rozrostem tkanki tłuszczowej,

zmniejszeniem beztłuszczowej masy ciała,

zmniejszeniem objętości wody całkowitej,

zmniejszeniem pojemności wyrzutowej serca,

zmniejszeniem przepływu krwi przez tkanki i narządy

miąższowe (wątrobę, nerki),

zmniejszeniem stężenia albumin w organizmie,

zwiększeniem stężenia kwaśnej α

1

-glikoproteiny w

surowicy.

55

W związku ze wzrastającą wraz z wiekiem

zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie (o 18-36% u

mężczyzn i o 33-45% u kobiet) stwierdzono:

zwiększoną objętość dystrybucji leków lipofilnych, które

gromadzą się w tej tkance,

przedłużony biologiczny okres półtrwania;

niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie

wystąpienie nasilonych objawów niepożądanych.

56

Do leków tych należą:

amiodaron,

werapamil,

diazepam,

lidokaina,

haloperydol,

chlorpromazyna,

dezipramina,

amitryptylina,

barbiturany,

klometiazol,

tolbutamid,

teikoplanina.

57

Z powodu zmniejszenia objętości wody całkowitej w

organizmie oraz beztłuszczowej masy ciała, w tym masy

mięśniowej, objętość dystrybucji większości często

stosowanych leków, przede wszystkim hydrofilnych jest

mniejsza.

58

Do leków tych należą:

antybiotyki (zwłaszcza aminoglikozydowe rozmieszczające

się w wodzie),

propranolol,

atenolol,

sotalol,

acebutolol,

cymetydyna,

teofilina,

digoksyna (rozmieszczająca się w mięśniach),

hydrochlorotiazyd,

morfina,

sole litu.

59

Następstwem jest wzrost stężenia

tych leków we krwi

i niebezpieczeństwo toksyczności.

60

Dotyczy to także zmniejszenia objętości dystrybucji

alkoholu, co może być przyczyną zwiększonego

ryzyka zatrucia alkoholem u osób starszych.

61

Zmniejszenie o 10-20% stężenia albumin w

surowicy w podeszłym wieku może być przyczyną

zwiększenia wolnej niezwiązanej z białkiem, czynnej

farmakologicznie frakcji leku.

62

Dotyczy to leków wiążących się z albuminami w

znacznym stopniu, takich jak:

warfaryna,

fenylbutazon,

salicylany,

pochodne sulfonylomocznika,

fenytoina.

63

Reasumując,

zmiany

dystrybucji

leków

mogą

zwiększyć ich stężenie w surowicy, nasilić działanie,

toksyczność

i

możliwość

wystąpienia

objawów

niepożądanych.

64

Zmiany

działania

leków

spowodowane

hipoalbuminemią związaną z samym wiekiem u osób

starszych mają jednak mniej istotne znaczenie kliniczne niż w

przypadku

hipoalbuminemii

spowodowanej

chorobami

współistniejącymi z podeszłym wiekiem, m.in. takimi jak:

niewydolność wątroby, nerek, serca, niektóre nowotwory

65

Dużą rolę w wiązaniu leków o odczynie

zasadowym, jak np.: propranolol, alprenolol, imipramina,

amitryptylina,

chlorpromazyna,

lidokaina,

chinidyna,

mianseryna,

dizopyramid,

odgrywa

kwaśna

α

1

-glikoproteina.

66

Jest to białko surowicy, którego stężenie wzrasta w

podeszłym wieku, a przede wszystkim w chorobach

starszego wieku, takich jak:

proces nowotworowy,

niewydolność nerek,

zakażenia,

niewydolność serca,

zawał mięśnia serca.

67

Dlatego

stosowanie

wymienionych

leków

wiążących

się

w

znacznym

stopniu

z

kwaśną

α

1

-glikoproteiną

wymaga

szczególnej

ostrożności,

poprzez modyfikację ich dawkowania i kontrolowanie

stężenia kwaśnej α

1

-glikoproteiny w surowicy.

68

Metabolizm

Procesy metabolizmu leków w podeszłym wieku mogą być

upośledzone z powodu:

zmniejszenia przepływu wątrobowego (o 20-40%),

zmniejszenia masy wątroby (o 17-36%),

zmniejszenia

aktywności

enzymów

wątrobowych

biorących udział w procesach I fazy zwłaszcza utleniania

oraz redukcji i hydrolizy.

