dr inż. Tomasz Tarko

[e-mail]

dr Aleksandra Duda-Chodak

[e-mail]
Katedra Technologii Fermentacji i Mikrobiologii Technicznej
Akademia Rolnicza im. H. Kołłątaja w Krakowie

Streszczenie
Zanieczyszczenie wody pitnej, powietrza i gleby, rozwinięty prze-
mysł, motoryzacja, niewłaściwy tryb życia, ale także zła dieta, mogą
być przyczyną wielu chorób określanych mianem „cywilizacyjnych”,
w tym nowotworów. W patogenezie chorób nowotworowych
uczestniczą m.in. wolne rodniki, stąd w ich zwalczaniu upatruje
się szansy na skuteczne leczenie. Antyoksydanty, jako substan-
cje inaktywujące wolne rodniki, cieszą się od wielu lat rosnącym
zainteresowaniem. Podstawowym źródłem przeciwutleniaczy dla
człowieka jest pożywienie, szczególnie nieprzetworzone owoce
i warzywa, herbata, wino. Odpowiednia dieta ogranicza ryzyko
wystąpienia chorób nowotworowych, a także jest ważnym elemen-
tem terapii nowotworów.

Summary
The pollution of drinking water, air and soil, industry development,
motorization, improper life style, as well as diet, can cause many
civilization diseases, including tumours. Free radicals participate
in tumour pathogenesis, so fighting them can be a chance for
on effective therapy. There has been on increased interest in
antioxidants as they are able to inactivate free radicals. The main
source of antioxidants is food, especially nonprocessed fruit and
vegetables, tea and wine. Correct diet reduces risk of tumour
diseases and is on important element of cancer tharapy.

Słowa kluczowe
nowotwory, profilaktyka nowotworowa, rodniki, antyoksydanty,
składniki żywności

Key words
tumours, tumour prevention, radicals, antioxidants, food com-
ponents

Przeciwnowotworowe

składniki żywności

Choroby nowotworowe, obok chorób układu krążenia, stanowią jedną
z najczęstszych przyczyn zgonów. W ostatnim czasie znacząco zmieniło
się podejście do tych chorób. Przede wszystkim większy nacisk kładzie
się na profilaktykę. Nie bez znaczenia jest tu odpowiednie odżywianie
i dostarczenie organizmowi wszystkich składników niezbędnych do
sprawnego funkcjonowania układu immunologicznego. Badania nad
wpływem diety koncentrują się ostatnio na rozpoznaniu interakcji
między aktywnymi biologicznie składnikami żywności, a organizmem
ludzkim na poziomie molekularnym. W szczególności zainteresowanie
wzbudza oddziaływanie czynników bioaktywnych z białkami i kwasami
nukleinowymi, co przekłada się na jakość i długość życia, indukowanie
bądź hamowanie rozwoju wielu chorób, w tym nowotworowych.

Nowotwór (łac. neoplasma) jest to złożony proces patologiczny

trwający niekiedy wiele lat, który polega na niekontrolowanym i nie-
odwracalnym rozroście komórek ustroju, dodatkowo z nieprawidło-
wym ich różnicowaniem się. W wyniku tych przemian dochodzi do
naciekania i niszczenia otaczających tkanek, a komórki nowotworowe
rozprzestrzeniają się drogą naczyń chłonnych lub krwionośnych po
całym organizmie, tworząc tzw. przerzuty. Komórki nowotworowe
zachowują zwykle niektóre cechy tkanek, z których powstały, jednakże
w miarę postępu choroby dochodzi do zmian polegających na zabu-
rzeniu struktury tkanek, a następnie do utraty cech morfologicznych
i funkcjonalnych narządów, co może prowadzić do śmierci.

Obecnie przyjmuje się, że jedną z najważniejszych przyczyn roz-

poczęcia procesu nowotworzenia są zmiany (mutacje) w DNA, które
powodują, że komórka wcale, bądź niewłaściwie, reaguje na sygnały
z organizmu. Szczególnie groźne jest uszkodzenie mechanizmów kon-

trolujących proliferację (rozrost) komórek na poziomie genetycznym
i molekularnym oraz kumulacja błędów genetycznych w kolejnych
pokoleniach komórek potomnych. Powstanie nowotworu złośliwego
wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres
rozwoju choroby. U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów
część tych mutacji jest dziedziczna. Chociaż istnieje wiele rodzajów
nowotworów, tym, co je wszystkie łączy − są wolne rodniki, które
mogą powodować uszkodzenia oksydacyjne DNA i przyczyniać się
do zainicjowania procesu chorobowego. Oprócz wolnych rodników
znaczącą rolę w procesach nowotworzenia odgrywają także kancero-
geny, które działają jako czynniki mitogenne, sprzyjając podziałom,
lub jako czynniki mutagenne.

