P. Gałecki i wsp.

72

Calcium ions, glutaminate acid, hypothalamic-pituitary-
-adrenal axis, calcium dependent ATP-ase as causes
of oxidative damage in depression patients (part II)

Gałecki P.

1

, Florkowski A.

1

, Mrowicka M.

2

, Pietras T.

3

, Gałecka E.

2

Medical University of Łódź, Poland:

1

Department of Adults Psychia-

try, e-mail: [e-mail];

2

Chair and Department of Chemistry and

Clinical Biochemistry,

3

Department of Pneumonology and Allergo-

logy

Depressive disorder is still a rising and important problem in the
modern world, it affects about 15% of the population. Present forms
of treatment are effective in about 70% and require monthly therapy
which sometimes causes side effects. Last decade studies paid at-
tention to theories different to monoaminergic and to neurodegene-
rative changes mainly in the limbic system of hippocampus. In this
article authors show a relationship between calcium ions, glutami-
nergic transduction and disfunction of hypothalamic-pituitary-adre-
nal (HPA) axis. They also take into account the activity of calcium
dependent ATPase and its influence on overproduction of reactive
oxygen species in the central neuron system (CNS).
In the second part authors conclude that deregulation of calcium
ions concentration in and out of cells and decreased activity of cal-
cium dependent ATPase stimulate tricarboxylic acid cycle, oxidative
phosphorilation. Mitochondria work faster and consume more oxy-
gen. It correlates well with overproduction of reactive oxygen spe-
cies (RFT). Above process results in neurons apoptosis and necro-
sis.

Key words: calcium ions, glutaminergic acid, hypothalamic-pituita-
ry-adrenal axis, calcium dependent APTase, oxidative stress, de-
pression

Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 139, 72

Jony wapnia, kwas glutaminowy, oś podwzgórze-
-przysadka-nadnercza, ATP-aza zależna od wapnia
jako przyczyny uszkodzeń oksydacyjnych u chorych
na depresję (część II)

PIOTR GAŁECKI

1

, ANTONI FLORKOWSKI

1

, MAŁGORZATA MROWICKA

2

, TADEUSZ PIETRAS

3

,

ELŻBIETA GAŁECKA

2

Uniwersytet Medyczny w Łodzi:

1

Klinika Psychiatrii Dorosłych, kierownik: prof. dr hab. med. A. Florkowski,

2

Katedra i Zakład Chemii

i Biochemii Klinicznej, kierownik: prof. dr hab. med. J. Kędziora,

3

Klinika Pneumonologii i Alergologii, kierownik: prof. dr hab. med. Paweł Górski

Jony wapnia, kwas glutaminowy, oś podwzgórze-
-przysadka-nadnercza, ATP-aza zależna od wapnia
jako przyczyny uszkodzeń oksydacyjnych u chorych
na depresję (część II)

Gałecki P.

1

, Florkowski A.

1

, Mrowicka M.

2

, Pietras T.

3

, Gałecka E.

2

Uniwersytet Medyczny w Łodzi:

1

Klinika Psychiatrii Dorosłych,

e-mail: [e-mail];

2

Katedra i Zakład Chemii i Biochemii Klinicz-

nej,

3

Klinika Pneumonologii i Alergologii

Zaburzenia depresyjne stanowią poważny problem we współcze-
snym świecie. Dotykają one 15% populacji. Obecne formy terapii są
skuteczne u około 70% pacjentów, wymagają wielomiesięcznego
leczenia, które czasem wiąże się z objawami niepożądanymi. Bada-
nia ostatniej dekady zwróciły uwagę na inne niż monoaminergiczna
teoria depresji oraz na zmiany neurodegeneracyjne głównie w ob-
szarze układu limbicznego. Autorzy przedstawiają wzajemne po-
wiązanie gospodarki komórkowej jonem wapnia, nasilonego prze-
kaźnictwa glutaminergicznego, zaburzonej regulacji osi podwzgó-
rze-przysadka-nadnercza (PPN) oraz aktywności pompy ATP-azo-
wej zależnej od wapnia – w aspekcie ich wpływu na nadmierne wy-
twarzanie reaktywnych form tlenu.
W części drugiej autorzy wnioskują, że zaburzona regulacja stęże-
nia jonów wapnia w kompartmentach komórkowych i pozakomórko-
wych oraz nieprawidłowa aktywność zależnej od wapnia ATP-azy
stymulują cykl kwasów trikarboksylowych, fosforylację oksydacyjną.
Przyśpiesza też pracę mitochondriów i powoduje zwiększone zuży-
cie tlenu, a następnie wytwarzanie zwiększonej ilości reaktywnych
form tlenu. Opisane procesy prowadzą do apoptozy i nekrozy ko-
mórek w ośrodkowym układzie nerwowym.

