Cytokiny i ich receptory,

rola w odpowiedzi immunologicznej

Anna Lewandowska-Polak

Cytokiny

• Cząsteczki regulujące proliferację

i różnicowanie komórek

• Mediatory reakcji zapalnych

i immunologicznych

• Uczestniczą w regulacji krwiotworzenia

• Zidentyfikowano pond 100, ……….

Cytokiny

• Glikoproteiny

budowa chemiczna

• Syntetyzowane przez różne komórki

(monocyty/makrofagi, limfocyty T, komórki
środbłonka, fibroblasty, keratynocyty, …).

Podział

• Hematopoetyny
• Interferony
• Chemokiny
• Niektóre czynniki wzrostu
• Cytokiny nadrodziny TNF

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

typ I

typ IV

typ III

typ II

typ V

Receptory o budowie
immunolobulinopodobnej:
Cytokiny rodziny IL-1,
M-CSF,
c-Kit

hematopoetyny

interferony

nadrodzina TNF

chemokiny

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

Część zewnątrzkomórkowa,
zbudowana z charakterystycznych domen

Część wewnątrzkomórkowa, odpowiedzialna za
inicjowanie sygnału w komórce –głównie szlak kinaz
tyrozynowych JAK i białek STAT

Interleukiny

• Znane co najmniej 37
• Ponumerowane 1-25, ponieważ niektóre z

nich to całe rodziny

Interleukina 1

• Rodzina cytokin (co najmniej 10 cząsteczek)
(IL-1α, IL-1β, IL-γ (IL-18), IL-1δ, IL-1ε, IL-1Ra,
IL-1H, IL-1H2, IL-1HY2, FIL1γ)
• Regulator odpowiedzi immunologicznej i

zapalnej

• Pirogen endogenny
• Czynnik aktywujący limfocyty B i T

i osteoklasty

Interleukina 1

• Wydzielana przez monocyty i makrofagi pod

wpływem LPS (endotoksyny) – składnik ścian
bakterii Gram-.

• Produkowana też przez keratynocyty, chondrocyty, komórki

Langerhansa, komórki glejowe, komórki mezangium, komórki
śródbłonka, limfocyty B i T.

LPS, wirusy, bakterie, drożdże,
egzotoksyny, peptydoglikany,
IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, TNF, C5a,
lektyny: PHA, Con A

Receptory dla IL-1

• 10 receptorów:
• IL-1R1 (IL-1α)
• IL-1R2 (IL-1β) (neutrofile, monocyty, limfocyty B)

„pułapka”, „receptor wabik” ;-) (nie przewodzi sygnału)

• IL-1R3 białko błonowe, uczestniczy w przekazywaniu

sygnału przez IL-1R1

• IL-1R6 (IL-1ε)
• IL-1R5, IL-1R7 (IL-18)
• IL-1R4, 8, 9, 10 (nieznane ligandy)

Interleukina 1

• Limfocyty T (IL-2, IL-2R, IFN-γ)
• Limfocyty B (produkcja przeciwciał, proliferacja komórek)
• Makrofagi (IL-1, IL-6, TNF)
• Śródbłonek (wzrost przepuszczalności, zwiększenie

przylegania limfocytów i neutrofilów)

• Układ nerwowy (podwzgórze ACTH, gorączka)
• Komórki wątroby: produkcja białek ostrej fazy
• Szpik kostny: wytwarzanie neutrofilów; wytwarzanie

monocytów pobudza wytwarzanie G-CSF, GM-CSF, M-CSF

• Przyciąga monocyty i neutrofile, wzmaga uwalnianie

histaminy z bazofilów, dagranulację eozynofilów

Interleukina 1

• Rozpuszczalny receptor dla IL-1
• RZS,
• wrzodziejące zapalenie jelita grubego,

hamowanie GVHD,

• wstrząs septyczny.

Interleukina 2

• Wydzielana przez limfocyty Th1, Tc
• historycznie: Czynnik wzrostowy limfocytów T

Fitohemaglutynina, IL-1, IL-6,
swoiste antygeny

Th1,
TC

Receptory dla interleukiny 2

• 3 formy:
• niefunkcjonalny o małym powinowactwie,

funkcjonalny o pośrednim powinowactwie,
funkcjonalny o dużym powinowactwie

• IL-2R o dużym powinowactwie tylko na

pobudzonych limfocytach T i B i 10%
spoczynkowych komórek NK.