69

Wynikiem tego jest zmniejszenie u starszych osób

klirensu wątrobowego i przedłużenie biologicznego okresu

półtrwania leków, metabolizowanych całkowicie lub głównie w

wątrobie podczas procesów l fazy, takich jak:

barbiturany,

fenylbutazon,

paracetamol,

teofilina,

chinidyna,

pochodne benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd,

flurazepam).

70

Procesy metaboliczne II fazy (wiązanie leków i/lub ich

metabolitów

z

kwasem

glukuronowym,

siarkowym,

acetylacja) nie zmieniają się istotnie u osób w podeszłym

wieku.

71

Dlatego lepiej jest stosować u chorych leki kojące z

grupy pochodnych benzodiazepiny, jak:

oksazepam,

lorazepam i

temazepam,

które

w

odróżnieniu

od

ww.

benzodiazepin

metabolizowanych

w

procesach

I

fazy

podlegają

metabolizmowi w II fazie.

72

Należy również pamiętać, że zmiany czynności

wątroby u osób starszych mogą spowodować zwiększenie

dostępności

biologicznej

leków

ulegających

efektowi

pierwszego przejścia w wątrobie, takich jak: propranolol,

werapamil,

lidokaina,

nifedypina,

labetalol,

azotany,

werapamil, co może spowodować zwiększenie stężenia w

organizmie, nasilenie działania, a w związku z tym potrzebę

modyfikacji ich dawkowania, tzn. zmniejszania dawek

zazwyczaj o ok.

1

/

3

w porównaniu z przeciętnymi dawkami

stosowanymi u młodszych osób, zwłaszcza na początku

leczenia.

73

Wydalanie

U ludzi starszych masa oraz czynność nerek zmieniają się,

co może być przyczyną zaburzeń nerkowego wydalania

leków. Wraz z wiekiem następuje:

zmniejszenie masy nerek (∼20%),

zmniejszenie perfuzji nerek jako następstwo

miażdżycowego zwężenia światła naczyń, zmniejszenia

rzutu minutowego serca,

upośledzenie filtracji kłębuszkowej (~30%), wydalania

kanalikowego, wchłaniania zwrotnego w następstwie

zmian zwyrodnieniowych w miąższu nerkowym.

74

Na skutek upośledzenia (niekiedy o 50%) czynności

nerek zmniejsza się klirens nerkowy wielu leków wydalanych

głównie przez nerki, zwłaszcza: antybiotyków aminoglikozy-

dowych, digoksyny, enalaprylu, kaptoprylu, lizynoprylu,

niektórych cefalosporyn, penicylin, kotrymoksazolu, leków

moczopędnych (furosemid, amiloryd, hydrochlorotiazyd,

triamteren),

cymetydyny,

ranitydyny,

pochodnych

sulfonylomocznika.

75

Zmiany właściwości farmakodynamicznych

Zmiany

właściwości

farmakodynamicznych

leków

stosowanych u ludzi w starszym wieku wiążą się

najczęściej

ze

zmienionymi

właściwościami

lub

zmniejszoną liczbą receptorów w tkankach, co prowadzi

do osłabienia działania farmakologicznego.

76

W starszym wieku obserwuje się często zwiększoną

wrażliwość na lek tkanki docelowej z powodu osłabienia

czynności

mechanizmów

przeciwregulacyjnych

i

utrzymujących homeostazę.

77

U osób starszych istnieje większe niebezpieczeństwo:

podciśnienia ortostatycznego podczas stosowania leków

hipotensyjnych,

zaburzeń rytmu serca, zaburzeń czynności przewodu

pokarmowego i OUN podczas stosowania glikozydów

nasercowych,

zaburzeń

elektrolitowych,

zwłaszcza

hipokaliemii

podczas stosowania leków moczopędnych,

78

nasilenia działania i toksyczności leków hamujących

czynność OUN, zwłaszcza neuroleptyków, leków

nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych

(pochodne benzodiazepiny),

ryzyka krwawień na skutek nasilenia działania leków

hamujących krzepnięcie (pochodne kumaryny),

znacznego stopnia hipoglikemii podczas stosowania

zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych.

79

Istotnie zmienia się u osób starszych przede

wszystkim działanie leków wpływających na czynność

OUN.

