BADANIA NAD SCHIZOFRENIĄ 2009, X, 10, s. 62-72

Etiopatogeneza schizofrenii

Pathogenesis of schizophreny

Anna Mosiołek, Magdalena Krupa, Joanna Grzesiewska,

Klinika Psychiatrii Oddziału Fizjoterapii WUM w Warszawie

Streszczenie

Celem niniejszej pracy jest przegląd koncepcji etiopatogenetycznych dotyczących schizofrenii, uwzględniających

zarówno teorie biochemiczne jak i współczesne hipotezy neurorozwojowo – neurogeneracyjne, a także doniesień na
temat zmian neuroanatomicznych w OUN u osób chorujących na schizofrenię. W poniższym artykule przedstawiono
przegląd piśmiennictwa dotyczący wyżej wymienionej tematyki oraz kierunki rozwoju psychiatrii z nią związane.

Summary

The aim of this paper is an overview of modern etiopatogenetic concepts of schizophrenia, including biochemi-

cal theories, modern neurodevelopmental and neurodegenerative hypothesis as well as reports of neuroanatomical
changes in brains of patients suffering from schizophrenia. The following article presents an overview of literature
concerning the above-mentioned topic as well as the related directions of psychiatry development.

Słowa klucze: schizofrenia paranoidalna, teoria neurorozwojowo, teorie biochemiczne, dysmetria poznawcza
Key words: paranoid schizophrenia, neurodevelopmental theory, biochemicals theories, cognitive dysmetria

Wstęp

Era nowożytnej psychiatrii obejmuje zaledwie ostatnie stulecie. Pierwsza praca systematyzu-

jąca objawy schizofreniczne pojawiła się w 1911r., w niej też szwajcarski psychiatra Bleuler, wyod-
rębnił i opisał wspólne objawy występujące u wszystkich pacjentów cierpiących z powodu schizo-
frenii. Monografia „Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien” uznawana jest przez więk-
szość autorów za dzieło przełomowe, którego koncepcje, pomimo prawie 100-letniej historii, są
aktualne do dnia dzisiejszego [1]. Wybrał nazwę schizofrenia, aby zaznaczyć, iż istotą choroby jest
„rozszczepianie się umysłu” (schizo-rozszczepienie; phren-umysł), destrukcja, rozpad wewnętrz-
nych związków, a co za tym idzie niezdolność do jasnego myślenia [2]. Według Bleulera istotę
schizofrenii stanowiłyby objawy „osiowe”, które byłyby dla niej patognomiczne. Wielcy badacze
i uczeni naszego wieku, starali się usystematyzować pracę Bleulera. Kraepelin połączył w jednostkę
nozologiczną schizofrenii, zaburzenia o podobnym przebiegu i zejściu, włączając do grupy schizo-
frenii między innymi hebefrenię, katatonię, paranoję a w późniejszym okresie również Dementia
Simplex [3]. Podobnie jak Bleuler, uważał on objawy deficytowe za podstawowe zaburzenia wy-
stępujące w tej chorobie. Schneider [4] wysunął teorię, że podstawowym kryterium choroby, jest
utrata poczucia autonomii własnej osoby, a więc niemożność rozgraniczenia odczuć pomiędzy sobą
i nie sobą. Wychodząc z tego założenia, Schneider wprowadził pojęcie objawów pierwszo i drugo-
rzędowych, tworząc podwaliny współczesnych klasyfikacji międzynarodowych [4]. Jednak cechą
charakterystyczną dla ówczesnych doniesień i poglądów, był fakt, że zakładały one brak pełnego
„restitutio ad integrum”. Wraz z rozwojem współczesnej psychofarmakoterapii, zmieniły się cele
jakie stawia się przed psychiatrią. Przełomowym odkryciem naszego stulecia, było wynalezienie na
początku lat 50 pierwszego leku psychotropowego. Odkąd po raz pierwszy w 1952 roku, francuscy
psychiatrzy Delay i Deniker, zastosowali chloropromazynę i zaobserwowali jej korzystny wpływ na
objawy psychoz, zmieniły się oczekiwania dotyczące leczenia. Również badania dotyczące etiopa-
togenezy schizofrenii nabrały znacznego tempa, a ich podstawowa tematyka skupiła się na formu-
łowaniu bardzo podówczas modnych hipotez biochemicznych. Zwrócono też wówczas baczniejszą
uwagę na neurony, zakończenia neuronalne oraz farmakologię synaps [5]. Przeprowadzane badania
neurochemiczne, wykazywały nieprawidłowości biochemiczne takie jak: obecność zmiany aktywno-

Etiopatogeneza schizofrenii

63

ści i liczby receptorów typu D2 [6], zmniejszenie ekspresji receptorów 5HT2 w płacie czołowym,
wzrastanie gęstości receptorów 5HT1 oraz obniżenie aktywności układu GABA- ergicznego występu-
jące u osób cierpiących na schizofrenię. Większość badaczy postulowało, że prawdopodobną przy-
czyną tych nieprawidłowości, są zaburzenia we wczesnych etapach rozwojowych CUN, związane
z istnieniem defektu genetycznego lub niekorzystnym wpływem czynników środowiskowych. Stało
się to podwalinami koncepcji neurorozwojowej, scalającej modele ewolucyjno- biochemiczno-
środowiskowe. Koncepcję neurorozwojową rozwinęła Andreasen w 1999 [7], opisując schizofrenię,
jako zespół błędnych połączeń pochodzenia neurorozwojowego kręgu korowo - móżdżkowo - wzgó-
rzowo - korowego. W koncepcji swojej, Andreasen, powróciła do źródeł psychiatrii, odnosząc się do
modelu neo-bleulerowskiego, zakładającego istnienie rozpadu osobowości. Bleuler za istotę choroby
uznawał tzw. objawy osiowe, występujące niezmiennie u wszystkich cierpiących na schizofrenię,
niezależnie od obecności, bądź nie pozostałej psychopatologii. W swoich pracach podkreślał, że cho-
roba nie ma charakteru neurodegeneracyjnego, a jest raczej schorzeniem „neurokognitywnym”. Idąc
tropem myślenia Bleulera, Andreasen założyła, iż choroba prawdopodobnie powstaje w okresie roz-
woju i dojrzewania mózgu, a więc w okresie od poczęcia do tzw. wczesnej dorosłości [7].