Słowa kluczowe: jony wapnia, kwas glutaminowy, oś podwzgórze-
-przysadka-nadnercza, ATP-aza zależna od wapnia, stres oksyda-
cyjny, depresja

Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 139, 72

Badania potwierdzające rolę N-metylo-D-asparginianu
(NMDA) w stymulowaniu mitochondriów do wytwarzania anio-
norodnika ponadtlenkowego (O

2

–

) przeprowadzili Sengpiel i

wsp. Do kultur komórek hipokampu dodawali inhibitora
NMDA, jakim jest cyjanek sodu. Związek ten powoli ograni-
czał indukowane przez NMDA wytwarzanie O

2

–

[5, 45].

Przedłużająca się i nadmierna aktywacja receptora NMDA

prowadzi do masowego napływu jonów wapnia do wnętrza
komórki. Dochodzi do przeładowania jonów wapnia w komór-
ce. Może to powodować zwiększoną generację wolnych rod-
ników [25, 44, 48]. Do wolnych rodników należą m.in. anio-
norodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, rodnik perok-
sylowy, rodnik alkoksylowy, nadtlenek azotu, ditlenek azotu,
a także wiele innych związków, mogących łatwo ulegać prze-
mianom do wolnych rodników. Do substancji tych zaliczamy

też nadtlenek wodoru, kwas podchlorawy, jon nadtlenoazo-
tynowy. Wszystkie te rodniki przyczyniają się do uszkodzeń
składników komórkowych: kwasów nukleinowych, białek, li-
pidów. Zaburzają zachodzące w komórce procesy, przyczy-
niają się również do nekrozy i/lub apoptozy komórek [2, 20].

Przemiany prowadzące do powstawania wolnych rodni-

ków, będące skutkiem zwiększania stężenia jonów wapnia w
komórce, można umownie podzielić na te, które związane są
z łańcuchem oddechowym mitochondriów oraz na mechani-
zmy wytwarzania wolnych rodników, które związane są z in-
nymi przemianami zachodzącymi w komórce (ryc. 1).

Mitochondria to główne miejsce wytwarzania wolnych rod-

ników w komórkach [14, 43]. Akumulują one duże ilości jo-
nów wapnia dzięki obecności uniportu transportującego je
zgodnie z gradientem stężeń. Całkowita pojemność uniportu

Jony wapnia, kwas glutaminowy, oś podwzgórze–przesadka–nadnercza, ATP-aza zależna od wapnia

73

może być tak duża, że przekracza zdolność mitochondriów
do usunięcia jonów wapnia. Zdolność mitochondriów do wy-
chwytu Ca

2+

jest ograniczona i może prowadzić do uszko-

dzeń procesów mitochondrialnych i patofizjologicznego wy-
twarzania wolnych rodników tlenowych. Zwykle jest ona skut-
kiem rozprzężenia i depolaryzacji mitochondriów [45, 48].

Łańcuch oddechowy mitochondriów jest głównym miej-

scem syntezy adezynotrifosforanu – ATP (ang. adesine tri-
phosphorate). W procesie tym elektrony uwalniane ze zre-
dukowanego substratu są przenoszone na tlen przez łańcuch
pomp protonowych. Dochodzi do czteroelektronowej reduk-
cji tlenu, produktem której są dwie cząsteczki wody. Układ
ten nie jest jednak procesem szczelnym, pewna ilość elek-
tronów wydostaje się z łańcucha oddechowego i następuje
jednoelektronowa redukcja tlenu. Produktem tej reakcji jest
anionorodnik ponadtlenkowy. Głównym źródłem tego rodni-
ka jest rodnik ubisemichinonowy. Takiej jednoelektronowej
redukcji ulega około 1 - 2% tlenu cząsteczkowego [2, 6, 22,
50]. Powstały anionorodnik ponadtlenkowy spontanicznie lub
przy udziale SOD ulega przemianie do H

2

O

2

, która to w

obecności jonów metali takich jak Fe

2+

ulega przemianie do

anionorodnika hydroksylowego. Powstające RFT w ilościach
wyższych niż te niezbędne w procesach przekazywania sy-
gnału są przyczyną uszkodzenia składników komórkowych
białek, lipidów, kwasów nukleinowych.

