Mechanizmy komunikacji pomiędzy komórkami układu immunologicznego

Komórki komunikują się albo przez bezpośredni kontakt i przyleganie, co zapewniają umieszczone na ich powierzchni różnego typu cząsteczki adhezyjne (CAM), labo przez rozpuszczalne mediatory – cytokiny, które umożliwiają również interakcje na odległość. Dzięki sprzężeniu zwrotnemu cytokiny mogą indukować pojawienie się na powierzchni komórek nowych CAM, a interakcje komórek poprzez CAM, mogą indukować wytwarzanie cytokin. Oba sposoby komunikowania często występują łącznie, tzn. przyleganie dwóch komórek może być warunkiem koniecznym dla działania rozpuszczalnego mediato­ra (cytokiny) wytwarzanego przez jednego z partnerów

Cytokiny (interleukiny, interferony, czynniki wzrostu)

Cytokiny – grupa białek informacyjnych, które działają w sposób antygenowo nieswoisty poprzez właściwe dla nich receptory znajdujące się na powierzchni wrażliwych komórek. Cytokiny mogą działać na komórkę, która je wytwarza (działanie autokrynne), na komórki sąsiadujące (działanie parakrynne), wreszcie ogólnoustrojowo (działanie endokrynne, np. pirogeny: IL-1 i TNF-α). Cytokiny wpływają na odpowiedź naturalną i na wszystkie formy swoistej odpowiedzi immunologicznej zarówno humoralnej, jak i komórkowej poprzez regulację proliferacji, różnicowania oraz aktywacji lim­focytów B, T, NK, NKT, makrofagów i leukocytów wielojądrowych. Cytokiny wytwarzane są przez liczne komórki ustroju. Produkowane przez makrofagi często noszą nazwę monokin, a przez limfocyty – limfokin. Obecnie dla większości cytokin wytwarzanych przez limfocyty i inne komórki układu immunologicznego przyjęło się określenie interleukiny, choć wytwarzają je i reagują na nie również inne komórki niebędące leukocytami. Osobną grupę stanowią interferony oraz heterogenna grupa czynników wzrostu.

Pod względem funkcjonalnym i źródła ich pochodzenia cytokiny można zaliczyć do następujących grup:

• cytokiny biorące udział w odporności naturalnej, wytwarzane głównie przez
  makrofagi i komórki NK; większość z nich bierze udział w reakcjach zapalnych (np. IL-1, IL-12, TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-ᵧ);

• cytokiny i czynniki regulacyjne odporności nabytej, wytwarzane głównie przez limfocyty T po rozpoznaniu antygenu, a także przez limfocyty B, neutrofile, makrofagi i eozynofile; wpływają przede wszystkim na czynność innych komórek (IL-4, IL-5, IL-12, TGF-β);

• czynniki stymulujące proliferację i różnicowanie niedojrzałych form komórek, wytwarzane przez komórki podścieliska szpiku kostnego (IL-7, IL-3), a także inne czynniki wzrostu (EGF, PDGF)

• chemokiny regulujące ruchliwość leukocytów w ustroju, w tym krążenie
  limfocytów oraz migrację neutrofilów i makrofagów do ognisk zapalenia

Mimo znacznych różnic w budowie cytokiny posiadają następujące cechy wspólne:

• wykazują duży plejotropizm, tzn. jedna określona cytokina może działać na
  wiele różnych typów komórek w zróżnicowany sposób, i odwrotnie, kilka
  różnych cytokin może mieć identyczne lub nakładające się aktywności

• działają często w sposób kaskadowy – jedna cytokina wyzwala kolejno wytwarzanie innych cytokin

• określone cytokiny mogą albo stymulować, albo hamować funkcję komórek
  docelowych poprzez zablokowanie lub działanie antagonistyczne w odniesieniu do innych cytokin, ewentualnie działają synergistycznie lub addycyjnie

• kolejność działania kilku cytokin może mieć decydujący wpływ na powstały efekt, co można określić jako semantykę odpowiedzi immunologicznej .

Cytokiny działają na wrażliwe komórki poprzez swoiste receptory powierzch­niowe, które zalicza się na ogół do pięciu grup (rodzin):

1. nadrodzina immunoglobulin (wiąże IL-1, M-CSF);

2. rodzina receptorów cytokin typu l (receptory hemopoetyczne), której przedstawiciele w swoich licznych wariantach wiążą rozmaite cytokiny (IL-2, 3,4, 5,
   7, 9, 12, 13, 15, 21);

3. receptory typu II (IL-10, IFN- α, β, ᵧ

4. rodzina receptorów TNF;

5. rodzina receptorów dla chemokin

Sposób wewnątrzkomórkowego przenoszenia sygnału jest podobny dla większo­ści cytokin. Po przyłączeniu cytokiny do swoistych receptorów ulegają one agregacji, co z kolei aktywuje kinazy tyrozynowe JAK (kinaza Janusowa) fosforylujące reszty tyrozyny. W kilku kolejnych etapach uczynnione zostają białka, cząsteczki syg­nalizacyjne i transkrypcyjne, które następnie migrują do jądra komórki, a tam, wiążąc się z odpowiednimi genami, aktywują ich transkrypcję.