Czynniki biochemiczne, w etiopatogenezie schizofrenii

Aktualne leczenie farmakologiczne schizofrenii oraz kierunki poszukiwania nowych metod

terapii, związane są najczęściej z badaniami psychofarmakologicznymi i oparte głównie na koncep-
cjach biochemicznych. W ramach tychże badań powstało kilka nowoczesnych hipotez neuroprze-
kaźnikowo – biochemicznych, takich jak: hipoteza dopaminergiczna, hipoteza serotoninergiczna,
hipoteza glutaminergiczna oraz błonowo-lipidowa i immunologiczna [8]. Zainteresowanie neuro-
przekaźnikami, a w szczególności dopaminą, powstało w związku z odkryciem, że objawy zbliżone
do występujących w schizofrenii, można wywołać podając leki o działaniu psychostymulującym,
których mechanizm działania wiązał się z uwolnieniem dużych ilości dopaminy. Dzięki pracy wy-
bitnego szwedzkiego neurofarmakologa Arvida Carlssona, za którą zresztą otrzymał Nagrodę Nobla
odkryto, że leki neuroleptyczne działają poprzez układ dopaminergiczny [9], a w oparciu o liczne
obserwacje dotyczące działania leków neuroleptycznych, została sformułowana w latach 60 hipote-
za dopaminergiczna. Jednak pomimo intensywności prowadzonych badań, nie poznano do końca
roli dopaminy w korze przedczołowej, a więc miejscu o strategicznym znaczeniu dla psychopatolo-
gii w schizofrenii. Obserwowano, że leki o działaniu agonistycznym na układ dopaminergiczny
takie jak: apomorfina, bromokryptyna i L-dopa, wykazują podwójną reakcję w obrębie tego układu,
co doprowadziło do powstania hipotezy, że istnieje autoregulacja syntezy i wydzielania dopaminy,
nadzorowana przez autoreceptory znajdujące się na zakończeniach neuronalnych [10]. Dotychczas
niemal wszystkie opublikowane badania dowodzą neuromodulującej roli DA, która może działać
zarówno jako inhibitor, jak i aktywator w CUN. Współcześnie, zidentyfikowano około osiemnastu
różnych funkcji dopaminy, wskazujących na ogromne zróżnicowanie w jej, czasem wręcz przeciw-
stawnym działaniu oraz na liczne zależności od różnorodnych czynników takich jak na przykład:
rodzaj pobudzanej podgrupy receptora, częstotliwość stymulacji, stabilność potencjału błon komór-
kowych, rodzaj leczenia, stosowane dawki. Na podstawie aktualnie dostępnych badań, Seamans
i Yang (2004) wysunięto również teorię, że DA może działać jako kontroler informacji skupionych
w pamięci operacyjnej kory przedczołowej, nadzorując zakres posiadanych informacji w zakresie
aktywnie wykorzystywanej pamięci [11].

Hipoteza dopaminergiczna zakłada, że występowanie objawów wytwórczych wiąże się z nad-

czynnością układu dopaminergicznego struktur podkorowych, natomiast występowanie objawów
negatywnych z niedoczynnością dopaminergiczną kory przedczołowej. Obecnie znane są cztery
szlaki dopaminergiczne: szlak mezolimbiczny, mezokortykalny, nigrostriatalny oraz guzkowo-
lejkowy. Niedobory dopaminy w mezokortykalnym szlaku dopaminergicznym, a głównie grzbie-
towo - bocznej części kory przedczołowej, wiązane są z występowaniem zaburzeń czynności po-
znawczych oraz objawów negatywnych. Ciała neuronów związanych z tym szlakiem znajdują się
znajdują się w brzusznym polu nakrywki pnia mózgu, a przekazują informację do kory limbicznej.

A. Mosiołek, M. Krupa, J. Grzesiewska

64

Mezolimbiczny szlak dopaminowy przekazuje informacje do jądra półleżącego, a rozpoczyna się
obok szlaku mezokortykalnego w polu brzusznym nakrywki pnia mózgu. Uważa się, że nadczyn-
ność dopaminergiczna tego szlaku jest związana z powstawaniem pozytywnych objawów psychoz
oraz może także odgrywać rolę w powstawaniu wrogości i agresji [9,10]. Nigrostriatalny szlak do-
paminergiczny jest częścią układu pozapiramidowego i jest odpowiedzialny za kontrolę czynności
motorycznych, natomiast szlak guzkowo- lejkowy wysyła impulsy z podwzgórza do przedniej czę-
ści przysadki mózgowej oraz nadzoruje wydzielanie prolaktyny. Badania potwierdzające koncepcję
dopaminergiczną zostały przeprowadzone, niezależnie od siebie, podczas badań pośmiertnych
tkanki mózgowej przez Lee i wsp. [12]. Wykazano w nich związek pomiędzy działaniem antypsy-
chotycznym leków, a ich zdolnością do blokowania receptorów DA oraz zwiększone stężenie re-
ceptorów D2 i dopaminy. Bezpośrednie dowody, potwierdzające zaburzenia przekaźnictwa dopa-
minergicznego, pojawiły się wraz z rozwojem technik neuroobrazowania mózgu. Pacjenci schizo-
freniczni podczas mieli większą gęstość receptorów D2 oraz asymetrię w ich rozmieszczeniu
w badaniu PET [13]. Za pomocą nowoczesnych metod neuroobrazowania, udowodniono zmniej-
szenie metabolizmu dopaminy w okolicy grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, co potwierdza-
łoby związek z występowaniem objawów ubytkowych i poznawczych. Potwierdzają to także donie-
sienia o deficytach pamięci roboczej, u ludzi z niewydolnością układu dopaminergicznego.

Hipoteza serotoninowa Wooley i Shaw (1954) powstała podczas badań nad środkami psycho-

zotwórczymi takimi jak LSD, w czasie których okazało się, że środki halucynogenne działają poprzez
pobudzanie receptorów 5HT2. Wprowadzenie do leczenia neuroleptyków nowej generacji, takich jak
klozapina, olanzapina, czy risperidon, działających między innymi poprzez blokowanie receptorów
5HT2, potwierdziło znaczenie serotoniny w etiologii schizofrenii. U chorych na schizofrenię stwier-
dzono również, zmienioną dystrybucję wspomnianych wyżej receptorów, szczególnie widoczną
w korze czołowej, co miałoby odzwierciedlenie w występowaniu zaburzeń procesów poznawczych.
Prawdopodobnie układy neuroprzekażnikowe, głównie dopaminergiczny i serotoninowy, wchodzą ze
sobą we wzajemne interakcje, których skutkiem może być powstawanie zarówno objawów pozytyw-
nych, takich jak: urojenia, halucynacje jak i również negatywnych. Współczesne badania psychofar-
makologiczne oparte na hipotezie serotoninowej związane są głównie z wpływem genetycznie uwa-
runkowanych typach receptorowych i ich związkiem z odpowiedzią na leczenie [14].

Koncepcją, coraz bardziej popularyzowaną w ostatnich latach, jest hipoteza glutaminergiczna.

