Regulacja metabolizmu

Cytokiny (hormony tkankowe)

• czynniki wzrostowe

• interferony

• limfokiny i interleukiny

• endogenne peptydy opioidowe

• kwas retinowy
• aktywna witamina D

3

• eikozanoidy

• NO

• neurotransmitery

Cytokiny

• Głównie glikoproteiny
• Przenoszenie informacji na małe
odległości
•

Plejotropizm

Plejotropizm - np. IL-6 reguluje

• proliferację hepatocytów
• produkcję białek ostrej fazy
• proliferację i dojrzewanie linii
granulocytarnej
• produkcję innych cytokin

Receptory dla cytokin

Receptory dla cytokin

R

ECEPTORY AKTYWUJĄCE CYTOPLAZMATYCZNE KINAZY TYROZYNOWE

4 klasy

4 klasy

Receptory dla cytokin

Receptory dla cytokin

R

ECEPTORY CYTOKIN POSIADAJĄCE WŁASNĄ KINAZĘ TYROZYNOWĄ

Receptory dla cytokin

Receptory dla cytokin

R

ECEPTOR Z KINAZĄ SERYNOWO

-

TREONINOWĄ NA PRZYKŁADZIE

TGF-

Receptory dla cytokin

Receptory dla cytokin

B

UDOWA RECEPTORÓW CYTOKIN NA PRZYKŁADZIE

I

L

-8

T

RZY SPOSOBY FUNKCJONOWANIA ROZPUSZCZALNYCH

RECEPTORÓW CYTOKIN

.

A. jako cząsteczka wiążąca i neutralizująca cytokinę we krwi

(np. Il-1)

B. jako nośnik we krwi przekazujący ją receptorowi błonowemu

(np. hormon wzrostu).

C. Jako cząsteczka wiążąca i razem z nią przyłączająca się do

receptora błonowego (np. Il-6)

Receptory dla cytokin

Receptory dla cytokin

Cytokiny - nazewnictwo

Cytokiny - nazewnictwo

•„Nadawca” oraz „nadawca i adresat”

•

monokiny

monokiny

•

limfokiny

limfokiny

•

interleukiny

interleukiny

• Pierwsza wykryta funkcja (in vitro) – CSF

•

G-CSF

G-CSF

•

GM-CSF

GM-CSF

•

M-CSF

M-CSF

• Funkcja biologiczna

Cytokiny - nazewnictwo

Cytokiny - nazewnictwo

Cytokiny - podziały

Cytokiny - podziały

• Regulujące powstawanie komórek
o określonym potencjale czynnościowym

• we wczesnym okresie różnicowania

np. IL-3

• w późnych okresach różnicowania

np. erytropoetyna, G-CSF, GM-CSF

• Regulujące stan czynnościowy komórek

np. interferony, TNF

Cytokiny - podziały

Cytokiny - podziały

• wytwarzane konstytutywnie

np. erytropoetyna, G-CSF

• indukowane

np. IL-3, GM-CSF, interferony

Cytokiny - funkcje

Cytokiny - funkcje

• Działanie na przeżycie komórek

brak określonej cytokiny  apoptoza

autokrynia koniecznej cytokiny
cytokiny pobudzające apoptozę – TNF-

• Działanie na rozmnażanie komórek

pobudzanie proliferacji określonej linii
działanie antyproliferacyjne – TNF-

• Działanie na czynność dojrzałych komórek

wzbudzanie określonych funkcji dojrzałych

komórek
hamowanie określonych funkcji dojrzałych
komórek

Cytokiny – cechy działania

Cytokiny – cechy działania

• Sieć cytokinowa - powiązanie działania cytokin

regulacja wydzielania innych cytokin
regulacja ekspresji receptorów dla inych cytokin

• Kaskada cytokinowa – część sieci cytokin

bezpośrednie działanie na komórki
pośrednie działanie – indukcja wydzielania innych

cytokin lub ich receptorów

Cytokiny -działanie

Cytokiny -działanie

•

Powtórkowość

Powtórkowość

różne cytokiny – podobne skutki

•

Wielokierunkowość

Wielokierunkowość

jedna cytokina – różne efekty
w różnych komórkach

Cytokiny – rola w organizmie

Cytokiny – rola w organizmie

• Regulacja prawidłowej

hematopoezy

hematopoezy, jej

adaptacja
do zmieniających się potrzeb organizmu
• Wpływ na

długość

długość życia i

aktywność

aktywność

dojrzałych

dojrzałych

komórek

komórek

krwi

krwi

• Modulowanie odporności humoralnej i
komórkowej
• Powstawanie miejscowego

odczynu

odczynu

zapalnego

zapalnego
• Regulowanie procesów

regeneracji

regeneracji i

odnowy

odnowy

 ACTH reguluje aktywność stymulowanych cytokinami

limfocytów i makrofagów.