Zmiany

te

spowodowane

są

nie

tylko

zmniejszeniem masy tkanki mózgowej oraz liczby

czynnych

neuronów,

lecz

również

zmniejszeniem

zawartości neuroprzekaźników, takich jak: dopamina,

5-hydroksytryptamina,

adrenalina,

neurotensyna,

substancja P, a także osłabieniem aktywności enzymów

odpowiedzialnych za przemiany kwasu gamma-amino-

masłowego (GABA) i acetylocholiny.

80

U osób starszych nasila się działanie leków

hamujących czynność OUN, słabnie natomiast działanie

leków pobudzających czynność tego układu.

81

Wrażliwość

receptorów

beta

układu

adrenergicznego w wieku podeszłym jest zmniejszona

prawdopodobnie z powodu zmniejszenia aktywności

cyklazy adenylowej biorącej udział w syntezie c-AMP,

który jest przekaźnikiem działania leków w układzie

adrenergicznym.

82

Stwierdzono

zmniejszenie

wrażliwości

osób

starszych

zarówno

na

działanie

leków

beta-

adrenomimetycznych

(np.

salbutamol,

izoprenalina,

orcyprenalina),

jak

i

beta-adrenolitycznych

(np.

propranololu, sotalolu, atenololu).

83

U starszych ludzi zwiększa się wrażliwość

receptorów muskarynowych na leki cholinomimetyczne,

zmniejsza się natomiast w odniesieniu do atropiny i innych

leków cholinolitycznych.

Ryzyko działań niepożądanych leków cholinolitycznych

zwłaszcza na układ krążenia jest jednak większe.

84

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku

- zaburzenia rytmu, brak łaknienia, nudności, zaburzenia
widzenia, zaburzenia psychiczne (depresja);
- wzrost ryzyka toksyczności digoksyny jest związany
głównie ze zmniejszonym wydalaniem nerkowym
digoksyny;
zmniejszenie dawkowania jest niecelowe, prowadzi do
nieskuteczności terapii (subterapeutyczne stężenia w
surowicy);
- lepiej tolerowane i bardziej skuteczne w niewydolności
serca u osób starszych są inhibitory konwertazy
angiotensyny (kaptopryl, enalapryl. peryndopryl, cilazapryl,
lizynopryl, trandolapryl), którymi leczenie powinno być
rozpoczynane ostrożnie od małych dawek ze stałą kontrolą
ciśnienia tętniczego krwi

Glikozydy
nasercowe
(digoksyna)

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

85

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- podciśnienie ortostatyczne (u 5-33% chorych);
szczególnie niebezpieczne gwałtowne spadki ciśnienia
tętniczego

Leki
hipotensyjne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

86

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- są względnie przeciwwskazane u osób starszych, mogą,
zwłaszcza propranolol, przez ujemne działanie inotropowe,
nasilać lub ujawniać niewydolność serca, a ponadto nasilać
niewydolność oddechową, powodować zaburzenia
czynności OUN;
- wyjątek stanowią bisoprolol, metoprolol i karwedylol,
które są dobrze tolerowane przez osoby starsze, skuteczne
w leczeniu nadciśnienia i zapobieganiu powikłaniom
niewydolności serca;
- terapię lekami beta-adrenolitycznymi należy rozpoczynać
od najmniejszych dawek i stopniowo zwiększać w
zależności od reakcji chorego na lek

Leki beta-
adrenolityczne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

87

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- powinny być bezwzględnie przeciwwskazane w podeszłym
wieku, ponieważ mogą wywołać objawy głębokiej depresji,
podobnie jak klonidyna i metyldopa

Preparaty
zawierające
rezerpinę

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

88

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- nie powinny być podawane osobom starszym, ponieważ
mogą powodować gwałtowne spadki ciśnienia tętniczego
krwi i odruchową tachykardię, zwiększając zapotrzebowanie
mięśnia serca na tlen;
- dobrze są tolerowane leki blokujące kanał wapniowy,
zwłaszcza o długim działaniu, jak: amlodypina, felodypina;
ponadto w w. inhibitory konwertazy angiotensyny, którymi
leczenie u osób starszych powinno być prowadzone bardzo
ostrożnie w dawkach wynoszących

1

/

2

-

1

/

3

dawek

standardowych;
- alternatywnie można stosować leki będące antagonistami
receptora angiotensyny AT1, takie jak np.: losartan,
kandesartan

Prazosyna,
pochodne
hydralazyny

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

89

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- hipokaliemia, nadmierne odwodnienie, zaburzenia
elektrolitowe:
- konieczne jest podawanie tych leków w mniejszych
dawkach łącznie z preparatami potasu