Hipoteza glutaminergiczna powstała, gdy odkryto psychozomimetyczne działanie fenycyklidyny.
Fenycyklidyna, wiąże się wewnątrz kanału jonowego receptora układu glutaminergicznego NMDA,
jako tak zwany antagonista niekompetencyjny, powodując powstawanie objawów podobnych do
występujących w schizofrenii. Odkryto, że przewlekłe używanie fencyklidyny (ma bardzo silne
działanie uzależniające), prowadzi do zmniejszenia wydzielania dopaminy w korze przedczołowej,
skutkiem czego powstają objawy negatywne oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Hipoteza ta
zakłada istnienie związku pomiędzy zaburzeniami układu dopaminergicznego, a deficytem prze-
kaźników z nim związanych. Układ glutaminergiczny, w przeciwieństwie do hamującego wpływu
układu GABA- ergicznego, ma działanie pobudzające w CUN, a jego neurony stanowią ponad 50%
komórek mózgowych. Dotychczas odkryto kilka rodzajów receptorów glutaminianowych: receptor
NMDA (N- metylo-d- asparaginowy), AMPA (α-amino-3-hydroxy- 5- metyl- 4- isoxazole- propio-
nic acid) i kainiowy, które prawdopodobnie wiążą się z kanałem jonowym oraz podtyp metabotro-
powy, związany z białkiem G. Znanych jest siedem podtypów receptorów glutaminergicznych zlo-
kalizowanych zarówno pre-jak i postsynaptycznie, głównie w korze przedczołowej, ciele migdało-
watym i jądrze ogoniastym. Na podstawie współcześnie prowadzonych badań odkryto, że blokada jed-
nego z głównych receptorów kwasu glutaminianowego, NMDA, prowadzi do wystąpienia objawów
wytwórczych, prawdopodobnie poprzez wpływ na układ dopaminergiczny. Współczesna literatura kli-
niczna podkreśla rolę receptora NMDA w zaburzeniach funkcji pamięci długoterminowej, a także uwa-
gi oraz pamięci deklaratywnej [15]. Część autorów uważa także, że postępujący proces degeneracji neu-
ronów i związane z tym narastanie objawów „rezydualnych” może być następstwem nadmiernego
przekaźnictwa glutaminergicznego. Według nich w ramach nadmiernego pobudzenia przekaźnictwa

Etiopatogeneza schizofrenii

65

glutaminergicznego, mogłoby dochodzić do neurodegeneracyjnego wzbudzania o charakterze toksycz-
nym, w którym to zjawisku miałby uczestniczyć receptor NMDA. W teorii tej prawidłowy proces po-
budzania neuronu, wskutek zapoczątkowanego procesu patologicznego, prowadziłby do bezładnego,
toksycznego pobudzenia prowadzącego do uszkodzenia neuronów na skutek powolnej neurodegeneracji
powstałej w wyniku otwarcia kanałów wapniowych, wtórnej aktywacji enzymów wewnątrzkomórko-
wych i wytwarzania wolnych rodników, działających toksycznie na błony komórkowe i struktury we-
wnątrzkomórkowe. Ciągle trwają poszukiwania „cudownego” środka, który korzystnie działałby za-
równo na objawy pozytywne i negatywne, jak i na objawy kognitywne. Dużą nadzieję wiąże się obec-
nie z zastosowaniem cykloseryny i glicyny, substancji oddziaływujących poprzez układ glutaminer-
giczny, w terapii schizofrenii. Trwają obecnie również prace nad zastosowaniem guanozyny, działającej
modulująco na układ glutaminergiczny. Najnowsze badania układu glutaminergicznego sugerują także,
że aktywność motoryczna jest związana z zwiększonym wychwytem glutaminianu.

Hipoteza błonowo-lipidowa zakłada wbudowywanie receptorów układu dopaminergicznego

oraz glutaminergicznego w błony komórkowe składające się z błon fosfolipidowych. Obniżony
poziom nienasyconych kwasów tłuszczowych według tej koncepcji mógłby prowadzić do zaburzeń
metabolizmu błon fosfolipidowych, poprzez zmniejszenie aktywności enzymu rozkładającego fos-
folipidy błonowe - fosfolipazy A2. Nieprawidłowości te prowadziłoby do zaburzeń przewodnictwa
neuronalnego, a w końcowym efekcie mogłyby prowadzić do powstawania deficytów neurokogni-
tywnych. Hipoteza błonowa zakłada również, że schizofrenia jest wynikiem nieprawidłowej regula-
cji receptora NMDA poprzez receptor D4 wskutek zaburzeń metylacji fosfolipidów w następstwie,
czego dochodzi do deficytu stężenia prekursorów fosfolipidów błonowych, głównie w płatach czo-
łowych i skroniowych. Receptor D4 tworzy kompleks białkowy z receptorem NMDA, wpływając
na jego aktywność, prawdopodobnie poprzez metylację fosfolipidów błonowych.

Warto jeszcze nadmienić o koncepcji pojedynczego atomu węgla. Hipoteza ta zakłada poja-

wienie się objawów chorobowych wskutek wystąpienia nieprawidłowości w metabolizmie metioni-
ny, stwierdzanych się u większości osób cierpiących na schizofrenię. Teoria transmetylacyjna (po-
jedynczego atomu węgla) zakłada występowanie nieprawidłowości w syntezie metioniny na skutek
braku grup jednowęglowych niezbędnych do powstania aminokwasów purynowych, pirymidowych
i metioniny, wytwarzanych na szlaku przemian kwasu foliowego.

Kierunek ewolucyjny

Pierwszym przedstawicielem tego nurtu był Hughlings-Jackson. Wyrażał on pogląd, że mózg

w swojej budowie jest podobny do cebuli, jego wewnętrzne warstwy są filogenetycznie starsze,
natomiast zewnętrzne, młodsze, zostały dodane podczas procesu ewolucji. Podzielił mózg na trzy
poziomy w zależności od zaawansowania ewolucyjnego; poziom dolny miałby być reprezentowany
przez ośrodki pnia mózgu, środkowy poprzez korę ruchową oraz górny – najwyższy, reprezentowa-
ny przez korę czołową. Według Jacksona pojawienie się objawów psychopatologicznych miałoby
świadczyć o utracie kontroli wyższych części mózgu nad jego wewnętrznymi warstwami, efektem,
czego dochodziłoby do tzw. „zjawiska uwolnienia” i powstawania objawów wytwórczych. Procesy
przeciwstawne w stosunku do ewolucji, wywołane przez czynniki patologiczne a mogące prowa-
dzić do wystąpienia zaburzeń, nazwał Jackson dyssolucją. Dzisiaj, w dobie nowoczesnych badań
neuroobrazowania, neurochemicznych i in., koncepcja ta może się nam wydawać nieco przestarza-
ła, ale należy pamiętać, że wszystkie najnowsze hipotezy badawcze mają swoje korzenie w założe-
niach Jacksona. Nurtem tym podążał znakomity polski psychiatra Jan Mazurkiewicz, który rozwi-
nął teorię dyssolucyjną kładąc podwaliny „wielopiętrowej” teorii psychofizjologicznej. Szkoła Ma-
zurkiewicza- Kaczyńskiego, jedna z najbardziej „ortodoksyjnych”, skoncentrowała się na psychofi-
zjologii procesów chorobowych [16]. Bezpośrednio do ewolucyjnej teorii Jacksona nawiązują rów-
nież Crow, Andreasen oraz Czernikiewicz [7,17,18,19,20]. Kierunek ewolucyjny propagował
w swoich pracach również Randal, wysnuwając hipotezę, że schizofrenia jest skutkiem miskonek-
sji, czyli zespołu nieprawidłowych połączeń neuronalnych. Według tej teorii w okresie intensywnej
mielinizacji oraz migracji połączeń nerwowych, mogłoby dochodzić pod wpływem niekorzystnych

A. Mosiołek, M. Krupa, J. Grzesiewska

66

czynników środowiskowych oraz determinizmu genetycznego do powstawania zaburzeń anato-
micznych i funkcjonalnych połączeń neuronalnych. Podczas procesu mielinizacji komórek nerwo-
wych, miałoby dochodzić do uporządkowania funkcji poznawczych, a więc wystąpienie zaburzeń
rozwojowych w tym okresie mogłoby prowadzić do wystąpienia deficytów neurokognitywnych.