Przeciwnowotworowy
wpływ antyoksydantów
na organizm człowieka

Mimo znaczących postępów medycyny i nowych, skuteczniejszych
sposobów terapii chorób nowotworowych, wiele z nich kończy się
śmiercią, stanowiąc wyzwanie dla współczesnej medycyny. Jedną z dróg
rozwiązania tego problemu jest profilaktyka oraz poszukiwanie nowych
substancji o działaniu przeciwnowotworowym. Bogatym źródłem
takich bioaktywnych związków jest środowisko naturalne, którego
produkty są już wykorzystywane w onkologii jako oryginalne związki
lub ich chemicznie modyfikowane pochodne.

Wielkie zainteresowanie budzi rola, jaką związki chemiczne od-

kryte w roślinach (fitozwiązki) mogą odgrywać w ochronie komórek
i powstrzymywaniu ich przed przemianą w komórki nowotworowe.

33

laboratorium przemysłowe

Laboratorium |

6

/2007

33

Rys. 1. Budowa szkieletu: A) flawonoli, B) flawonów

Rys. 2. Wzór katechiny

Rys. 3. Wzór trans rezweratrolu

Badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych wykazały, że wyizolo-
wane, oczyszczone fitozwiązki mogą zapobiegać uszkodzeniom DNA,
zabijać komórki rakowe lub powstrzymać zdrowe komórki przed
przekształceniem się w nowotworowe.

Spożywanie niskoprzetworzonych owoców i warzyw sprzyja do-

starczaniu do organizmu dużych ilości tych aktywnych substancji,
zapobiega inicjacji nowotworów, bądź hamuje rozrost już obecnych.

Wybrane produkty
i składniki żywności
o działaniu przeciwnowotworowym

Flawonoidy owoców i warzyw

Flawonoidy to duża grupa związków chemicznych, powszechnie
występujących w roślinach. Do tej grupy można zaliczyć: flawony
(luteolina, apigenina), flawonole (kempferol, kwercetyna), flawanony
(hesperydyna, naringenina), flawanole (katechina, epikatechina),
antocyjanidyny (malwidyna, pelargonidyna, cyjanidyna), chalkony
(florydzyna, ksantohumnol, floretyna), izoflawony (genisteina, da-
idzeina, glyciteina). Budowę wybranych flawonoidów przedstawiono
na rys. 1 i 2. Wprowadzone do organizmu człowieka lub zwierząt
mogą pełnić podobną rolę, jak witaminy. Dlatego wiele roślin,
w których występują flawonoidy (np. miłorząb japoński – Ginkgo
biloba, herbata – Camelia sinensis), jest obecnie wszechstronnie wy-
korzystywanych w profilaktyce i leczeniu rozmaitych schorzeń. Do
bogatych źródeł flawonoidów należą: pietruszka, seler, pomidory,
cebula, rośliny kapustne i strączkowe, cytrusy, zioła, herbata, soja,
winogrona oraz wino.

Podczas oddziaływania na organizm różnych drobnoustrojów

oraz w trakcje rozwoju zakażenia dochodzi do aktywacji fagocy-
tów, wytwarzających duże ilości anionorodnika ponadtlenkowego,
który stanowi źródło innych reaktywnych form tlenu (RFT). Wolne
rodniki mogą też powstawać w czasie transportu elektronów w łań-
cuchu oddechowym lub peroksysomach, na skutek niedokrwienia
i następującej po nim reperfuzji (np. w sytuacji zawału serca, uda-
ru mózgu), w reakcjach enzymatycznych (peroksydacja lipidów)
i nieenzymatycznych (spontaniczna autooksydacja dopaminy
w komórkach nerwowych). Niezależnie od sposobu powstania
reaktywne formy tlenu mogą być przyczyną uszkodzenia składni-
ków komórek, co prowadzi do stanów zapalnych i licznych zmian
w obrębie tkanek.

Flawonoidy dzięki swojej strukturze wykazują silne właściwości

antyoksydacyjne, które wiążą się z wychwytywaniem i hamowaniem
powstawania RFT, chelatowaniem i redukowaniem jonów metali
przejściowych oraz przerywaniem kaskady reakcji wolnorodniko-

wych (poprzez wychwyt rodników lipidowych oraz alkoksylowych)
prowadzących do peroksydacji lipidów. Ponadto przeciwutleniacze
„ochraniają” witaminy, np. askorbinian i tokoferol, przy czym
działanie ochronne jest wzajemne, gdyż witaminy te mogą rów-
nież wpływać ochronnie na flawonoidy narażone na uszkodzenia
oksydacyjne.

