Immunogenetyka cz. I

Małgorzata Stadnik
III rok
Grupa 47

KRWIOTWÓRCZA KOM. MACIERZYSTA

MIELOIDALNA KOM.

PROGENITOROWA

LIMFOIDALNA KOM.

PROGENITOROWA

limfocyty T

limfocyty B

komórki

dendrytyczne

pomocnicze
cytotoksyczne
supresorowe

kom.

plazmatyczne

granulocyty

monocyty

Rola w odpowiedzi immunologicznej

Limfocyty B i Limfocyty T

odpowiedzialne są za

swoiste rozpoznanie antygenów rozwój
swoistej odpowiedzi immunologicznej
(komórkowej, humoralnej).

Funkcje limfocytów

Limfocyty T

Limfocyty T

-Dojrzewają w grasicy

-Charakteryzują się obecnością na ich powierzchni
następujących markerów: TCR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8,

CD28, CD40L

-Receptor TCR –bierze udział w rozpoznanie antygenu oraz

przekazaniu sygnału do wnętrza limfocytu T

-Warunkują odpowiedź typu komórkowego przeciw

patogenom wewnątrzkomórkowym, a także współdziałają z

limfocytami B w odpowiedzi typu humoralnego

Dojrzewanie limfocytów T

• Limfocyty T dojrzewają w grasicy – limfocyty

przebywające i dojrzewające w grasicy nazywamy

tymocytami.

• Komórki progenitorowe limfocytów T napływają do

grasicy już w 7-8 tyg. ciąży. Początkowo prekursory

limfocytów T powstają w płodowym pęcherzyku

żółtkowym oraz wątrobie płodowej. W późniejszym

okresie oraz po urodzeniu docierają do grasicy ze

szpiku.

• W czasie dojrzewania w procesach selekcji ginie ok.

90% tymocytów, tzw. wąskie gardła tymopoezy.

W grasicy możemy wyróżnić cztery populacje
limfocytów T w zależności od stopnia dojrzałości:

- Tymocyty potrójnie ujemne CD4-/CD8-/TCR-
- Tymocyty podwójnie dodatnie CD4+/CD8+
- Tymocyty CD4+ lub CD8+
- Dojrzałe limfocyty T

Dojrzewanie limfocytów T

Wyróżniamy 2 fazy:
• wczesną, w trakcie której dojrzewające

komórki nie mają receptorów rozpoznających
antygen (TCR).

• późną, w której tymocyty mają pełną

ekspresję receptorów rozpoznających antygen.

Wczesna faza

W wyniku bezpośredniego kontaktu z komórkami
tworzącymi zrąb grasicy oraz pod wpływem lokalnie
wydzielanych cytokin komórki zasiedlające grasicę
zaczynają intensywnie się dzielić.
Ta wstępna proliferacja jest niezbędna do tego, aby
powstało jak najwięcej komórek, w których zostanie
rozpoczęty proces rearanżacji genów kodujących receptor
TCR. Im więcej komórek przystąpi do tego procesu, tym
większa będzie różnorodność tych receptorów.

Selekcja β

Doprowadza do wytworzenia receptora TCR składającego

się z dwóch różnych łańcuchów: α i β. Rearanżacja genów

dla tych łańcuchów odbywa się niezależnie i w różnym

czasie. Najpierw dochodzi do rearanżacji w obrębie

genów łańcucha β TCR. Dzięki tej rearanżacji może

powstać wiele milionów różnych kombinacji. Oczywiście

w jednym tymocycie powstaje tylko jeden spośród wielu

łańcuchów.
Zanim rozpocznie się rearanżacja genów dla łańcucha α,

musi dojść do sprawdzenia, czy łańcuch β powstał

prawidłowo. Proces sprawdzania poprawności rearanżacji

genów dla łańcucha β nazywany jest SELEKCJĄ β .

Selekcja β

Jeśli łańcuch β ma prawidłową budowę, to aktywuje

on mechanizm umożliwiający przeżycie tymocytów.