Koncepcja neurogenetyczno - lingwistyczna

Praktycznie tylko jedna koncepcja, wysunięta przez Crow tłumaczy, dlaczego niezależnie od

występowania niekorzystnych czynników zewnętrznych, taki sam procent osób cierpi z powodu
schizofrenii [19,20]. Według niej, choroba miałaby być ceną, jaką ludzkość ponosi za ewolucję
mózgu człowieka, a w szczególności za rozwój mowy. Crow [20,22] w swoich pracach skoncen-
trował uwagę na aspektach ewolucyjnych, sugerując, że psychoza jest efektem ubocznym asymetrii
ośrodkowej mózgu. Ewolucji mózgu towarzyszyły zmiany rozwojowe związane ze zwiększeniem
jego rozmiaru oraz złożoności anatomicznej, powstawaniem praworęczności oraz obunożności,
nabywaniem umiejętności porozumiewania się za pomocą mowy ludzkiej oraz wykształceniem
ośrodka laryngologicznego dla ekspresji językowej. Crow w swoich publikacjach wysuwa teorię, że
procesy językowe ze względu na konieczność przetwarzania danych w jak najkrótszym czasie (late-
ralizacja) są ograniczone do tylko jednej półkuli. W swoich pracach dowodził, że zaburzenia latera-
lizacji występujące często w schizofrenii, mogą prowadzić do powstawania objawów osiowych,
a w szczególności do występowania zaburzeń funkcji poznawczych. Miałoby to być pośrednim
dowodem na to, że elementem segregacji wewnątrzpółkulowej jest rozstrzyganie „ja” versus „ty”,
”self”, versus „świat”, które mogłoby ulegać zaburzeniu wraz z nieprawidłowością połączeń ana-
tomicznych i\lub czynnościowych pomiędzy półkulami [22]. Poza osiągnięciem funkcji języko-
wych jednym z efektów ewolucji byłoby według Crow zaawansowanie funkcji poznawczych.

Hipoteza neurorozwojowa

Koncepcje neurorozwojowe praktycznie zdominowały studia etiopatogenetyczne i kliniczne

nad schizofrenią [7,8]. Zakładają one istnienie predyspozycji na zachorowanie, do którego mogłoby
dojść pod wpływem zbiegu niekorzystnych okoliczności, prowadzących do rozwoju pełnoobjawo-
wego choroby. Niektórzy badacze wyrażają pogląd, że choroba jest natomiast z góry zdeterminowana,
a więc brak czynników stresowych może, co najwyżej opóźnić wystąpienie pierwszych objawów psy-
chopatologicznych. Wysuwane są współcześnie dwie teorie odnośnie dalszej dynamiki procesu choro-
bowego. Pierwsza zakłada stopniową stabilizację stanu psychicznego w dosyć krótkim czasie (2-5 lat)
od momentu zachorowania, a więc przejścia do stacjonarnej postaci schizofrenii [23,24], w której moż-
liwa jest nawet niewielka poprawa w zakresie ogólnej psychopatologii oraz zaburzeń kognityw-
nych. Druga natomiast zakłada stopniowe narastanie zaburzeń od okresu prodromalnego, w którym
miałyby występować zaburzenia kognitywne, dyskretne objawy negatywne oraz zaburzenia zacho-
wania, poprzez ostrą fazę choroby z występowaniem objawów pozytywnych, okresów remisji i za-
ostrzeń oraz stopniowo pogarszającym się przebiegiem, prowadzącym do końcowej fazy schizofre-
nii z dominującymi objawami negatywnymi i zaburzeniami poznawczymi [8].

Koncepcja dysmetrii poznawczej

Koncepcję neurorozwojową rozwinęła Andreasen [7,25] opisując schizofrenię, jako zespół

błędnych połączeń pochodzenia neurorozwojowego kręgu korowo- móżdżkowo- wzgórzowo- ko-
rowego. W koncepcji swojej, Andreasen, powróciła do źródeł psychiatrii, odnosząc się do modelu
neo- bleulerowskiego. Bleuler za istotę choroby uznawał tzw. objawy osiowe, występujące nie-
zmiennie u wszystkich cierpiących na schizofrenię, niezależnie od obecności, bądź nie pozostałej
psychopatologii. W swoich pracach podkreślał, że choroba nie ma charakteru neurodegeneracyjne-
go, a jest raczej schorzeniem „neurokognitywnym”. Idąc tropem myślenia Bleulera, Andreasen za-
łożyła, iż choroba prawdopodobnie powstaje w okresie rozwoju i dojrzewania mózgu, a więc
w okresie od poczęcia do tzw. wczesnej dorosłości. Znane są aktualnie liczne czynniki genetyczno-

Etiopatogeneza schizofrenii

67

środowiskowe, mogące mieć wpływ na powstawanie anomalii w mózgu. Chociaż większa różno-
rodność połączeń neuronalnych, wydaje się być zdeterminowana genetycznie, uważa się, że czyn-
niki środowiskowe takie jak infekcje wirusowe, konflikty w zakresie grup głównych krwi lub nie-
godności czynnika Rh, urazy lub komplikacje okołoporodowe, a także wysoka gorączka czy urazy
mózgu powstałe we wczesnym dzieciństwie oraz zaburzenia metaboliczne i inne, mogą powodować
nieprawidłowości w migracji komórek nerwowych. Zaburzenia w migracji neuronów są szczegól-
nie istotne we wczesnym okresie życia pozapłodowego, kiedy ciało modzelowate jest jeszcze nie
kompletne. Wśród najczęściej wymienianych czynników nie-genetycznych znajdują się infekcje
wirusami grypy, opryszczki, wirusem polio oraz HIV, nieprawidłowe odżywianie podczas ciąży,
narażenie płodu na działanie niekorzystnego wpływu alkoholu-FAS (fetal alkohol syndrome) oraz
środków psychoaktywnych. Współcześnie większość badaczy postuluje, że schizofrenia może być
uwarunkowana wieloczynnikowo to znaczy, że aby doszło do wystąpienia choroby, musi zaistnieć
określona ilość podprogowych czynników szkodliwych działających spustowo, przy czym mogą to
być nieprawidłowości zarówno genetyczne jak i środowiskowe. Ostatnio wysunięta została nawet
hipoteza, że u różnych osób, mogą ją wywoływać różne geny (choroba wielogenowa). Z uwagi na
to, że schizofrenia ma charakter neurorozwojowy, nie występuje we wczesnym dzieciństwie, lecz
pojawia się najczęściej we wczesnym okresie dojrzewania, jako skutek ogromnych przemian, jakie
wówczas zachodzą w organizmie. Anomalie w rozwoju mózgu w schizofrenii, doprowadzają do
dysfunkcji krążenia impulsów w układzie nerwowym. U części chorujących osób, nieprawidłowo-
ści neurorozwojowe, będące przyczyną błędnych połączeń, mogą pochodzić z nieprawidłowego
tworzenia sieci neuronalnych na dużą skalę, np. na poziomie aksonalnym, jednak w większości
przypadków dysfunkcja istnieje na poziomie wysyłania i odbierania informacji przez synapsy lub
wypustki dendrytów [25]. Szczególnie ważną rolę, w mechanizmie wystąpienia objawów schizo-
frenii, odgrywają obszary korowe, a w szczególności kora przedczołowa i skroniowa, powiązane
pętlami neuronalnymi ze wzgórzem, móżdżkiem i hipokampem. Dysmetria poznawcza, jest w zało-
żeniu podstawowym deficytem poznawczym, prowadzącym do zaburzenia koordynacji pomiędzy
myśleniem i działaniem, co prowadzi do zakłócenia takich procesów poznawczych jak pamięć,
koncentracja uwagi, język, inteligencja emocjonalna i świadomość [26]. Koordynacja pomiędzy
aktywnością ruchową a myśleniem, pojawia się jako następstwo bardzo szybkich sprzężeń zwrot-
nych typu „on - line„ pomiędzy korą, wzgórzem i móżdżkiem.