Leki
moczopędne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

90

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- stosowana u osób starszych w celu zapobiegania i
leczenia powikłań zakrzepowych różnych chorób, m.in.
migotania przedsionków, wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem wystąpienia krwawień, które mogą być
następstwem nasilenia jej działania, m.in. z powodu
hipoalbuminemii w podeszłym wieku, dlatego należy u
starszych chorych stosować dawki zabezpieczające
prawidłowy wskaźnik protrombiny, mniejszy niż u chorych
w młodszym wieku

Warfaryna

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

91

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- lek o małym współczynniku terapeutycznym; czynniki
ryzyka podeszłego wieku, takie jak: zmniejszony klirens
teofiliny, współistniejące choroby i polifarmakoterapia,
mogą spowodować zwiększenie stężenia teofiliny w
organizmie, nasilenie działania i zwiększenie toksyczności;
- konieczne jest prowadzenie terapii monitorowanej
stężeniami teofiliny w surowicy krwi

Teofilina

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

92

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- bezwzględnie przeciwwskazane u osób starszych z
powodu toksycznego działania na ośrodek oddechowy i
naczynioruchowy

Barbiturowe
leki nasenne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

93

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- najczęściej używane leki uspokajające i przeciwlękowe przez ludzi
starszych; mogą powodować zaburzenia świadomości, splątanie
umysłowe, paradoksalne pobudzenie, zaburzenia koordynacji
ruchowej prowadzące do urazów (częste złamania kończyn);
- wiele osób w podeszłym wieku jest uzależnionych od tej grupy
leków, czego następstwem są objawy występujące po ich
odstawieniu (drżenie, pobudzenie, bezsenność);
- nie należy stosować leków z tej grupy o długim okresie działania,
np. chlordiazepoksydu lub diazepamu, a w razie konieczności
leczenia należy stosować względnie bezpieczne pochodne
benzodiazepiny o krótkim okresie działania, takie jak: oksazepam,
temazepam;
- zażywane natomiast jako leki nasenne nilrazepam, flurazepam,
estazolam należy stosować u osób starszych w dawce o ½ mniejszej
od dawki standardowej;
- do nowych, bezpieczniejszych leków nasennych powodujących
szybkie zasypianie i krótkotrwałe działanie należą leki agonistyczno-
antagonistyczne receptorów GABA-ergicznych: zolpidem, zopiklon,
zaleplon

Pochodne
benzo-
diazepiny

Niepożądane powikłania polekowe, sposób zapobiegania,

leki alternatywne

Leki

94

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą
powodować zaburzenia świadomości, podciśnienie
ortostatyczne, objawy atropinowe będące wynikiem
działania cholinolitycznego, które mogą być bardzo
niebezpieczne w podeszłym wieku, majaczenie, wydłużenie
odstępu Q-T w

EKG powodujące wystąpienie groźnego dla

życia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu
torsade de pointes,
- lekami przeciwdepresyjnymi pierwszego wyboru u osób
starszych powinny być nieselektywne inhibitory wychwytu
serotoniny - SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina,
paroksetyna) wykazujące słabsze działanie na serce oraz
brak działania cholinolitycznego

Leki przeciw-
deprersyjne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

95

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- zwłaszcza pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna,
promazyna, tiorydazyna inne) mogą powodować
zaburzenia ruchowe - objawy hiperkinetyczne
dyskinetyczne, późne dyskinezy, objawy pozapiramidowe,
podciśnienie ortostatyczne, depresję, objawy działania
cholinolitycznego (zatrzymanie moczu, zaparcie),
hipotermię (szczególnie w porze zimowej); tiorydazyna i
pochodne butyrofenonu - droperydol i haloperydol mogą
wydłużać odstęp Q-T w EKG, powodując wystąpienie
groźnego dla życia wielokształtnego częstoskurczu
comorowego typu

torsade de pointes,

- należy stosować nowe zw. „atypowe" leki neuroleptyczne,
takie jak: rysperydon, kwetiapina. olanzapia, klozapina,
które są pozbawione działania na serce oraz niektórych
innych działań niepożądanych neuroleptyków