Komórki, które prawidłowo nie zrearanżowały genu

TCRβ, ulegają apoptozie (około 70%). W

limfocytach, które z powodzeniem przeszły selekcję

β, dochodzi do zablokowania rearanżacji genów

TCRβ (wyłączenie alleliczne).
Po selekcji β komórki zaczynają wytwarzać CD4 i

CD8 i ulegają bardzo intensywnej proliferacji. Wraz z

pojawieniem się tych receptorów dochodzi do

zainicjowania rearanżacji genów kodujących TCRα .

Późna faza

W fazie późnej limfocyty podwójnie dodatnie
(CD4+,CD8+) poddawane są:
• selekcji pozytywnej
• selekcji negatywnej.
Celem selekcji jest wyłonienie puli limfocytów T
rozpoznających obce antygeny w połączeniu z
własnymi cząsteczkami MHC.

Selekcja pozytywna (klonalna)

Zachodzi w części korowej grasicy. Selekcji pozytywnej
poddawane są limfocyty podwójnie dodatnie, czyli
mające zarówno CD4, jak i CD8, w których doszło do
rearanżacji łańcucha α TCR.
Celem selekcji pozytywnej jest wyłonienie takich
komórek, które:
• mają prawidłowo wytworzony receptor TCR oraz
• poprzez TCR potrafią rozpoznawać peptyd

prezentowany przez autogeniczne cząsteczki MHC.

Jeśli dojrzewający tymocyt nie rozpozna żadnego
antygenu, wówczas po pewnym czasie ulega apoptozie.

Restrykcja MHC

W przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi
jednocześnie do restrykcji MHC.
Te limfocyty, które będą rozpoznawać antygeny
prezentowane przez MHC klasy I, zachowują
ekspresję CD8+, a te, które mają wiązać antygen
w kontekście MHC klasy II, pozostają CD4+.

Selekcja pozytywna i restrykcja MHC

Selekcja negatywna

Zachodzi w miejscu przejścia kory w rdzeń. Selekcja
negatywna prowadzi do usunięcia tych tymocytów,
które zdolne są do rozpoznawania własnych
antygenów ze zbyt dużym powinowactwem. Proces
ten przeżywają zatem te komórki, które „słabo”
rozpoznają własne cząsteczki, ale w przyszłości będą
rozpoznawały obce antygeny.

Selekcja negatywna

Losy tymocytów

W wyniku selekcji β oraz braku selekcji
pozytywnej ginie około 90% tymocytów. Spośród
nich kolejne 80% ginie w selekcji negatywnej.
Tylko niewielki procent tymocytów przechodzi
proces dojrzewania i dostaje się do krwi
obwodowej.

Limfocyty B

Dojrzewanie limfocytów B

Limfocyty B dojrzewają głównie w szpiku kostnym w

5 zasadniczych etapach:
• Komórka pre-pro-B,
• Komórka pro-B,
• Komórka pre-B, w tym pre-BI i pre-BII,
• Niedojrzałe limfocyty B,
• Dojrzałe limfocyty B.
Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi

determinującymi różnicowanie w kierunku

limfocytów B są Pax5 i EBF (early B cell factor).

KOM. PRE-PRO-B

Komórki/limfocyty pre-pro-B to komórki, w
których pojawia się czynnik transkrypcyjny Pax-
5.Są to komórki „nieodwołalnie skazane” na
dojrzewanie w kierunku limfocytów B. Dochodzi
w nich do ekspresji genów odpowiedzialnych za
rearanżację segmentów genów dla składowych
receptora immunoglobulinowego.