Pruning Theory

Teoria nieprawidłowego przycinania połączeń nerwowych w schizofrenii, zakłada zbyt inten-

sywne przecinanie połączeń międzykomórkowych, występujące już w początkowym okresie choro-
by i trwające najprawdopodobniej w okresie pierwszych kilku lat od momentu zachorowania, czego
efektem jest zmniejszenie się ilości kory mózgowej. Przecinanie połączeń synaptycznych, jest zja-
wiskiem fizjologicznym w okresie dojrzewania, natomiast nigdy nie osiąga ono natężenia obser-
wowanego w schizofrenii. Objawy psychotyczne w schizofrenii, miałyby być prawdopodobnie je-
dynie końcowym następstwem zbyt intensywnego przecinania zakończeń nerwowych. Koncepcję tą
potwierdzałyby prowadzone badania retrospektywne na uniwersytecie w Iowa (Mental Health Cli-
nical Research Center), oceniające na podstawie wywiadu szkolnego i medycznego, testów i ocen,
rozwój uczniów, u których w późniejszych latach wystąpiła schizofrenia. Na podstawie uzyskanych
danych stwierdzono pogarszanie się funkcjonowania poznawczego u osób, u których wystąpiła cho-
roba, występujące w okresie adolescencji [26].

Wieloczynnikowy poligeniczny model schizofrenii (MFP)

Hipoteza ta zakłada, iż czynniki genetyczne i środowiskowe wzajemnie się na siebie nakłada-

ją, powodując zwiększoną podatność na wystąpienie schizofrenii. Jeśli kumulacja niekorzystnych
czynników przekroczyłaby tzw. próg krytyczny wówczas dochodziłoby do pojawienia się niepra-
widłowości biochemicznych i wystąpienia objawów choroby. Według tego modelu, każdy czynnik
miałby być zamienny, to znaczy, że nie miałoby znaczenia, które czynniki posiada się w momencie

A. Mosiołek, M. Krupa, J. Grzesiewska

68

zachorowania, istotne byłoby jednak, żeby była ich wystarczająca liczba. Znaczyłoby to, że pacjen-
ci mogą mieć czasem wspólne, ale bardzo rzadko identyczne czynniki etiologiczne, co tłumaczyło-
by różnorodność psychopatologii, przebiegu i rokowania.

Neurodegeneracyjna hipoteza rozwoju schizofrenii

Równocześnie z rozwojem nowoczesnych metod neuroobrazowania, coraz więcej zwolenni-

ków zyskuje teoria neurodegeneracyjna, zakładająca występowanie postępującego uszkodzenia
neuronów. W „procesualnym” przebiegu schizofrenii, mamy do czynienia z jej falującym przebie-
giem, związanym z występowaniem zarówno remisji, jak i okresów zaostrzeń. Zwolennicy koncep-
cji neurodegeneracyjnej przekonują, że schizofrenia jako choroba składająca się z kilku faz natural-
nego przebiegu, prowadzących do znacznego upośledzenia funkcjonowania poznawczego i spo-
łecznego, co mogłoby świadczyć o jej postępującym charakterze, doprowadzającym do powstania
postaci rezydualnej choroby, związanej ze znacznym nasileniem objawów negatywnych i poznaw-
czych. Jedną z głównych teorii, wyjaśniających neurodegeneracyjny charakter zaburzeń, jest kon-
cepcja zjawiska toksycznego pobudzenia, związanego z omówionym już wcześniej, chaotycznym,
nadmiernym pobudzeniem układu glutaminergicznego prowadzącym do apoptozy/nekrozy. Jednym
z propagatorów tej koncepcji jest DeLisi [27], który w swojej teorii odwołuje się do determinizmu
genetycznego, prowadzącego do wystąpienia anomalii czynników neurotroficznych, odpowiadają-
cych za wzrost, regeneracje oraz apoptozę systemów nerwowych.

Hipoteza neurorozwojowo- neurodegeneracyjna

Część autorów uważa, że schizofrenia może stanowić proces neurorozwojowy, na który nakła-

dają się procesy neurodegeneracyjne, związane najprawdopodobniej ze zniszczeniem synaps, akso-
nów i dendrytów. Skutkiem zaburzeń neurorozwojowych miałoby być nieprawidłowe działanie pro-
gramu genetycznego nadzorującego prawidłową migrację neuronów w mózgu, prawidłowe tworzenie
połączeń nerwowych, tworzenie synaps (redukcja liczby pęcherzyków synaptycznych, opóźnienia,
zmniejszania), selekcję neuronów w celu przeżycia (neurony, które przeżywają nie są w stanie mi-
grować do właściwych części mózgu, tworzyć prawidłowych połączeń). Przyczynami zmian neuro-
degeneracyjnych miałoby być nieprawidłowe zaprogramowanie genetyczne pod wpływem różnorod-
nych czynników, prowadzące w końcowym mechanizmie do niszczenia struktury neuronów.