Steam Cell Factor (SCF) – czynnik wzrostu komórek pnia



Inerleukin 3 (Il-3) – interleukina 3



Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-

CSF)– czynnik stymulujący kolonie granulocytarne-

makrofagowe



Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF)– czynnik

stymulujący kolonie granulocytarne



Macrophage-Colony Stimulating Factor (M-CSF) – czynnik

stymulujący kolonie makrofagowe



Megacariocyte-Colony Stimulating Factor (Meg-CSF) –

czynnik stymulujący kolonie megakariocytowe



Thrombopoesis Stimulating Factor (TSF) – czynnik stymulu-

jący trombopoezę



Erytropoetin (EPO) – erytopoetyna.

 Synonimy: KL – ligand dla c-kit; czynnik Steell; MGF – mast cell

growth factor – czynnik wzrostu komórek tucznych

 DZIAŁA na najniżej zróżnicowane komórki macierzyste; wczesne i

pośrednie komórki krwiotwórcze, komórki tuczne, zarodkowe, mela-

nocyty

 NAJSILNIEJ na komórki macierzyste, na których znajduje się anty-

gen CD 34

 WYTWARZANY przez: komórki zrębu szpiku, limfocyty T, hepato-

cyty, fibroblasty

 Lek – przyśpieszający regenerację układu krwiotwórczego, szczegól-

nie po przeszczepach szpiku oraz w chemio- i radioterapii nowotwo-

rów

Erytropoetyna (EPO)

Erytropoetyna (EPO)

•

Synteza

Synteza

• nerka
• wątroba, śledziona (życie płodowe)

•

Bodziec do syntezy

Bodziec do syntezy

• hipoksja tkankowa

•

Działanie

Działanie

• stymulacja wzrostu CFU-E
• indukcja syntezy globiny
• uwalnianie retikulocytów na obwód

GM-CSF

GM-CSF

•

Synteza

Synteza

• aktywowane limfocyty T
• komórki śródbłonka
• fibroblasty
• makrocyty

•

Bodziec do syntezy

Bodziec do syntezy

• TNF-
• IL-1
• endotoksyny

GM-CSF

GM-CSF

 Receptor: na powierzchni dojrzałych neutrofilów,

eozynofilów, makrofagow, osteoblastach, komórkach

endotelialnych; brak na limfocytach i erytrocytach

 Lek – neutropenie, niedokrwistości aplastyczne, ze-

społy mielodysplastyczne, po przeszczepach szpiku

GM-CSF

GM-CSF

Działanie

Działanie

• przyspieszenie odnowy granulocytów,

makrofagów, eozynofili

• pobudzanie odpowiedzi zapalnej

• wpływ na czynność komórek limfoidalnych

• pobudzanie odpowiedzi limfocytów T i B

G-CSF

G-CSF

Działanie

• przyspieszenie odnowy granulocytów,
• pobudzanie aktywności przeciwnowotworowej

Receptory

• komórki szpiku
• dojrzałe granulocyty
• trofoblast

M-CSF

M-CSF

Działanie

Działanie

• wpływ na tworzenie kolonii makrofagów
• stymulacja odpowiedzi przeciwnowotworowej
makrofagów

Receptory

Receptory

• makrofagi
• trofoblast

IL-3 - działanie

IL-3 - działanie

• Wielokierunkowa

aktywacja

aktywacja

hematopoezy

hematopoezy

• Pobudza proliferację i rozwój

• multipotencjalnej komórki macierzystej
• komórek prekursorowych wszystkich szeregów

• Wymaga współudziału innych czynników wzrostu

IL-1

IL-1

- działanie

- działanie

INTERFERONY

INTERFERONY

• Białka
• Wytwarzane w odpowiedzi na:

• zakażenia wirusowe
• stymulację antygenową

INF-

INF-





INF-

INF-





INF-

INF-

Negatywne czynniki wzrostu komórek

SYNTEZA INF

SYNTEZA INF

pod wpływem różnych czynników

pod wpływem różnych czynników

1. Najlepiej poznane są

wirusy

wirusy

- to wirusy RNA,

które RNA zawierają w postaci dwuniciowej lub
które RNA w swoim cyklu rozwojowym
wytwarzają

2.