Aktywność cytokin regulowana jest przez różne mechanizmy, m.in. na poziomie transkrypcji DNA, translacji RNA, szybkości wydzielania czy ekspresji receptorów na komórkach. Z reguły są to cząsteczki o krótkim czasie trwania. Działanie cytokin blokują ich wolne receptory złuszczone z powierzchni komórki oraz antagoniści receptorów, które blokują receptory, zapobiegając wiązaniu cytokiny. Dodatkowo występują też inhibitory cytokin mogące wiązać się z samymi cytokinami, co zapobiega ich połączeniu z właściwym receptorem na komórce.

Chemokiny – rodzina ponad 50 małych peptydów, które regulują migrację komórek z krwi do tkanek. Wytwarzane są przez liczne komórki, w tym konstytutywnie w narządach limfatycznych, a jako formy indukowane (cytokinami TNF i IL-1) – w ogniskach zapalnych przez leukocyty, fibroblasty oraz komórki endotelialne i nabłonkowe.

Receptory dla chemokin są związane z białkami G i posiadają 7 hydrofobowych domen transbłonowych. Funkcjonowanie chemokin ułatwione jest dzięki temu, że mogą wiązać się z proteoglikanami na komórkach śródbłonka, co zapewnia wysoką ich lokalną koncentrację.

Cząsteczki adhezyjne (CAM) – służą komórkom do kontaktu z otoczeniem, przekazywania informacji oraz kontroli, a także warunkują ich umiejscowienie w odpowiednim narządzie. Zdolność poruszania się i migrowania jest wspólna dla wszystkich komórek układu białokrwinkowego. Limfocyty nieustannie dokonują przeglądu organizmu w poszukiwaniu obcych antygenów, cyrkulując między krwią, tkankami obwodowy­mi i limfą. Przy czym pierwszy kontakt z antygenem w danej tkance lub narządzie powoduje, że mają one w przyszłości tendencję do zasiedlania tego samego otoczenia. Granulocyty i monocyty nie cyrkulują, natomiast jednokierun­kowo wywędrowują z łożyska naczyniowego, rozpoznając sygnały generowane na śródbłonku naczyniowym, które świadczą o uszkodzeniu tkanek lub zakażeniu. Charakter sygnału determinuje ostatecznie, jaka komórka podlegać będzie pozanaczyniowej migracji (monocyt, neutrofil, limfocyt itp.). Ich mechanizmem wykona­wczym są cząsteczki adhezyjne komórek (CAM)

Grupy cząstek adhezyjnych:

1. Selektyny

2. Integryny

3. NRIg

4. Adresyny

Rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego odgrywają: selektyny, integryny i CAM z nadrodziny immunoglobulin (NRIg)

Ryc. 1 Schemat budowy cząstek adhezyjnych [wg Ptak W., Ptak M., Szczepanik M., Podstawy immunologii, PZWL, Warszawa, 2008]

CAM mogą reagować albo z CAM tej samej grupy (interakcje homotypowe), albo z CAM innych grup (interakcje heterotypowe). Ponadto używane jest pojęcie funkcjonalne adresyny, określające ligandy rozpoznawane przez CAM, a zlokalizowane w okreś­lonych strukturach, co pozwala limfocytom zasiedlać te właśnie obszary układu immunologicznego. Większość CAM na skutek złuszczania się z powierzchni komórek występuje również w postaci wolnej.

Selektyny – przykład białek o charakterze modularnym – składają się z trzech rejonów o różnym pochodzeniu. Istnieją trzy główne selektyny: L (leukocytarna), P (płytkowa), E (endotelialna). Wiążą się one z lgandami na leukocytach. Wszystkie rozpoznają z niskim powinowactwem determinanty węglowodanowe, które zawie­rają kwas sialowy lub fukozę, często związane z drobinami o charakterze mucyn

Integryny – znajdują się na limfocytach, monocytach, płytkach krwi, granulocytach oraz komórkach epitelialnych i endotelialnych. Ich ilość na powierzchni komórek zmienia się w zależności od różnych stadiów aktywności (m.in. jest inna na limfocytach T spoczynkowych i aktywowanych) lub pod wpływem działania mediatorów chemotaktycznych. Niektóre integryny warunkują wiązanie się komórek z białkami międzykomór­kowymi zawierającymi sekwencje arginina-glicyna-kwas asparaginowy (RGD), np. fibronektyną, lamininą. Inna grupa odpowiada za adhezję różnych komórek układu białokrwinkowego między sobą. Chemokiny wywołują zmiany konformacyjne integryn, zwiększając ich powino­wactwo do ligandów.

Nadrodzina Ig CAM (NRIg)

Cząsteczki należące do NRIg mają charakterystyczne domeny immunoglobulinowe i cechuje je szeroka dystrybucja tkankowa. Ocenia się, że stanowią blisko 50% wszystkich białek powierzchni komórek. Ich najbardziej typowymi przedstawicie-la­mi są ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 oraz MadCAM-1.

Opracowano na podstawie: Ptak W., Ptak M., Szczepanik M., Podstawy immunologii, PZWL, Warszawa, 2008