Nieprawidłowości strukturalne mózgu u osób chorych na schizofrenię

Obserwacje kliniczne, a także wyniki ostatnich badań, wskazują na korę przedczołową, jako

miejsca występowania największych dysfunkcji poznawczych w schizofrenii. Sformułowana zosta-
ła nawet „hipoteza płata czołowego”, jednakże istota choroby jest zapewne dużo bardziej złożona.
W badaniach post mortem przeprowadzonych niezależnie od siebie w kilku środkach [28], wykaza-
no istnienie patologicznych zmian w części tylno-bocznej kory przedczołowej. Również badania
neuropsychologiczne oraz neuroobrazowania [29], wskazują na zaburzenia funkcjonowania kory
przedczołowej grzbietowo-bocznej, która łączy się włóknami nerwowymi zwłaszcza z hipokampem
oraz ciałem migdałowatym poprzez pęczek obręczy, z grzbietowym jądrem ogoniastym i soczew-
kowatym przez projekcje korowo-prążkowe oraz z płatami skroniowymi, ciemieniowymi i poty-
licznymi. Oznacza to, że okolica ta jest wrażliwa na uszkodzenia różnych regionów mózgu, co jest
zgodne z ideą, że wielomiejscowe uszkodzenia mózgu mogą prowadzić do wystąpienia zaburzeń
funkcji poznawczych [30]. W badaniach przeprowadzonych przy użyciu metod neuroobrazowania
(funkcjonalne obrazowanie- fMRI, obrazowanie PET) w ośrodku Iowa [31], potwierdzono wystę-
powanie zmian objętości kory mózgowej w okolicy grzbietowej kory czołowej oraz w korze skro-
niowej. Zmiany te mają charakter stacjonarny, co oznacza, że nie ulegają one nasileniu w trakcie
trwania choroby. Nie obserwowano również produktów rozpadu komórek nerwowych, co mogłoby
świadczyć o neurodegeneracyjnym charakterze zmian. W badaniach PET (pozytonowej tomografii
emisyjnej) i czynnościowym rezonansem magnetycznym- fMRI, stwierdzono zmniejszone rozmiary
móżdżku u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii i wczesnym początkiem choroby [32,33].

Etiopatogeneza schizofrenii

69

Badania te wykazują, że przepływ móżdżkowy jest zaburzony podczas wykonywania różnych za-
dań, a funkcje poznawcze są niezależne od funkcji motorycznych. Obserwowane zmiany,
a więc zmniejszenie się ogólnej ilości neuronów, bez widocznych cech procesu neurodegeneracyj-
nego miałyby potwierdzać hipotezę neurorozwojową [7]. Korzystając z technik neuroobrazowania,
stwierdzono także nieprawidłową strukturę neuronalną wzgórza oraz zmniejszenie jego rozmiarów.
Najnowsze badania spektroskopii protonowej, oceniające ilości metabolitów w układzie nerwo-
wym, wykazują zmniejszenie się ilości N-acetylo-asparaginianu (NAA) i choliny w korze czołowej
i skroniowej oraz we wzgórzu. NAA występujący jako aminokwas w komórkach nerwowych, bie-
rze udział w syntezie białek neuronalnych oraz metabolizmie neuroprzekaźników i jest uznawany
obecnie za jeden z predyktorów funkcji neuronalnych oraz wskaźnik liczby i wielkości komórek
nerwowych [32,33]. Badanie [34] neuronalnych funkcji obwodowych, u pacjentów z pierwszym
epizodem schizofrenii w momencie hospitalizacji i po 6- 8 tygodniach sugeruje, że dysfunkcja le-
wego obwodu czołowo- wzgórzowo- móżdżkowego (grzbietowo- boczna kora przedczołowa lewa,
lewa część wzgórza oraz prawa część móżdżku), charakteryzuje się relatywną stabilnością, nato-
miast zaburzenia obwodu po stronie prawej są związane z aktualnym stanem psychicznym chorego.
Pośmiertne badania wzgórza również potwierdziły jego dysfunkcjonalną budowę, a także nieprawi-
dłowości w połączeniach z innymi okolicami mózgu. W badaniach post mortem, u osób chorujących
na schizofrenię, stwierdzono ponadto poszerzenie komór mózgowia (25-40%), zmniejszenie rozmia-
rów komór mózgowia (5%), podwzgórza (4%), istoty szarej (6%), zmniejszenie rozmiarów całego
mózgowia (3%). Zmianom makroskopowym towarzyszą histologiczne takie jak: zmiany wielkości
neuronów w korze i hipokampie, zmiany cytoarchitektoniki, dysplazja neuronów w blaszce II i III.
Nieprawidłowości strukturalne kory przedczołowej, hipokampa, wzgórza oraz ciała migdałowatego
stwierdza się również u osób tzw. zwiększonego ryzyka, do których zalicza się krewnych pacjentów
ze schizofrenią. Badania rodzin przeprowadzone przez Faraone, osób chorych na schizofrenię ujawni-
ły kilka fenotypów tego spektrum: nieprawidłowości w badaniach neuroobrazowania mózgu, wystę-
powanie tzw. miękkich objawów neurologicznych, zaburzenia neuropsychologiczne, zaburzenia ru-
chów gałek ocznych oraz charakterystyczne słuchowe potencjały wywołane [35].

Genetyka a schizofrenia - nowe nadzieje

Liczne obserwacje kliniczne wskazują na to, że wiele zaburzeń psychicznych występuje ro-

dzinnie, jednak prace dotyczące studiów genetycznych, nie doprowadziły dotychczas do sformuło-
wania jednolitej hipotezy. Ostatnie dane sugerują, że występowanie jednego lub więcej genów pre-
dysponujących do schizofrenii (genów kandydatów), może zwiększać ryzyko występowania zabu-
rzeń neuropsychologicznych. Schizofrenia jest najprawdopodobniej chorobą o dziedziczeniu wielo-
czynnikowym poligenicznym, w której istotne znaczenie przypisuje się genom o niewielkim efekcie
działania. Możliwe jest także, że geny te muszą działać interaktywnie, aby ujawnił się fenotyp choro-
bowy. Badania rodzin osób chorujących na schizofrenię oraz samych chorych, dostarczyły kilka wzor-
ców fenotypów jej spektrum: zaburzenia ruchów gałek ocznych, charakterystyczne słuchowe potencjały
wywołane, zmiany w badaniach neuroobrazowania, zaburzenia pamięci i uwagi. Faraone i wsp. [35]
badał użyteczność zastosowania MRI do celów badań genetycznych, jednak prace takie są na razie
zbyt kosztowne, aby mogły znaleźć szersze zastosowanie kliniczne. Opierając się na współczesnych
hipotezach patogenetycznych, wyznaczono grupę tak zwanych genów kandydujących mogących
odpowiadać za zachorowanie. Przy pomocy nowoczesnych technik genetyki molekularnej udało się
zlokalizować kilka genów, których polimorfizm może mieć znaczenie w etiologii schizofrenii. Naj-
więcej danych wskazuje na związek polimorfizmu genu receptora dopaminergicznego D3 (DRD3)
z predyspozycją do zachorowania na schizofrenię. Najnowsza metaanaliza Stefansson i wsp. [36],
obejmująca 48 badań, potwierdziła istnienie związku pomiędzy polimorfizmem DRD3, a zwiększe-
niem ryzyka wystąpienia schizofrenii. W przypadku serotoniny wykazano korelacje pomiędzy po-
limorfizmem genu receptora 5HT2, szczególnie jego allelu 2 (allel C) ze schizofrenią. Przegląd
badań poświęconych 5-HT2 sugeruje istnienie dodatniego związku pomiędzy częstszym zachoro-
waniem, a występowaniem polimorfizmu genu receptora serotoniny. Ostatnio sporo uwagi poświę-