Powstawanie nadmiernej ilości wolnych rodników wynika

również ze zwiększonej jonami wapnia stymulacji cyklu kwa-
sów trikarboksylowych i fosforylacji oksydacyjnej. Powoduje
to zwiększenie szybkości pracy mitochondriów oraz zużycie
większej ilość tlenu. Zwiększa się jednocześnie namnażanie
wolnych rodników [6]. Nadmierne wytwarzanie wolnych rod-
ników może następować na różnych etapach łańcucha od-
dechowego. Inhibicja kompleksu I łańcucha oddechowego
(oksydoreduktaza NADH: ubichinon) przez działające jedno-
cześnie: tlenek azotu i jony wapnia może być przyczyną
zwiększonej generacji RFT [23].

Choć nie ma jednoznacznych dowodów na to, że inhibi-

cja przez te właśnie związki sprzyja powstawaniu RFT, to
warto brać pod uwagę taką możliwość, opierając się na ba-
daniach przeprowadzonych z użyciem inhibitora kompleksu
I, jakim jest rotenon na mitochondriach z mózgu szczurów.
Blokowanie przez rotenon łańcucha oddechowego na tym
etapie doprowadziło do zwiększenia RFT [15, 24, 47]. Nie
ma jednak dowodów na blokowanie tego elementu przez
działający osobno wapń i NO. Powstający w wyniku reakcji
NO z O

2

–

jon ONOO

–

ma również zdolność inhibicji komplek-

su I łańcucha oddechowego w mechanizmie nitrowania tyro-
zyny [46].

Kolejny element łańcucha oddechowego to kompleks III

(oksydoreduktaza ubichinol: utleniony cytochrom c). Jony
wapnia przyczyniają się do zwiększenia dyslokacji cytochro-
mu c z wewnętrznej błony mitochondriów. Prawdopodobny
mechanizm uwalniania cytochromu c polega na współzawod-
nictwie jonów wapnia o miejsce wiązania kardilopiny lub wcze-
snym otwarciu porów przepuszczalności przejściowej – PT

(ang. permeability transition pores). Rezultatem tego jest blo-
kada kompleksu III, mogąca powodować zwiększenie wytwa-
rzania wolnych rodników [17, 35]. Zwiększenie stężenia jo-
nów wapnia w komórce przyczynia się także do hamowania
kompleksu IV łańcucha oddechowego (oksydoreduktaza zre-
dukowany cytochrom c: tlen). Do inhibicji dochodzi w wyniku
zwiększonej jonami wapnia aktywności syntazy tlanku azotu
i wzmożonego wytwarzania rodnika NO, który hamuje łań-
cuch oddechowy na tym etapie. Inhibicja oksydazy cytochro-
mowej przez tlenek azotu polega na konkurencyjnym wiąza-
niu się NO w miejscu wiązania O

2

[10, 32]. Tlenek azotu może

być uznany za substancję sygnałową w powstawaniu RFT.
Blokowanie łańcucha oddechowego przez produkt reakcji NO
i O

2

–

, czyli jon ONOO

–

następuje także w obrębie kompleksu

V, czyli syntazy ATP [7].Tak więc jeśli chodzi o łańcuch odde-
chowy nadmierna ilość jonów wapnia w mitochondriach jest
przyczyną stymulacji cyklu kwasów trikarboksylowych i zwięk-
szenia ruchu elektronów w proksymalnej części łańcucha
oddechowego. Indukując jednak uwalnianie cytochromu c
powoduje inhibicję części dystalnej łańcucha oddechowego.

Niewykluczony jest także wpływ jonów wapnia na status

oksydacyjny mitochondriów. Sugerowane jest, że glutation
mitochondriów uwalniany jest podobnie jak wiele innych bia-
łek bardzo wcześnie w wyniku indukowanego właśnie jona-
mi wapnia otwarcia porów przepuszczalności przejściowej
[38]. Ponadto powstający w reakcji NO + O

2

–

toksyczny i wy-

soce reaktywny związek ONOO

–

ma zdolność modyfikowa-

nia białek mitochondrialnych. Należą do nich m.in. glutation,
manganowa dysmutaza ponadtlenkowa, czyli substancje
będące antyoksydantami [4]. Przez oksydację lub nitrowanie
tych związków dochodzi do uszkodzenia systemu usuwania
wolnych rodników.

W powstawaniu wolnych rodników na skutek ekscytotok-

sycznego działania kwasu glutaminowego istotne znaczenie
ma także udział jądrowej poli-ADP-rybozy (PARP1). Enzym
ten katalizuje hydrolizę utlenionego dinukleotydu nikotynami-
doadeninowego (NAD+). Reakcja ta przyczynia się więc jed-
nocześnie do niedoboru zredukowanego fosforanu dinukle-
otydu nikotynamidoadeninowego – NADH niezbędnego do
redukcji utlenionej postaci glutationu (GSSG). Dochodzi do
obniżenia stężenia glutationu i tym samym zwiększania ge-
neracji wolnych rodników [12].