2.

bakterie

bakterie

,

grzyby

grzyby

,

riteksje

riteksje

,

pierwotniaki

pierwotniaki

,

3. Cały szereg białek,

endotoksyn

endotoksyn

bakteryjnych,

kwasów nukleinowych

4. Syntetyczne polimery nukleotydowe

5. Lekt

y

yny

6. Inne związki

INTERFERONY - działanie

INTERFERONY - działanie

•Wpływ na

procesy

procesy

immunologiczne

immunologiczne

•Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych, NK

•Działanie

przeciwwirusowe

przeciwwirusowe

•Działanie

przeciwpierwotniakowe

przeciwpierwotniakowe (INF-)

•Działanie

przeciwnowotworowe

przeciwnowotworowe

INTERFERONY

INTERFERONY

- działanie przeciwnowotworowe

- działanie przeciwnowotworowe

Bezpośrednie

Bezpośrednie

• Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych
• Modulacja onkogenów komórkowych (c-myc, c-

fos)
 wydłużenie cyklu podziału komórki

Pośrednie

Pośrednie

 Zwiększenie ekspresji antygenów MHC na kom.

Npl

 Stymulacja wytwarzania przeciwciał
 Aktywacja cytotoksycznego działania

makrofagów, limfocytów, komórek NK

AKTYWNOŚĆ ANTYWIRUSOWA I

ANTYPROLIFERACYJNA

 związana jest z indukcją 2,5-syntetazy oligoadenylowej;
 aktywuje ona niektóre endonukleazy blokujące transkrypcję

RNA przez trawienie mRNA związanego jeszcze z DNA;

INTERFERONY

INTERFERONY

zastosowania

zastosowania

• Nowotwory układu krwiotwórczego (białaczki)

•np. w leczeniu białaczki włochatokomórkowej lek z wyboru);

• Inne nowotwory

•w leczeniu osteomielofibrozy

• WZW

Interferon

Interferon





Wytwarzany przez

• makrofagi
• monocyty
• limfocyty B
• limfocyty NK

Interferon

Interferon





Wytwarzany
przez

•
fibroblasty

•
makrofagi

Interferon

Interferon 

Wytwarzany przez

• stymulowane
limfocyty T4

Interferon

Interferon 

Wytwarzany

Wytwarzany przez

• stymulowane limfocyty T

Działanie

Działanie

•Przeciwwirusowe
•Przeciwnowotworowe
•Przeciwpierwotniakowe

aktywacja eozynofili (synergizm z IL-5)

II.

EFEKTY ZWIĄZANE ZE SPECYFIKĄ POSZCZEGÓLNYCH CZYNNIKÓW

.

Czynniki martwicy nowotworów

Czynniki martwicy nowotworów

TNF-

TNF-





• kachektyna

• polipeptyd

TNF-

TNF-





• limfotoksyna

• polipeptyd

Czynnik martwicy nowotworów

Czynnik martwicy nowotworów

TNF-

TNF-





Produkowany przez

monocyty/makrofagi
limfocyty B

Stymulacja wytwarzania

bakterie (LPS)
leukotrieny
PAF
INF-
IL-2

Działanie -

plejotropowe

plejotropowe

• aktywacja makrofagów
• pobudzanie granulocytów do fagocytozy
• śródbłonek -  molekuł adhezyjnych
• pobudzanie angiogenezy
• indukcja syntezy cytokin
• pobudzanie proliferację fibroblastów
• udział w hematopoezie
• udział w rozwoju łuszczycy
• działanie przeciwnowotworowe
• udział we wstrząsie septycznym