Leki
neuroleptyczne

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

96

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- niektóre niepożądane działania, takie jak: zaburzenia
percepcji, powikłania hematologiczne, ujawniają, się w
znacznie większym stopniu u osób starszych niż u
młodszych:
- działanie kardiotoksyczne, niemające znaczenia
klinicznego u osób młodszych, po dożylnym podaniu
fenytoiny lub karbamazepiny może być groźne dla życia w
podeszłym wieku; wskazane jest zmniejszenie początkowej
dawki leku przeciwpadaczkowego u starszych chorych o
50%;
- stężenie leku przeciwpadaczkowego potrzebne do
wywarcia działania u osób młodszych może być groźne dla
życia w starszym wieku, dlatego podczas leczenia należy
modyfikować dawki, opierając się na objawach klinicznych,
a nie na stężeniach leków ustalonych jako terapeutyczne u
młodszych osób

Leki przeciw-
padaczkowe

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

97

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- lewodopa może wywołać pobudzenie, dezorientację,
podciśnienie ortostatyczne, psychozy;
- pobudzenie i dezorientacja związane z leczeniem
selegiliną mogą być w znacznym stopniu nasilone u osób
starszych, podobnie jak niepożądane działania leków
cholinolitycz-nych (zaparcia, retencja moczu i suchość w
ustach)

Leki stosowane
w leczeniu
choroby
Parkinsona

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

98

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- z powodu większego stężenia opioidów w surowicy krwi u
osób starszych, w porównaniu z młodszymi, po
zastosowaniu tych samych dawek mogą się ujawniać w
znacznie większym stopniu ich działania niepożądane,
szczególnie nudności, podciśnienie ortostatyczne,
nadmierne uspokojenie, depresja oddychania, osłabienie
odruchów obronnych;
- spośród niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie
należy stosować: fenylbutazonu, indometacyny,
piroksykamu, diklofenaku, ze względu na niebezpie-
czeństwo krwawień z przewodu pokarmowego, działanie
hepato-, mielo-, nefrotoksyczne oraz zatrzymanie płynów,
co może utrudniać leczenie niewydolności serca i
nadciśnienia;
- wskazane jest stosowanie mniej toksycznych pochodnych
kwasu fenylopropionowego (naproksenu, ibuprofenu,
ketoprofenu) oraz selektywnych inhibitorów COX-2
(celekoksybu)

Leki
przeciwbólowe
NLPZ

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

99

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- należy unikać u osób starszych leków przeciwhistamino-
wych pierwszej generacji, takich jak m.in.: prometazyna,
difenhydramina, klemastyna, ze względu na nasilenie w
tym wieku objawów pozapiramidowych, senności, działania
atropinowego, zaburzeń orientacji;
- lekami z wyboru powinny być leki przeciwhistaminowe
drugiej generacji, jak np.: cetyryzyna, loratadyna.

Leki przeciw-
histaminowe H

1

pierwszej
generacji

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

100

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- niebezpieczeństwo hipoglikemii; należy bezwzględnie
unikać podawania :chlorpropamidu, który z powodu
dłuższego biologicznego okresu póltrwania może ulegać
kumulacji, zwłaszcza przy współistnieniu niewydolności
nerek;
- dużo bezpieczniejsze są doustne leki przeciwcukrzycowe
drugiej generacji - glipizyd i gliburyd, które mają duży
współczynnik leczniczy, nie wiążą się z białkami krwi, nie
istnieje więc niebezpieczeństwo stosowania ich z lekami
(salicylanami, sulfonamidami) wypierającymi inne leki z
połączeń z białkami krwi; należy jednak modyfikować ich
dawki u chorych z niewydolnością nerek

Doustne leki
przeciw-
cukrzycowe

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

101

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- u osób starszych nie powinny być stosowane z powodu
przedłużonego biologicznego okresu półtrwania
połączonego ze zwiększonym ryzykiem oto- i nefroto-
ksyczności, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością nerek

Antybiotyki
aminogliko-
zydowe

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

102

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- antybiotyki te (cyprofloksacyna, ofloksacyna,
lewofloksacyna, moksyfloksacyna) powinny być stosowane
u osób starszych tylko w wyjątkowych przypadkach pod
ścisłym nadzorem, gdyż mogą potęgować zaburzenia
czynności OUN charakterystyczne dla podeszłego wieku,
związane m.in. z zaawansowaną miażdżycą (dezorientacja,
osłabienie, drżenia, depresja), nasilać uszkodzenie ścięgien
oraz w znacznym stopniu przedłużać odstęp Q-T, zwłaszcza
u starszych chorych ze współistniejącą hipokaliemią i
hipomagnezemią, czego następstwem może być groźny dla
życia wielokształtny częstoskurcz komorowy typu

torsade de

pointes

Fluorochinolony

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

103

Tab. Przykłady leków o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób

w podeszłym wieku (c.d.)