Kolejnym elementem udziału nadmiernej zawartości jo-

nów wapnia jest udział w syntezie tlenku azotu [5]. Nadpro-
dukcja tego rodnika może pośredniczyć w dużej mierze w
uszkodzeniach tkanki nerwowej [49]. Proces zwiększenia
syntezy NO przedstawia się następująco. Na skutek stymu-
lacji receptora NMDA kwasem glutaminowym, wnikające do
komórki jony wapnia wiążą się z kalmoduliną. Skutkiem tego
jest aktywacja syntazy tlenku azotu (NOS) i nadmierne wy-
twarzanie NO. Reakcja katalizowana przez ten enzym jest
procesem wytwarzania tlenku azotu i cytruliny z argininy i
tlenu. Pojawiający się w nadmiernej ilości tlenek azotu może
wejść w reakcję z O

2

–

·

, wytwarzając ONOO

–

[44]. Jon ten

powoduje uszkodzenie struktury DNA, aktywację PARP, w

Ryc. 1. Jony wapnia jako pośrednik w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych zachodzących w mitochondrium, za Brookes i wsp. [6]
Fig. 1. Calcium ions as a mediator in physiological and pathological processes taking place in mitochondrion, Brookes and al. [6]

­RFT

śmierć komórki

­ATP

­[Ca

2+

]

m

­[Ca

2+

]

m

Ca

2+

Ca

2+

plus

patologiczna

stymulacja

P. Gałecki i wsp.

74

wodnym środowisku z kolei reaguje spontanicznie wytwarza-
jąc rodnik hydroksylowy [41].

W komórce następują także inne procesy mające udział

w powstawaniu wolnych rodników. Zaliczmy do nich, m.in.
reakcje związane z oksydazą ksantynową uznaną za jedno z
istotnych źródeł anionorodnika ponadtlenkowego i przemia-
ny kwasu arachidonowego.

Zwiększenie stężenia jonów wapnia w komórce prowadzi

do przemiany dehydrogenazy ksantynowej w oksydazę ksan-
tynową. Reakcja ta następuje pod wpływem proteazy zależ-
nej od wapnia. Proteazą tą jest kalpaina I [8]. Dalsze prze-
miany hipoksantyny i ksantyny w kwas moczowy przez oksy-
dazę ksantynową powoduje generowanie O

2

–

i H

2

O

2

[21]. Mc

Nally i wsp. wykazali, że H

2

O

2

prowadzi do nieodwracalnej

przemiany XO do XOD [30]. Zwiększenie stężenia jonów Ca

2+

we wnętrzu komórki nerwowej sprzyja aktywacji fosfolipazy
A

2

, która działając na fosfolipidy powoduje uwolnienie kwasu

arachidonowego. Dalsze przemiany tego związku przy udziale
lipooksygenaz i cyklooksygenaz do eikozanoidów prowadzą
do wytwarzania anionorodnika ponadtlenkowego [9, 33, 48].
Reakcja powstawania wolnych rodników jest znacząca, gdy
agoniści receptora NMDA powodują zmniejszenie ATP i
zwiększenie AMP. Dochodzi wówczas do podwyższenia gli-
kolizy i następuje znaczące zwiększenie ilości kwasu mleko-
wego [16]. Zmniejszenie zatem pH środowiska powoduje
uwalnianie komórkowych zapasów jonów Fe

2+

. Jony te są

niezbędnym substratem reakcji Fentona, w wyniku której z
H

2

O

2

powstaje jedna z najbardziej niebezpiecznych postaci

RFT rodnik hydroksylowy

·

OH [11].

GLIKOKORTYKOSTEROIDY A ATP-za ZALEŻNA
OD WAPNIA

Wypływ jonów wapnia z komórek odbywa się przy udziale
dwóch podstawowych systemów. Należą do nich charakte-
ryzujący się niskim powinowactwem do Ca

2+

wymieniacz so-

dowo-wapniowy (NA

+

/Ca

2+

) i zależna od wapnia pompa Ca

2+

-

ATP-aza (PMCA) o wysokim powinowactwie do jonów wap-
nia [1, 18, 31]. Zależna od wapnia pompa ATP-azowa należy
do podtypu P rodziny ATP-az, które zużywając energię ATP
transportują jony wbrew ich elektrochemicznemu gradiento-
wi po obydwu stronach membrany [53]. Wśród najlepiej scha-
rakteryzowanych odmian tego enzymu postać PMCA1 wy-
stępuje we wszystkich tkankach, natomiast postacie PMCA2
i PMCA3 znajdują się w mózgu i sercu. Ponadto istotny po-
zostaje fakt, że komórki mózgu zawierają wielokrotnie wię-
cej tego enzymu niż pozostałe komórki [19]. Aktywność Ca

2+

ATP-azy regulowana jest przez wiele czynników. Jednym z
nich są hormony steroidowe. Mają one zdolność obniżania,
stymulowanej przez kalmodulinę (CaM) aktywności Ca

2+

ATP-azy. Dzieje się tak prawdopodobnie na skutek wiązania
się steroidów z domeną wiążącą CaM przez Ca

2+

-ATP-azę

lub hamowania transkrypcji dla tego białka [53].