Interleukina 2

• Proliferacja limfocytów T (Tc)
• Różnicowanie limfocytów T w kierunku Tc,
• Proliferacja i różnicowanie limfocytów B

w kooperacji z IL-4 i IL-5

• Aktywacja i proliferacja NK

• Wygaszanie odpowiedzi immunologicznej –indukcja

ekspresji CTLA4 i FasL –blokowanie kostymulacji

• Czynnik wzrostu T reg

Interleukina 4

• historycznie: Czynnik wzrostu limfocytów B,

czynnik stymulujący limfocytów B

Interleukina 4

• Wytwarzana przez pobudzone antygenem

limfocyty Th2,

limfocyty NKT, komórki tuczne, bazofile

• Receptory na limfocytach T i B, komórkach

tucznych, monocytach, makrofagach,
fibroblastach, komórkach krwiotwórczych.

Interleukina 4

• Stymulacja proliferacji limfocytów B

pobudzonych swoistym antygenem, indukuje
wytwarzanie IgE przez limfocyty B

• Stymulacja proliferacji limfocytów T, regulacja

różnicowania w kierunku Th2,

• Aktywacja monocytów i makrofagów.

Interleukina 13

• Pobudzone Th2, limfocyty T CD8, NK, komórki

tuczne,

• Podobieostwo działania z IL-4, receptory mają

wspólną podjednostkę,

• Działa na monocyty i limfocyty B, nie działa na

limfocyty T,

• Wzmaga proliferację limfocytów B i zmianę

syntezy klas immunoglobulin na IgE i IgG4

• Regulacja odpowiedzi przeciwpasożytniczej

Interleukina 3

• Wydzielana przez aktywowane limfocyty T
• Stymulacja KRWIOTWORZENIA (podobna do

GM-CSF),

• Stymuluje wzrost, różnicowanie, aktywację

bazofilów i eozynofilów

• Synergizm działania IL-3, IL-5 i GM-CSF

Interleukina 5

• Wytwarzana przez limfocyty Th2
• Indukcja wzrostu i różnicowania eozynofilów
• Przedłuża przeżycie eozynfilów
• Stymuluje ich degranulację

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

typ I

typ IV

typ III

typ II

typ V

hematopoetyny

interferony

nadrodzina TNF

chemokiny

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

podrodzina

βc

(common):
IL-3R,
IL-5R,
GM-CSFR

podrodzina

γc:

IL-2R,
IL-4R,
IL-7R,
IL-9R,
IL-15R,
IL-21R,

Podrodzina gp130:
IL-6R,
IL-

11R, …..

Interleukina 6

• Wytwarzana przez monocyty i makrofagi, ….
• Pod wpływem IL-1
• Regulacja mechnizmów obronnych,
• Udział w reakcji zapalnej, krwiotworzeniu

i odpowiedzi immunologicznej,

• Pobudzenie syntezy białek ostrej fazy

w wątrobie, komórek krwiotwórczych
w szpiku,

• Endogenny pirogen

Interleukina 7

• Komórki zrębowe narządów limfatycznych

(szpiku, grasicy)

• Limfopoeza
• Czynnik wzrostu i różnicowania tymocytów,

limfocytów pro- i pre B

Interleukina 9

• Pobudzone limfocyty T (Th2)
• Stymuluje wzrost komórek krwiotwórczych

układu czerwonokrwinkowego,

• Komórek tucznych odpowiadających na IL-3
• Tymocytów płodowych odpowiadajacych na

IL-2

• Niektórych limfocytów T pomocniczych

Interleukina 10

• Pobudzone limfocyty T (Th2), limfocyty B, monocyty,

makrofagi, keratynocyty.

• Hamowanie odpowiedzi immunologiczej, zapalnej:
 hamownie wytwarzanie cytokin przez limfocyty Th1:

IFN-γ, IL-2;

 hamowanie wytwarzania limfocytów Th1 pobudzonych

przez antygen,

 hamowanie wytwarzanie cytokin przez makrofagi

i monocyty,

 hamowanie ekspresji MHC kl II na monocytach.


Interleukina 11

• Komórki zrębowe narządów krwiotwórczych
• Synergizm z IL-3 i trombopoetyną,
• Stymuluje powstawanie kolonii

megakariocytowych i płytek krwi, …,

• Kolonii erytroblastycznych,…

Interleukina 12

• „profesjonalne” komórki prezentujące antygen

(makrofagi, komórki dendrytyczne),

granulocyty,

komórki tuczne

• Stymuluje proliferację, aktywację,

cytotoksycznośd limfocytów T i NK, oraz
wytwarzanie przez te komórki IFNγ i TNF

• Indukuje powstawanie Th1 z komórek TH0
• Pobudza wydzielanie niektórych podklas IgG

oraz hamuje wydzielanie IgE

Interleukina 15

• Wytwarzana przez monocyty, makrofagi

i fibroblasty

• Podobna do IL-2
• Istotna w różnicowaniu komórek

progenitorowych krwiotworzenia (CD 34+)
w kierunku NK

Interleukina 16

• Receptor – CD4

• Chemoatraktant dla eozynfilów, a także

limfocytów CD4+, monocytów.