- stosowanie standardowych dawek większości leków
przeciwnowotworowych nie jest przeciwwskazane w
podeszłym wieku, ale takie postępowanie należy
indywidualizować w zależności od stanu klinicznego
chorego, rodzaju nowotworu, potencjalnego
niebezpieczeństwa powikłań polekowych;
- stwierdzono, że u starszych chorych w czasie
chemioterapii przeciwnowotworowej istnieje większe ryzyko
uszkodzenia układu krwiotwórczego, zaburzeń czynności
serca, przewodu pokarmowego oraz układu nerwowego

Leki przeciw-
nowotworowe

Niepożądane powikłania polekowe, sposób

zapobiegania, leki alternatywne

Leki

104

Z zaburzeń farmakokinetyki i farmakodynamiki leków

zażywanych przez osoby w podeszłym wieku wynikają

ogólne, orientacyjne wskazówki terapeutyczne, według

których u pacjentów w wieku:

65-75 lat należy zmniejszać dawki leków o 10%,

75-85 lat - o 20%,

>85 lat - o 30%.

105

Wykorzystywana jest również metoda obliczenia

dawki leku dla osób starszych >65 roku życia, na
podstawie klirensu całkowitego danego leku według
wzoru:

gdzie:
D* - dawka leku dla osób >65 roku życia,
D - dawka standardowa dla osób dorosłych <65 roku życia,
Cl* - klirens leku u osób >65 roku życia,
Cl - klirens leku u osób dorosłych <65 roku życia.

Cl

Cl

D

D

*

*

=

106

Tab. Średni całkowity klirens niektórych leków u osób dorosłych <65 r.ż.

i u osób >65 r.ż.

7,1

12,1

Wątrobowa

Werapamil

16,0

28,9

Wątrobowa/ Nerkowa

Morfina

8,3

13,7

Wątrobowa

Imipramina

4,0

14,0

Wątrobowa

Fentanyl

>65 r.ż.

<65 r.ż.

Klirens (ml/min x kg)

Eliminacja

107

Przykład: Fentanyl

14

4

1

,

0

*

mg

D =

3

,

0

1

,

0

*

mg

D =

mg

D

03

,

0

*

=

108

Dodatkowym

utrudnieniem

farmakoterapii

w

podeszłym wieku jest brak umiejętności przestrzegania

zasad prawidłowego dawkowania leków i właściwego

stosowania się do zaleceń lekarza oraz brak współpracy

chorego z lekarzem, czyli zakłócenie tzw. procesu patient

compliance.

Najczęstszą przyczyną złego dawkowania i niewłaściwego

stosowania leków są zbyt trudne do zapamiętania przez

chorego schematy zażywania i/lub dawkowania leków, a

ponadto świadome niewykonywanie zaleceń lekarza.

109

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w

podeszłym wieku:

stosować możliwie jak najmniejszą liczbę leków, unikać

polifarmakoterapii zwiększającej ryzyko powikłań

i niepożądanych interakcji leków,

rozpoczynać leczenie początkowo od najmniejszych

skutecznych dawek i stopniowo je zwiększać w miarę

potrzeby w myśl zasady start Iow, go slow, dawki leków

muszą być indywidualizowane,

unikać leków o małym współczynniku leczniczym,

których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem

toksyczności,

nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby,

110

wybrać postać leku łatwą do dawkowania (np. płyn

dawkowany łyżkami lub łyżeczkami, zawiesinę lub

czopek przy trudnościach z połykaniem), a także

zalecić najprostszy, łatwy do zapamiętania sposób

zażywania leków - najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby

(1-2 razy dziennie) i wyjaśnić to choremu dokładnie

na piśmie,

stale kontrolować leczenie, sprawdzać, czy chory

przestrzega zaleceń lekarza, sprawdzać instrukcje

dotychczasowego sposobu zażywania leków,

modyfikować sposób stosowania leków oraz

kontrolować stan kliniczny pacjenta, stan czynnościowy

wątroby, serca, nerek oraz innych narządów.

111

DZIĘKUJĘ,

...ja wychodzę

112

Dziękuję