Wiele przeprowadzonych ostatnio badań potwierdza udział

RFT w modyfikacji biologicznych membran. Pewna ilość bia-
łek jest szczególnie wrażliwa na zmiany spowodowane oksy-
dacją. Jednym z tych białek jest PMCA. Pompa ta na skutek
utleniania przez askorbinian i jon żelazowy zmniejsza swoją
aktywność. Podobna sytuacja pojawia się po inkubacji z uży-
ciem Fe

2+

i H

2

O

2

[28, 39]. Nie bez wpływu na prawidłowe funk-

cjonowanie PMCA pozostaje też jon ONOO

–

. Przyczynia się

on do agregacji, nitrowania protein i inaktywacji Ca

2+

ATP-azy.

Inne badania dowodzą zmniejszenia aktywności tego białka
na skutek peroksydacji lipidów błonowych przez ONOO

–

.

PMCA spełnia istotną rolę w regulacji wewnątrzkomórkowej
puli wapnia. Glikokortykosteroidy wpływają na ekspresję ge-
nów dla tej ATP-azy.

Przypuszczenia te potwierdzają badania przeprowadzo-

ne przez Bhargava i wsp. na komórkach hipokampu szczu-
rów. Wskazują one, że ekspresja genu dla PMCA1 ograni-
czona jest przez kortykosteron przy udziale receptorów GR i

MR. Obserwacje te sugerują, że ograniczenie PMCA1 jest
jednym z molekularnych mechanizmów, za pomocą których
steroidy regulują homeostazę jonów Ca

2+

w komórce [3].

GLIKOKORTYKOSTEROIDY I ANTYOKSYDANTY

Glikokortykosteroidy zwiększają stężenie reaktywnych form
tlenu dwojako. Nasilają cykl reakcji wytwarzających wolne
rodniki i jednocześnie wpływają na generację wolnych rodni-
ków, obniżając stężenie antyoksydantów. W celu neutralizo-
wania stresu oksydacyjnego komórki mają kompleks enzy-
mów antyoksydacyjnych. Należą do nich cynkowo-miedzio-
wa dysmutaza ponadtlenkowa – CuZnSOD, dysmutaza man-
ganowa – MnSOD, katalaza – CAT, peroksydaza glutationo-
wa – GSH-Px [20, 29, 34, 36]. Stres prowadzi do nadmierne-
go wytwarzania RFT, takich jak: O

2

–

,

·

OH, H

2

O

2

, które z kolei

powodują uszkodzenie składników komórek m.in. poprzez
peroksydację lipidów [27]. Uszkodzenia oksydacyjne nie są
związane jedynie ze zwiększeniem ilości RFT, ale również z
obniżeniem aktywności enzymów antyoksydacyjnych [13, 29].
Przeprowadzono wiele badań wiążących stres, zwiększone
stężenie glikokortykosteroidów i aktywność enzymów anty-
oksydacyjnych.

Badania przeprowadzone przez Rodaka i wsp. dowodzą,

że mobilizacja układu limbicznego indukuje oksydacyjne
uszkodzenia w strukturach hipokampu [42]. Dalsze badania
dowodzą zwiększenia stresu oksydacyjnego na skutek obni-
żenia aktywności SOD, CAT, S-transferazy glutationowej oraz
obniżenia stężenia glutationu w komórkach [52]. Wiadomo,
że glikokortykosteroidy zwiększają akumulację glutaminianu
w szczelinach synaptycznych. Antyoksydanty z kolei pełnią
funkcję neuroprotekcyjną w obecności tego neuroprzekaźni-
ka.

Spekulować można więc powiązanie między zwiększo-

nym stężeniem kortyzolu, jakie występuje w zaburzeniach
depresyjnych, a uszkodzeniami w neuronach. Glikokortyko-
steroidy zwiększają toksyczność RTF podnosząc ich podsta-
wowe stężenie, a obniżają jednocześnie pojemność antyok-
sydacyjną [40, 51]. Przypuszczenia te potwierdzają badania
wykonane przez Sapolskiego i wsp. Mówią one, że ciągła
ekspozycja glikokortykosteroidów powoduje obniżenie pod-
stawowej aktywności CuZnSOD we wszystkich regionach
mózgu. Obniżona była również aktywność GSH-Px w komór-
kach hipokampu i kory.