KOM.PRO-B

W komórkach tych dochodzi do pierwszych rearanżacji

segmentów genów immunoglobulinowych.Na ich powierzchni

pojawia się cząsteczka CD19 - marker limfocytów B. W błonie

komórkowej zaczynają się też pojawiać cząsteczki MHC klasy

II oraz receptor zbudowany z łańcuchów Igα (CD79a) , Igβ

(CD79b) oraz kalneksyny. Łańcuchy te w połączeniu z

kalneksyną tworzą receptor rozpoznający nieznany ligand. W

komórkach tych dochodzi do połączenia segmentów genów D

i J. Także pod wpływem IL-7 i dzięki czynnikowi

transkrypcyjnemu Pax5 dochodzi do dalszej rearanżacji

segmentów genów: V oraz DJ dla składowych receptora

immunoglobulinowego. Segmenty te po połączeniu z

segmentem genu μ kodują łańcuch ciężki przeciwciała.

KOM. PRE-B

Gdy w dojrzewającym limfocycie B pojawia się
łańcuch ciężki przeciwciała, mówimy już o
komórcepre-B. Populacja komórek pre-B jest
zwyczajowo dzielona na dwie subpopulacje: pre-
BIoraz pre-BII, które mają takie same markery
powierzchniowe, ale różnią się właściwościami
biologicznymi- szczególnie zdolnością do
proliferacji.

Pre-BI

Populacja dużych, aktywnie dzielących się komórek. Pojawia

się w nich pierwotny receptor BCR (pre-BCR ), zbudowany z

łańcucha ciężkiego, który łączy się z dwoma peptydami,

odpowiadającymi funkcjonalnie (zastępującymi) części

zmiennej i stałej łańcuchów lekkich Ig, dlatego określane

bywają jako łańcuch pseudo-L (φL) lub zastępczy łańcuch lekki.

Pojawienie się receptora pre-BCR w błonie komórkowej

wstrzymuje dalsze rearanżacje genów immunoglobulinowych.

Dochodzi także do wyłączenia allelicznego (zmian

epigenetycznych, prowadzących do unieczynnienia genów

immunoglobulinowych na jednym z pary chromosomów),

sprawdzenia funkcjonalności łańcucha ciężkiego (selekcja

pozytywna) oraz do podziałów tych prekursorów limfocytów

B.

Pre-BII

Populacja małych, postmitotycznych limfocytów, zatrzymanych w fazie G1

cyklu komórkowego. W tym stadium rozwojowym rozpoczyna się rearanżacja

segmentów genów dla łańcucha lekkiego κ immunoglobulin. Gdy nie zostanie

wytworzony sprawny łańcuch κ, może dojść do rearanżacji genów

odpowiedzialnych za powstawanie łańcucha λ.
Nie we wszystkich limfocytach obserwuje się wyłączenie alleliczne dla genów

kodujących łańcuchy lekkie- ok. 10% limfocytów B krwi obwodowej ma

prawidłowo zrearanżowane geny obu alleli, a część z nich może mieć dwa

różne receptory BCR o odmiennej swoistości.

Wyłączenie alleliczne (ekskluzja):
Mówimy o nim, kiedy tylko jeden allel danego genu ulega ekspresji, podczas

gdy drugi jest wyciszany.

NIEDOJRZAŁE LIMF. B

Gdy zakończy się rearanżacja genów dla łańcucha
lekkiego, a na powierzchni komórki pojawi się
dojrzały receptor immunoglobulinowy klasy IgM (IgM
BCR) mówimy o niedojrzałym limfocycie B. Oprócz tego
receptora na niedojrzałych komórkach B mogą
występować nieliczne receptory pre-BCR. W tym stadium
rozwojowym limfocyty mogą opuszczać szpik kostny,
przedostawać się do krwiobiegu i wędrować do
obwodowych narządów limfatycznych.

DOJRZAŁE LIMF. B

Wytworzenie przez limfocyt łańcucha ciężkiego δ

immunoglobuliny oraz pojawienie się na jego

powierzchni, oprócz BCR IgM, także receptora

immunoglobulinowego IgD (BCR IgD) jest markerem

zakończenia dojrzewania limfocytu B. Pojawieniu się

powierzchniowych IgD towarzyszy indukcja

ekspresji cząsteczek CD21 i CD23, które uczestniczą

w kostymulacji, gdy dojrzały limfocyt B włącza się

do odpowiedzi immunologicznej.