Flawanole, a przede wszystkim katechiny, wykazują zdolność do

wychwytywania nadtlenku wodoru i anionorodnika ponadtlenkowego
(O2

-•

), generowanego w układzie ksantyna–oksydaza ksantynowa.

W wyniku zmiatania O2

-•

i tlenu singletowego (

1

O

2

) flawonoidy

ulegają przekształceniu w stabilne produkty, natomiast neutralizacja
innych rodników prowadzi do powstania produktów niestabilnych,
ulegających dalszym reakcjom rodnikowym.

Spożywanie flawonoidów wraz z pożywieniem przyczynia się do

wzrostu właściwości antyoksydacyjnych organizmu. Przejawia się
to przede wszystkim zwiększoną aktywnością enzymów antyoksy-
dacyjnych (dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej
i katalazy), obserwowaną głównie w wątrobie, jelicie cienkim i płu-
cach oraz wzrostem stężenia przeciwutleniaczy niskocząsteczkowych
(askorbinianu oraz

a-tokoferolu). Obniżenie poziomu RFT przez

flawonoidy zmniejsza ich wpływ na składniki komórki, tj. lipidy,
białka i kwasy nukleinowe. Flawonoidy wykazują zdolność do ha-
mowania enzymatycznej i nieenzymatycznej peroksydacji lipidów,
zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo w licznych komórkach
i organellach komórkowych (mitochondriach, mikrosomach). Loka-
lizują się one w warstwie błonowej pomiędzy dwuwarstwą lipidową
i fazą wodną.

Dieta bogata we flawonoidy powoduje obniżenie ryzyka zacho-

rowalności na nowotwory. Jednym z czynników prowadzących do
rozwoju nowotworów jest bowiem zwiększone wytwarzanie reaktyw-
nych form tlenu i nasilenie oksydacyjnych modyfikacji lipidów, białek
i kwasów nukleinowych. Wzrost ilości RFT obserwuje się podczas
metabolizmu ksenobiotyków, a flawonoidy, wpływając na aktyw-
ność enzymów fazy I i II, modyfikują poziom stresu oksydacyjnego
i w ten sposób mogą wykazywać działanie przeciwnowotworowe.
Flawonoidy hamują aktywność enzymów fazy I – cytochromu
P450 (CYP). Związki, takie jak kwercetyna, kempferol, galangina,
są inhibitorami cytochromu P450, a zwłaszcza jego izoform – CYP
1A1 i CYP 2E1. Kwercetyna, fisteina, myrycetyna, kempferol, chry-
zyna, kurkumina, genisteina i apigenina hamują aktywność formy
P sulfotransferazy fenolowej (PST), która pośredniczy w reakcjach
sulfonowania, będących jednym z etapów aktywacji takich substancji
kancerogennych, jak aromatyczne węglowodory hydroksymetylopo-
licykliczne, alkohole alkilowe i benzylowe, N-hydroksyaryloaminy.

laboratorium przemysłowe

Laboratorium |

6

/2007

34

Działanie przeciwnowotworowe f lawonoidy wykazują również
poprzez aktywację enzymów fazy II. Wykazano, że ekstrakty z zie-
lonej i czarnej herbaty, zawierające znaczne ilości katechin, silnie
podwyższają aktywność S-transferazy glutationowej, oksydoreduk-
tazy NAD(P)H:chinon i UDP-glukuronylotransferazy. Enzymy te,
przyspieszając usuwanie z organizmu substancji kancerogennych,
uczestniczą w detoksykacji. Obniżenie aktywności cytochromu P450,
a także indukcja enzymów fazy II, wpływa na przyspieszenie usuwania
związków prokancerogennych, lecz jednocześnie powoduje nasilenie
metabolizmu wielu związków o działaniu terapeutycznym.

Flawonoidy mogą również zapobiegać powstawaniu nowotworów

poprzez modyfikację innych elementów metabolizmu komórkowe-
go. W kaskadzie przemian prowadzących do powstawania komórek
nowotworowych uczestniczą bowiem czynniki transkrypcyjne NFκB
i AP-1, których aktywacja związana jest ze stanem redoksowym
komórki. Flawonoidy, blokując generowanie RFT, zmniejszają akty-
wację tych czynników, na skutek czego dochodzi do zahamowania
proliferacji komórek nowotworowych. W warunkach fizjologicznych
NFκB jest związany z inhibitorem IκB i ulega aktywacji w wyniku
fosforylacji. Uwolniony czynnik NFκB, wiążąc się z DNA, aktywuje
transkrypcję między innymi genów prozapalnych i onkogenów. Fla-
wonoidy mogą hamować aktywność kinaz, zapobiegając uwolnieniu
czynnika NFκB. AP-1, którego aktywność także wzrasta w procesach
nowotworowych, jest aktywowany przez kinazy MAP. Sugeruje
się, że flawonoidy wiążą się z centrum aktywnym tych enzymów,
konkurując z ATP lub GTP. Również aktywność innych kinaz jest
obniżana przez flawonoidy. Fisteina, kwercetyna i luteolina najsilniej
hamują aktywność kinazy C (PKC), katalizującej fosforylację seryny
i treoniny, uczestniczącej w powstawaniu stanów zapalnych oraz
nowotworowych. Również aktywność kinaz tyrozynowych i zależnych
od c-AMP jest hamowana przez flawonoidy – szczególnie genisteinę,
kwercetynę, fisteinę, chryzynę i kempferol. Najsilniej aktywność fos-
forylaz hamują kwercetyna i fisteina, natomiast hesperetyna, będąca
flawanonem, stymuluje ich działanie.