Istotnym elementem potwierdzającym wpływ glikokorty-

kosteroidów na obniżenie aktywności wymienionych enzy-
mów jest fakt, że obniżenie ich aktywności nastąpiło mimo
niestwierdzenia dodatkowych uszkodzeń neurologicznych
[29]. Zaobserwowano również, że kortykosteron obniża cał-
kowite stężenie glutationu. Prawdopodobnie to właśnie obni-
żenie stężenia zredukowanego glutationu, będącego substra-
tem dla peroksydazy glutationowej, sprzyja obniżeniu jej ak-
tywności. Istnieje także inna możliwość, chodzi tutaj miano-
wicie o obniżanie przez glikokortykosteroidy stężenia NADPH,
który jest niezbędnym elementem reakcji redukcji utlenionej
postaci glutationu do postaci zredukowanej. Zmniejszone
bowiem stężenie NADPH przez glikokortykosteroidy może
być wynikiem zmniejszania przez te hormony transportu gli-
kozy w neuronach hipokampu, a to właśnie dostępność gli-
kozy reguluje neuronalne stężenie NADPH i stosunek GSH/
GSSG. Innym czynnikiem powodującym obniżenie stężenia
glutationu jest zmiana w wychwycie glutationu przez barierę
krew-mózg spowodowana glikokortykosteroidami oraz zmiany
w syntezie tego peptydu [37].

PODSUMOWANIE

Pojawiająca się w zaburzeniach depresyjnych zwiększona
aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza ma istot-
ne znaczenie w wielu zmianach patologicznych, związanych

Jony wapnia, kwas glutaminowy, oś podwzgórze–przesadka–nadnercza, ATP-aza zależna od wapnia

75

z uszkodzeniem neuronów obserwowanych w depresji. Po-
większone stężenie kortyzolu jest prawdopodobną przyczy-
ną zwiększenia przewodnictwa glutaminergicznego, które z
kolei powoduje liczne uszkodzenia procesów komórkowych.
Jednym z efektów nadmiernego przekaźnictwa glutaminer-
gicznego jest zwiększenie stężenia komórkowej puli wapnia
i uruchomienie całej kaskady procesów przebiegających z
wytwarzaniem wolnych rodników.

Istotne znaczenie ma także negatywny wpływ glikokort-

kosteroidów na status antyoksydacyjny komórek nerwowych.
Zarówno zwiększenie generacji RFT, jak i obniżenie stęże-
nia związków o właściwościach antyoksydacyjnych jest naj-
prawdopodobniej jedną z przyczyn zachodzącego w zabu-
rzeniach depresyjnych procesu neurodegeneracyjnego.

PIŚMIENNICTWO

1. Baimbridge K.B., Celio M.R., Rogers J.H.: Calcium binding proteins in

the nervous system. Trends Neurosci., 1992, 15, 303-308.

2. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. PWN. Warszawa, 2004.
3. Bhargava A., Meijer O., Dallman M. i wsp.: Plasma membrane calcium

pump isoform gene expression is repressed by corticosterone and stress
I rat hippocampus. J. Neurosci., 2000, 20, 9, 3129-3138.

4. Blomgren K., Hagberg H.: Free radicals, mitochondria and hypoxia-ische-

mia in the developing brain. Free Radical Biol. And Med,. 2006, 40, 388-
397.

5. . Bonfoco E., Krainc D., Ankarcrona M. i wsp.: Apoptosis and necrosis:

Two distinct events induced, respectively by mild and intense insults with
N-methyl-D-aspartate or nitric oxide/superoxide in cortical cell cultures.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7162-7166.

6. Brookes P.S., Yoon Y., Robotham J.L. i wsp.: Calcium, ATP and ROS: a

mitochondrial love-hate triangle. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2004, 287,
817-833.

7. Brown G.C.: Nitric oxide and mitochondrial apoptosis. Biochim. Biophys.

Acta, 1999, 1411, 351-369.

8. Cheng Y., Sun A.Y.: Oxidative mechanism involved in kainite induced

cytotoxicity in cortical neurons. Neurochem. Res., 1994 19, 1557-1564.

9. Christensen T., Brunth T., Balchen T. i wsp.: Evidence for formation of

hydroxyl radicals during reprfusion after global ischemia in rats using sa-
licylate trapping and microdialysis. Neurobiol. Dis., 1994, 1, 131-138.