A. Mosiołek, M. Krupa, J. Grzesiewska

70

ca się odkrytemu w 2002 roku, genowi neuroreguliny (NRG-1), który najprawdopodobniej odgrywa
dużą rolę w rozwoju mózgu poprzez działanie na migrację neuronalną i różnicowanie komórek,
a także uczestniczy w aktywacji układu glutaminergicznego. Coraz więcej badań potwierdza po-
wiązania pomiędzy genem NRG-1, związanym z układem glutaminergicznym, a występowaniem
schizofrenii, jednak znaczenie czynnościowe haplotydu ryzyka ciągle pozostaje nieustalone. W
ostatnim czasie wykazano również związek, pomiędzy polimorfizmem genu COMT (katecholo-0-
metylotransferazy), aktywującego w wyniku metylacji reszt m-hydroksylowych katecholaminy,
a zaburzeniami funkcji poznawczych u osób cierpiących z powodu schizofrenii. Edgan w swoich
badaniach wykazał, że niższa aktywność alleli na lokus COMT, wiąże się z lepszym wykonaniem
testu Wisconsin. Dane te sugerują, że wysoka aktywność alleli COMT zwiększa katabolizm DA,
zaburzając pamięć operacyjną oraz przedczołowe funkcje wykonawcze [36]. Podobne doświadcze-
nia przeprowadził Bearden i wsp. [38], badając związek pomiędzy funkcjonalnym polimorfizmem
COMT, a kognitywnymi funkcjami przedczołowymi u pacjentów z delecją 22q11.2 (Zespół DiGeor-
ga). Pacjenci, u których występowały podstawniki Val-COMT, znacząco gorzej wykonywali testy
oceniające płynność werbalną, uwagę, pamięć operacyjną oraz funkcje wykonawcze, niż pacjenci
Met- homozygotyczni. Shifman i wsp. [37] wysunęli wnioski, że występowanie polimorfizmu
Val/Met, nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania oraz, że za rozwój choroby może
być odpowiedzialny więcej niż jeden polimorfizm genu COMT. Nie udało się również do końca usta-
lić czy za rozwój choroby odpowiada nadmierna, czy też za mała ekspresja genu COMT.
W centrum zainteresowania ostatnio znalazł się również gen dysbindyny, w którego przypadku po-
twierdzono korelacje pomiędzy jego występowaniem a zwiększoną podatnością na zachorowalność
na schizofrenię. W grupie genów kandydatów znalazły się również dehydrogenaza proliny- PRODH,
oksydaza D-aminokwasowa i G72, RGS-4 (regulator przekazywania sygnałów przez białko G) oraz
PPP3CC, prawdopodobnie jednak będzie się pojawiać w literaturze coraz więcej doniesień o wystę-
powaniu związku pomiędzy nowo odkrytymi genami a podatnością na schizofrenię, co potwierdzało-
by teorię o wielogenowej i wieloczynnikowej etiologii tej choroby.

Podsumowanie

Pomimo ogromnego postępu, jaki nastąpił w rozwoju psychiatrii w ciągu ostatniej dekady,

powstawania nowych, coraz bardziej kompatybilnych hipotez dotyczących etiopatogenezy schizo-
frenii, nadal jesteśmy bezradni w walce z tą wyniszczającą chorobą. Nową nadzieję dają nam coraz
bardziej zaawansowane metody genetyki molekularnej, które już wkrótce, mamy nadzieję, pozwolą
nam rutynowo wykrywać przynajmniej część z predyspozycji do zachorowania i pozwolą wdrożyć
odpowiednią profilaktykę. Także odkrywanie coraz to nowych czynników niegenetycznych, mogą-
cych działać spustowo w mechanizmie wyzwalającym zachorowanie, da nam możliwość zastoso-
wania działań prewencyjnych. Podjęto na świecie próby zastosowania prewencji schizofrenii,
ale wyniki ich skuteczności nadal pozostają niejasne głównie ze względu na trudności interpreta-
cyjne. Działania takie, przypuszczalnie miałyby największe znaczenie w zapobieganiu deficytom
neurokognitywnym, których pojawienie się według aktualnych doniesień, następuje przed wystą-
pieniem objawów psychozy. Trwają poszukiwania markera neuropsychologicznego, którego obec-
ność potwierdziłaby wystąpienie choroby. Badania oceniające zaburzenia ruchów gałek ocznych,
które należą do predyktorów deficytów neurokognitywnych u osób z podatnością na zachorowanie
oraz u rodzin osób chorych na schizofrenię- pokrewieństwo I stopnia [39], potwierdzają, że cechy
neurobehawiorolne, takie jak dysfunkcja ruchów gałek ocznych, wiążą się z większą podatnością na
schizofrenię. Koncepcja objawów podprogowych u pacjentów, którzy nie wykazują objawów psy-
chopatologicznych a jedynie zaburzenia w sferze poznawczej, niesie za sobą poważne implikacje
terapeutyczno- moralne. Zgodnie z hipotezą neurorozwojową, objawy takie mogłyby stanowić
o rozpoznaniu choroby, jednak etyczna strona zagadnienia nie jest do końca rozstrzygnięta, gdyż
włączenie leczenia w okresie prodromalnym może się wiązać się z niepotrzebną stygmatyzacją pa-
cjenta i niepotrzebnym narażeniem go na działania niepożądane związane z koniecznością przyj-
mowania farmakoterapii. Problem z rutynowym zastosowaniem modelu poznawczego w diagnosty-

Etiopatogeneza schizofrenii

71

ce schizofrenii, polega na tym, że pacjenci mają uogólnione deficyty poznawcze, objawiające się
zaburzeniami pamięci operacyjnej, uwagi, koncentracji a czasami nawet świadomości, ciągle nie
można jednak wyłonić z tych zaburzeń markera, który byłby charakterystyczny wyłącznie dla pro-
cesu schizofrenicznego. Obecnie na świecie coraz powszechniej propaguje się programy terapeu-
tyczne, mające na celu poprawę koordynacji psychoruchowej, pamięci, koncentracji i uwagi, a co
za tym idzie funkcjonowania poznawczego i społecznego pacjentów. Programy te mają na celu po-
budzenie komórek mózgowych, do tworzenia nowych połączeń neuronalnych, na zasadzie zjawiska
neuroplastyczności. Zjawisko to odbywa się w mechanizmie wzajemnego oddziaływania neuronów,
na zasadzie, iż neurony, które są razem wzbudzane, również działają razem i stymulują się do wy-
twarzania nowych połączeń synaptycznych. Pogramy badawcze oparte na tej teorii, przeprowadza-
no się z dobrym efektem w rehabilitacji osób z deficytami funkcji kognitywnych.

Piśmiennictwo

1. Bleuler E., “Dementia praecox or the group of schizophrenias.” International Universities Press,

Madison, Connecticut. Tłumaczenie z: Bleuler E. (1911): Dementia Praecox oder die Groupe
der Schizophrenen“. W: Aschaffenburg G., „Handbuch der Psychiatrie“, część IV, tom I, Le-
ipzig, Deuticke, 1987.

2. Crow T.J., From Krepelin to Kretschmer leavened by Schneider. Arch Gen Psychiatry, 1998,

55, 502-504.

3. Kraepelin E.,.Dementia praecox and Paraphrenia. Eidinburg Churchil Livingstone, 1919.
4. Schneider K., Clinical Psychopathology. New York, Grune and Stratton ,1959.
5. Andersen P., The dopamine D1 receptor family: Pharmacolgy and signal transduction. Alfred

Benzon Symposium 38, Kopenhaga, 34, 1994.