Polifenole zawarte w herbacie

Herbata jest jednym z najpopularniejszych napojów na świecie, a jej
głównym składnikiem prozdrowotnym są polifenole. W zależności
od procesów technologicznych, jakim poddawane są liście herbaty,
uzyskuje się herbatę czarną, czerwoną, zieloną lub białą. Różnią się one
nie tylko smakiem i aromatem, a więc cechami organoleptycznymi,
ale także składem chemicznym. W herbatach fermentowanych (czarne)
najliczniejszą grupę polifenoli stanowią teaflawiny i tearubiginy. Sub-
stancji tych nie stwierdza się w herbacie zielonej (niefermentowanej),
gdzie dominują galokatechiny, epigalokatechiny oraz galusan epigalo-
katechiny (EGCG). Katechina i jej pochodne stanowią 30-42% suchej
masy w herbacie. Najwięcej wykrywa się EGCG, który jednocześnie
jest najlepiej przebadanym związkiem. Liczne badania wykazały, że
podanie ekstraktu z herbaty lub oczyszczonego EGCG znacznie
obniża poziom cholesterolu i glukozy, zmniejszając zapadalność na
cukrzycę i choroby układu krążenia. EGCG hamuje angiogenezę
w obrębie nowotworów, działa antyproliferacyjnie i indukuje apoptozę
w komórkach rakowych.

Polifenole z zielonej herbaty mogą znacząco obniżać ryzyko

występowania raka poprzez zmiatanie wolnych rodników. Wyniki
doświadczeń na zwierzętach, a także wykonanych na szeroką skalę
badań epidemiologicznych wykazały ochronne działanie polifenoli
herbaty w nowotworach płuc, żołądka, przełyku, dwunastnicy, trzustki,
wątroby, gruczołu piersiowego i krokowego, jelita grubego oraz skóry.

Zaobserwowano, że Japończycy i Chińczycy, którzy piją dużo zielonej
herbaty, rzadziej chorują na nowotwory, a ich średnia długość życia
− 82 lata dla kobiet i 76 lat u mężczyzn − jest najwyższa na świecie.
Dominujący w herbacie galusan epigalokatechiny blokuje urokinazę
– enzym, którego poziom w chorobach nowotworowych ulega pod-
wyższeniu i który umożliwia komórkom rakowym adhezję, migrację
i rozrost. EGCG jest wydajny w neutralizacji wolnych rodników
atakujących lipidy mózgowe.

Dużą rolę w działaniu ochronnym przypisuje się także wyodrębnio-

nym z czarnej herbaty teaflawinom i tearubiginom, a także kofeinie,
jednak działają one słabiej w porównaniu do przeciwutleniaczy herbaty
zielonej.

Jednym z lepiej przebadanych i udokumentowanych jest hamujący

wpływ polifenoli z herbaty na rozwój raka prostaty. Nowotwór ten pla-
suje się w czołówce pod względem częstości występowania w Ameryce
Północnej, Europie i niektórych krajach Afryki. Natomiast w Chinach
i Japonii, o wielowiekowej tradycji spożywania herbaty, zapadalność
na tę chorobę jest bardzo niska. Galusan epigalokatechiny działa
przeciwnowotworowo na wielu etapach: indukuje apoptozę, hamuje
wzrost komórek, reguluje liczne geny odpowiedzialne za przechodzenie
komórki w kolejne stadia rozwoju. Polifenole zielonej herbaty mogą
być zatem skuteczną metodą wspomagającą walkę z rakiem prostaty,
jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn.

‰

Drugą część artykułu opublikujemy za miesiąc.
W drugiej części przeczytają Państwo między innymi o substancjach
przeciwnowotworowych zawartych w winie, czekoladzie, kakao, dziu-
rawcu i czosnku. Zapraszamy do lektury „Laboratorium – Przegląd
Ogólnopolski” nr 7-8/2007.

35

laboratorium przemysłowe

Laboratorium |

6

/2007

35