Czynnik martwicy nowotworów

Czynnik martwicy nowotworów

TNF-

TNF-





Czynnik wzrostu fibroblastów

FGF

Funkcje

• angiogeneza

• regeneracja tkanek

• gojenie ran

• rozwój płodu

• działanie neurotroficzne

Płytkopochodny czynnik wzrostu

Płytkopochodny czynnik wzrostu

PDGF

PDGF

Funkcje

Funkcje

• działanie mitogenne
• wzrost syntezy macierzy tkanki łącznej
• przyspieszenie gojenia ran
• chemotaksja i aktywacja granulocytów,
monocytów

Płytkopochodny czynnik wzrostu

Płytkopochodny czynnik wzrostu

PDGF

PDGF

Pojedyńcza i

Pojedyńcza i

kompleksowa pętla

kompleksowa pętla

autokrynnej kontroli

autokrynnej kontroli

wzrostu

wzrostu

Stymulacja komórek(1)

indukuje ekspresję i

wydzielanie

mediatorów(2) i ich

związanych z błoną

receptorów. Inerakcja

receptorów z

mediatorami indukuje

odpowoiedź komórki,

która je produkuje (3)

Zależna od stężenia

Zależna od stężenia

kompleksowa

kompleksowa

kontrola pętli

kontrola pętli

autokrynnej

autokrynnej

W niskich stężeniach

wiązanie TGF do

receptora (1) indukuje

wytwarzanie PDGF-AA

(2), który wiąże się do

receptora, który także

uległ ekspresji na tych

komórkachi stymuluje

proliferację komórek

W wysokim stężeniu

TGF (1) obniża

ekspresję receptora dla

PDGF-AA (2). Obniża to

prolifearcję komórek

VEGF

VEGF

Funkcje

Funkcje

• pobudzanie wzrostu komórek śródbłonka
• rozwój naczyń w życiu płodowym
• gojenie ran
• neoangioneneza w guzie nowotworowym

Zastosowanie

Zastosowanie

• terapia genowa w miażdżycy tętnic

TGF-

TGF-





Funkcje

• mitogen dla komórek mezenchymalnych
• wzrost syntezy białek tkanki łącznej
• zmniejszenie degradacji białek tkanki łącznej
• udział w embriogenezie

• kości i mięśni
• adipocytów
• skóry
• płuc
• gruczołów sutkowych

transforming growth factor-beta

transforming growth factor-beta

IGF I

IGF I

• somatomedyna C
• mediator działania hormonu wzrostu
• synteza w hepatocytach
• wydzielany przez niektóre nowotwory

ENDORFINY

ENDORFINY

• Najstarsze leki to opium i alkohol
• W 1924 MannT.:Czarodziejska góra -

"W organizmie występuje jakiś

nieznana substancja, która rozkładając się działa na rdzeń pacierzowy powoduje

takie skutki jak przy przewlekłym stosowaniu morfiny lub kokainy".

• W 1970 r -

receptor dla morfiny

w obrębie OUN

• 1975 - Hiss (a wcześniej inne laboratoria w Szkocji i Szwecji) -

dwa

pięciopeptydy - enkefaliny - enkefalinę metioninową

i

leucylową

.

• Później udało się wyizolować większą grupę tych hormonów
• większość wywodzi się ze wspólnego prekursora szeregu

hormonów, wytwarzanego przez przysadkę lub podwzgórze - tzw.

POMC propionylomelanokortyny

(ok. 300 aminokwasów).

• Jest to prekursor nie tylko dla endorfin, lecz także dla ACTH, -

LDH, MSH i innych związków.

ENDORFINY

ENDORFINY

Endogenne peptydy opioidowe dzieli się na 3 grupy:

1.

1.

Zawierające metekefalinę

Zawierające metekefalinę:

– metekefalina

– endorfina

– endorfina

– endorfina

– peptyd F

2.

2.

Zawierające leu-endorfinę

Zawierające leu-endorfinę:

– neoendorfina

– neoendorfina

– dynorfiny - lekorfina - wyizolowana z leukocytów.

– modulacje przekaźnictwa bólu; także rola w powstawaniu i

zanikaniu pewnych stanów emocjonalnych; pamięci; biorą

udział w patogenezie wzmożonego apetytu i otyłości z

obżarstwa.

3.

3.

Nie zawierające enkefalin

Nie zawierające enkefalin:

• kyotorfina

• neokyotorfina

• dermorfina (występuje w skórze)

• kazomorfina - wyizolowana z mleka - przypomina kazeinę

• cytorfina

• hemorfina - z komórek krwi