6. Pilowsky L., Mulligan S., Acton P.D., Effects of clozapine and typical antipsychotics on striatal

and limbic D2/D2 like receptors in vivo by I epidopride. Sch. Reserch, 1997, 24, 181.

7. Andreasen N.C., A unitary model of schizophrenia. Bleuler‟s „fragmented phrene‟ as schizen-

cephaly. Archives of General Psychiatry, 1999, 56, 781-787.

8. Rybakowski J.M., Zaburzenia psychiczne w świetle koncepcji ewolucji i socjobiologii. W: Bili-

kiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. Psychiatria. Wrocław, Urban & Partner, t.I,
2002, 224-234.

9. Carlsson A.M., "Interaction between dopamine and other neurotransmitters: relevance for pa-

thogenesis". Alfred Benzon Symposium 38, Kopenhaga, 48, 1994.

10. Kapur S., Seeman P., Does fast dissocitiationfrom the dopamine D2, receptor explain the actio-

nof atypical antipsychotics? A new hipothesis. Amer. J. of Psych., 2001, 158(3), 360-369.

11. Seamans J.K., Yang C., R., The principal freatures and mechanisms of dopamine modulation

the prefrontal cortex, Prog. Neurobiol., 2004, 74(1), 1-58.

12. Lee K.H., Wiliams L.M., Eye movement dysfunction as a biological marker of risk for schi-

zophrenia. Australian and New Zeland, Journal of Psychiatry, 2000, 34, 91-100.

13. Farde L., Brain imaging of schizophrenia – the dopamine hypothesis. Schizophrenia Resarch.,

1997, 28(2,3), 157-162.

14. Arranz M., Collier D., Sodhi M., Association between clozapine response and allelic variation

in the 5HT2a receptor gene. Lancet, 1995, 346, 281-282.

15. Sharma T., Harvey P., Cognition in schizophrenia. Impairments, Importance and Treatment

Strategies. Oxford University Press, 2000.

16. Łoza B., Dubas-Ślemp H., Kozak G., Teorie neurorozwojowe schizofrenii. Badania nad Schizo-

frenią II, 2000, 2, 207-228.

17. Czernikiewicz A., Schizofazja – w kierunku językowego modelu schizofrenii. Post. Psychiatr.

Neurol., 1998, 7, 135-140.

18. Czernikiewicz A., Schizofrenia-dezorganizacja umysłu czy języka. Psychiatria Polska tom

XXXVIII, 3-2004, supl., 42-43.

A. Mosiołek, M. Krupa, J. Grzesiewska

72

19. Crow T., Jądrowe objawy schizofrenii w świetle relacji między myślą a mową, British Journal

of Psych., 1998, 173, 303-309.

20. Crow T.J., “Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process?” BMJ, 1980,

280, 66-68.

21. Łoza B., Bartyzel M., Lecyk A., Mazurek I., Zaburzenia uwagi w schizofrenii. Badania nad

Schizofrenią, 2003/2004, 4, 347-363.

22. Crow T.J., "Temporal lobe asymmetries as the key to the etiology of schizophrenia". Sch. Bull.,

1990, 16, 433-443.

23. Perzyński J., "Z badań nad strukturą i dynamiką zespołów nerwicowych inicjujących proces

schizofreniczny". Psych. Pol., 1981, XV, 9-15.

24. Gold S., Arndt S., Nopoulus P., Oleary D., Andreasen N., Longitudinalne badania funkcjono-

wania poznawczego pacjentów we wczesnym okresie schizofrenii, Am. J. Psychiatry, 1999.

25. Andreasen N.C., Fascynujący mózg-walka z chorobami psychicznymi w epoce genomu. Lublin

Wyd. Czelej, 2003.

26. Andreasen N.C., Nopoulos P., O‟Leary D.S., Miller D.D., Wassink T., Flaum M., Defining the

phenotype of schizophrenia: cognitive dysmetria and its neural mechanisms. Biological Psy-
chiatry, 1999, 46, 908-920.

27. DeLisi L., "Is schizophrenia a lifetime disorder of brain plasticity, growth and aging?".

Sch. Res., 1997, 23, 119-129.

28. Goldman-Rakic P.S., Selemon L.D., Functional and anatomical aspects of prefrontal pathology

in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 1997, 23, 437-458.

29. Goldstein P., Brown G., Marcus A., Ewing J., "Effects of age, neuropsychological impairment,

and medication on regional cerebral blood flow in schizophrenia and major affective disorder".
Henry Ford Hosp. Med. J., 1990, 38, 202-206.

30. Jarema M., Rybakowski J., Obrazowanie mózgu w schizofrenii i chorobach afektywnych.

W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J.: Psychiatria. Wrocław, Urban &
Partner, t.I, 2002, 571-573.

31. Andreasen N.C., Arndt S., Alliger R., Miller D., Flaum M., Symptoms of schizophrenia.

Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52, 341-351.

32. Galińska B., Szulc A., Czernikiewicz A., Tarasów E., Kubas B., Walecki J., Spektroskopia pro-

tonowa MR wybranych obszarów mózgowia w grupie pacjentów z pierwszym epizodem schi-
zofrenii. Badania nad schizofrenią, Lublin, 2003/2004, 4, 109-117.

33. Galińska B., Szulc A., Tarasów E., Kubas B., Dzienis W., Czernikiewicz A., Walecki J., Wpływ

nieleczonej psychozy na funkcje poznawcze i metabolizm OUN w pierwszym epizodzie schizo-
frenii. Psychiatria Polska, tom XXXVIII 3-2004, supl., 61-62.

34. Mendrek A., Laurens K.R., Kiehl K.A., Ngan E.T., Stip E., Liddle P.F., Changes in distributed

neural circuitry function in patients with first-episode schizophrenia , 2004, 185, 205-214.

35. Faraone S., Seidman L., Kennedy D., Makris N., Caviness V., Goldstein J., Tsuang M., Nie-

prawidłowości strukturalne mózgu u krewnych pacjentów ze schizofrenią: implikacje do badań
genetycznych. Schizophrenia Reaserch, 2003, 60, 125-140.

36. Stefansson H., Sugirdsson E., Steinthorsdottir Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia.

American Journal of Human Genetics, 2002, 71(4), 877-892.

37. Shifman S., Bronstein M., Sternfeld M., A highly significant association between a COMT hap-

lotype and schizophrenia. American Journal of Human Genetics, 2002, 71(6) 1296-1302.

38. Bearden C.E., van Erp T.G., Monterosso J.R., Simon T.J., Glahn D.C., Saleh P.A., Hill N.M.,

McDonald-McGinn D.M., Zackai E., Emanuel B.S., Cannon T.D., Regional brain abnormali-
ties in 22q11.2 deletion syndrome: association with cognitive abilities and behavioral symp-
toms., 2004, 10(3), 198-206.

39. Flechtner K.M., Steinacher B., Mackert A., Subthreshold symptoms and vulnerability indicators

(e.g., eye tracking dysfunction) in schizophrenia; Compr. Psychiatry, 2000, 41(2 suppl. 1), 86-9.