Interleukina 17

• Wytwarzana przez aktywowane limfocyty T

(CD4+)

• Pobudza nabłonek, śródbłonek, fibroblasty do

wytwarzania IL-6, IL-8, G-CSF, PGE2.

Interleukina 18

• Strukturalnie podobna do IL1,
• Funkcjonalnie do IL-12: Stymuluje proliferację,

aktywację, cytotoksycznośd limfocytów T i NK,
oraz wytwarzanie przez te komórki IFNγ.

• ALE może również indukowad wydzielanie IL-4

i IL-13, czyli nasila także odpowiedź Th2

Interleukina 19, 20, 22, 24

• Homologi IL-10

Interleukina 23

• Heterodimer złożony z 2 podjednostek: p19

homologiczna do podjednostki p35 IL-12, p40
–wspólna dla IL-23 i IL-12

• Komórki dendrytyczne

Interleukina 24

• Homolog IL-10
• Wiąże się z IL-20R i IL-22R

Interleukina 25

• Podobna budowa do cytokin rodziny IL-17
• Wytwarzana przez Th2,
• Pobudza komórki do wydzielania IL-4, IL-5, IL-

13 (działanie auto- i parakrynowe).

Interferony

• Wytwarzane i uwalniane w odpowiedzi na

zakażenia wirusowe.

• 5 podstawowych α, β, κ, ω, γ
• Interferony typu I (α, β, κ, ω) wytwarzane

przez zakażone leukocyty, keratynocyty,
fibroblasty,

• IFN γ wytwarzany przez limfocyty T, NK
• Ponad 20 interferonów wytwarzane

IFNα (leukocyty)
IFNβ (fibroblasty)

NK

IFN γ

Wzrost ekspresji
MHC II
i prezentacja antygenu limfocytomTh

NK

Th

Th

Aktywowany limfocyt Th

Tc

Cytokiny promują
cytotoksyczność

Zakażenie
wirusowe

IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21

T

Interferony

• Działanie przeciwwirusowe
• Działanie przeciwnowotworowe
• Inhibitory krwiotworzenia (działanie

antyprolifercyjne)

Chemokiny

• Podobne do siebie pod względem budowy

cytokiny o działaniu chemotaktycznym na różne
populacje leukocytów.

• Ponad 50
• Kluczowa rola w reakcjach zapalnych, odporności

przeciwzakaźnej, krwiotworzeniu, limfopoezie,
odpowiedzi przeciwnowotworowej,
i mechanizmach odrzucania przeszczepów.

• Aktywacja i proliferacja leukocytów

Chemokiny

• Charakterystyczna cecha w budowie: 4

cysteiny tworzące 2 mostki dusiarczkowe.

• 4 podrodziny: chemokiny C, CC, CXC, CX3C

(podział ze względu na liczbę cystein oraz
liczbę aminokwasów między dwiema
pierwszymi cysteinami)

Chemokiny

• Prozpalne (indukowane)
• Limfoidalne (konstytutywne lub

homeostatyczne)

Interleukina 8

• Najlepiej poznana chemokina
• Jej wydzielanie wzmaga IL-1, TNF
• Wytwarzana przez monocyty (72 aminokwasy)

i środbłonek (77 aminokwasów)

• Działa na neutrofile: chemoatraktant,

degranulacja, uwolnienie enzymów
lizosomalnych, działąnie cytotoksyczne)

Nadrodzina cząsteczek czynnika

martwicy nowotworu

• Co najmniej 22 cząsteczki (o podobnej

budowie)

• Ich receptory również homologiczne
• TNF-α=TNF, TNF-β=limfotoksyna α

TNF

• Monocyty i makrofagi,

keratynocyty, fibroblasty, neutrofile

• LPS,

GM-CSF, M-CSF, TNF

• Wpływ na układ odpornościowy:
• Wzmaga proliferację i różnicowanie

limfocytów B, i T (z IL-2 i IL-6)

• Stymuluje proliferację i cytoksycznośd

limfocytów NK i powstawanie komórek LAK i
limfocytów Tc.

TNF

• Chemoatraktant dla monocytów i neutrofilów

i aktywator

• Wzmaga cytotoksycznośd monocytów

i makrofagów (jest mediatorem
cytotoksyczności)

• Aktywuje neutrofile, eozynofile