10. Cleeter M.W., Cooper J.M., Darley-Usmar V.M. i wsp.: Reversible inhibi-

tion of cytochrom c oxidase the terminal enzyme of the mitochondrial
respiratory chain by nitric oxide. Implication for neurodegenerative dise-
ases. FEBS Lett., 1994, 345, 50-54.

11. Coyle J., Puttfarcken P.: Oxidative stress, glutamate and neurodegene-

rative disorders. Science, 1993, 262, 29, 689-695.

12. Crompton M.: The mitochondrial permeability transition pore and its role

in cell death. Biochem. J., 1999, 341, 233-249.

13. Dringen R.: Metabolism and functions of glutathione in brain. Prog. Neu-

robiol., 2000, 62, 649-671.

14. Dugan L., Sensi S., Canzoniero L., Handran S. i wsp.: Mitochondrial pro-

duction of reactive oxygen species in cortical neurons following exposure
to N-methyl-D-aspartate. J. Neurosc., 1995, 15, 6377-6388.

15. Fiskum G., Starkov A., Polster B.M. i wsp.: Mitochondria mechanism of

neuronal cell Heath and neuroprotective interventions in Parkinson’s di-
sease. Ann. NY. Acad. Sci., 2004, 1011, 86-100.

16. Gagliardi R.J.: Neuroprotection, excitotoxicicity and NMDA antagonists.

Arq. Neuropsiquiatr., 2000, 58, 2-B, 583-588.

17. Grijalba M.T., Vercesi A.E., Schreier S.: Ca

2+

induced increased in submi-

tochondrial particles. A possible early step in the mechanism of Ca

2+

-

stimulated generation of reactive oxygen species by the respiratory cha-
in. Biochemistry, 1999, 38, 13279-13287.

18. Guerini D.: The Ca

2+

pumps and Na+/Ca

2+

exchanger. BioMetals, 1998,

11, 319-330.

19. Guerini D.: The significance of the isoform of plasma membrane calcium

ATP-ase. Cell Tissue Res., 1998, 292, 191-197.

20. Halliwell B, Cross C.E.: Oxygen-derived species: their relation to human

disease and environmental stress. Environmental Health Perspectives,
1994, 102, suppl. 10, 5-12.

21. Harrison R.: Structure and function of xanthine oxidoreductase: where

are we now? Free Radicl, Biol. and Med., 2002, 33, 774-797.

22. Inue M., Sato E.F., Nishikawa M., Park A.M. i wsp.: Mitochondrial gene-

ration of reactive oxygen species and its role in aerobic life. Curr. Med.
Chem., 2003, 10, 2495-2505.

23. Jekabsone A., Ivanoviene L., Brown G.C. i wsp.: Nitric oxide and calcium

together inactivate mitochondrial complex I and induce cytochrome c re-
lease. J. Mol. Cell Cardiol., 2003, 35, 803-809.

24. Kudin A.P., Bimpong-Buta N.Y., Vielhaber S. i wsp.: Charakterization of

superoxide-producing sites in isolated brain mitochondria. J. Biol. Chem.,
2004, 279, 4127-4135.

25. Kushnareva Y.E., Wiley S., Ward M.A. i wsp.: Excitotoxic injury to mito-

chondria isolated from cultured neurons. J. Biol. Chem., 2005, 12, 28894-
28902.

26. Lee Al., Ogle W., Sapolsky.: Stress and depression; possible links to neu-

ron death in the hippocampus. Bipolar Disoredrs, 2002, 4, 117-128.

27. Liu J., Wang X., Shigenaga M.K., Yeo H.C. i wsp.: Immobilization stress

causes oxidative damage to lipid, protein and DNA in brain of rats, FA-
SEB J., 1996, 10, 1532-1538.

28. Marla S.S., Lee J., Groves J.T.: Peroxynitrrite rapidly permeates phospho-

lipids membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997: 94, 14234-14248.

29. McIntosh L., Cortopassi K., Sapolsky R.: Glucocorticoids my alter antio-

xidant enzyme capacity in the brain: baseline studies. Brain Res., 1998,
791, 209-214.

30. McNally J.S., Saxena A.. Dikalov S.i wsp.: Regulation of xanthine oxido-

reductase protein expression by hydrogen peroxide and calcium. Arterio-
scler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 8, 623-628.

31. Miller R.J.: The control of neuronal Ca

2+

homeostasis. Prog. Neurobiol.,

1991, 37, 255-285.

32. Moncada S., Erusalimsky J.D.: Does nitric oxide modulate mitochondrial energy

generation and apoptosis? Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3, 214-220.

33. Muralikrishma A.R., Hatcher J.F.: Phospholipase A2, reactive oxygen

species, and lipid peroxydation in cerebral ischemia. Free Radical Biol.
and Med., 2006, 40, 376-387.

34. Okado-Matsumoto A., Fridivich J.: Subcellular distribiuton of superoxide

dismutses (SOD) in rat liver, Cu, Zn-SOD in mitochonfria. J. Biol. Chem.,
2001, 276, 38388-38-393.

35. Ott M., Robertson J.D., Gogvadze V., Zhivotovsky B. i wsp.: Cytochrome

c release from mitochondria proceeds by a two-step process.: Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 2002, 1259-1263.

36. Pajović S.B., Pejić S., Stojiljković V. i wsp.: Alteration in hippocampal antio-

xidant enzyme activities and sympathoadrenomodullary system damage
to lipid, protein and DNA in brain of rats. FABES J., 1996, 10, 1532-1538.

37. Patel R., McIntosh L., Mc Laughin J. i wsp.: Disruptive effects of gluco-

corticoids on gltathione peroxidase biochemistry in hippocampal cultu-
res. J. Neurochem., 2002, 82, 118-125 .

38. Patterson S.D., Spahr C.S., Daugas E. i wsp.: Mass spectrometric iden-

tification of proteins released from mitochondria undergoing permeability
transition. Cell death Differ., 2000, 7, 137-144.

39. Pereira C., Ferreira C., Carvalho C. i wsp.: Contribution of plasma mem-

brane and endoplasmic reticulum Ca

2+

-ATPases to the synaptosomal Ca

2+

increase during osidative stress. Brain Res., 1996, 713, 269-277.

40. Periera B., Rosa L., Safi D. i wsp.: Hormonal regulation of superoxide

dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in rat macro-
phages. Biochem. Pharmacol., 1995, 2093-2098.

41. Pieper A.A., Verma A., Zang J. i wsp.: Poly (ADP-ribose) polymerase,

nitric oxide and cell death. Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 171-181.

42. Radak Z., Sasvari M., Nyakas C. i wsp.: Single Bout of exercise elimina-

tek the immobilization-induced oxidative stress in rat brain. Neurochem.
Int., 2001, 39, 33-38.

43. Reynolds I., Hastings T.: Glutamate induces the production of reactive

oxygen species in culture forebrain neurons following NMDA receptor
application. J. Neurosci., 1995, 15, 3318-3327.

44. Salińska E., Danysz W., Nazarewicz J.W.: The role of extotoxicity in neu-

rodegeneration. Folia Neuropathologica, 2005, 43, 4 322-339.

45. Sengpiel B., Preis E., Krieglstein J.H. i wsp.: NMDA – induced superoxi-

de production and neurotoxicity in cultured rat hippocampal neurons: role
of mitochondria. Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 1903-1910.

46. Schöpfer F., Riobó N., Carreras M. i wsp.: Oxidation of ubiquinol by pero-

xynitrite: implications for protection of mitochondrial against nitrosative
damage. Biochem. J., 2000, 349, 35-42.

47. Sousa S.C., Maciel E.N., Vercesi A.E. i wsp.: Ca

2+

– induced oxidative

stress in brain mitochondria treated with the respiratory chain inhibitor
rotenone. FEBS Lett., 2003, 543, 179-183.

48. Tibor K., Sesji B.: Calcium in ischemic cell Heath. Stroke, 1998, 29, 705-

718.

49. Toskiahi K., Hiroshi K., Akinori A.: Endogenous factors regulating neuro-

nal death induced by radical stress. Biol. Pharm., 2004, 27, 7, 964-967.

50. Turrens J.F.: Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J. Phy-

siol., 2003, 552, 335-344.

51. Yao X., Rarey K.: Detecion and regulation of Cu/ZnSOD and MnSOD in

rat cochlear tissues. Hearing Res., 1996, 96, 199-203.

52. Zadi S., Banu N.: Antioxidant potential of vitamins A, E and C in modula-

ting oxidative stress in rat brain. Clin. Chim. Acta, 2004, 340, 229-233.

53. Żylińska L., Soszyńska M.: Plasma membrane Ca

2+

-ATP-ase in exitable

and nonexcitable cells. Acta Biochim. Pol., 2000, 47, 3, 529-539.

Otrzymano 22 maja 2007 r.
Adres: Piotr Gałecki, Uniwersytet Medyczny w Łodzi: 1Klinika Psychiatrii
Dorosłych, ul. Aleksandrowska 159, 91-229 Łódź, tel. [phone],
faks (0 42) 640 50 58, e-mail: [e-mail]