SELEKCJA LIMF. B

Proces ten nie jest jednak tak dokładny, jak w przypadku

limfocytów T.
• Selekcja pozytywna:
Ma na celu sprawdzenie czy doszło do prawidłowej rearanżacji

genów kodujących łańcuch ciężki μ oraz pre-BCR, czyli czy

zrearanżowany łańcuch ciężki potrafi łączyć się z łańcuchem

lekkim (na tym etapie- pro-B/pre-B z łańcuchem zastępczym).

W selekcji tej nie dochodzi do wiązania antygenu.
• Selekcja negatywna:
Ma na celu usunięcie limfocytów autoreaktywnych. Jeśli po

dotarciu do błony komórkowej pre-BCR rozpozna jakiś

antygen, oznacza to, że komórka ta jest potencjalnie

autoreaktywna i dochodzi do jej apoptozy.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA

DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW B

1. Stymulacja komórki przebiegająca poprzez
pierwotne receptory BCR (pre-BCR)
2. Bodźce pochodzące od komórek otoczenia,
głównie komórek zrębowych szpiku:
3. Interakcje komórek zrębu z dojrzewającymi
limfocytami B,
4. Czynniki wydzielane przez komórki zrębowe: IL-
7 , PPBSF (pre-pro-B cell growth-stimulating
factor), TSLP (thymic stromal lymphopoietin),
chemokinaCXCL12 .

PRZECIWCIAŁA

Przeciwciała

Zasadniczy element układu odpornościowego.
Każdy rodzaj immunoglobulin rozpoznaje tylko
jeden antygen, a właściwie jedną z determinant
antygenowych (epitopów) znajdujących się na
powierzchni antygenu.

Budowa immunoglobuliny

-2 łańcuchy lekkie L (λ lub κ)
-2 łańcuchy ciężkie H

Geny immunoglobulin

Część zmienna łańcucha L:
- V (variable)
- J (joining)
Część zmienna łańcucha H:
- V
- J
- D (diversity)

Struktura genów immunoglobulin

w komórkach macierzystych

Chromosom 22

Chromosom 2

Chromosom 14

Odpowiedź immunologiczna

Okres adaptacyjny:
Zdolność rozróżniania tego co „swoje” od tego
co obce nabywana jest w czasie rozwoju
embrionalnego. Okres trwa u człowieka do 6
miesiąca życia płodowego. W tym okresie
organizm uzyskuje trwałą tolerancje
immunologiczną dla własnych antygenów
(autoantygenów).

Odpowiedź immunologiczna

Okres neutralny:
Trwa od około 6 miesiąca życia płodowego do
około 3 miesiąca życia po urodzeniu.
Indukcja tolerancji immunologicznej w tym
okresie nie jest już możliwa i organizm nie jest
wtedy jeszcze zdolny do wzbudzenia odpowiedzi
immunologicznej na obce antygeny.

Odpowiedź immunologiczna

Okres dojrzałości układu immunologicznego:
Trwa od około 3 miesiąca życia do starości. Obce
antygeny zewnętrzne (wirusy, bakterie, grzyby,
pasożyty, antygeny przeszczepu) oraz
wewnętrzne (komórki nowotworowe), są
niszczone przez układ odpornościowy.

Typy różnorodności przeciwciał

Synteza przeciwciał

Teoria selekcji klonów komórkowych
- zakłada ona możliwość powstania olbrzymiej
liczby klonów limfocytów gotowych do swoistej
odpowiedzi na wiele różnych antygenów przed
ich wtargnięciem do ustroju
- zgodnie z tą teorią po wtargnięciu antygenu do
organizmu dochodzi do selekcji wyszukujących i
rozpoznających go limfocytów określonego
klonu

Synteza przeciwciał

Synteza przeciwciał

1. W DNA limfocytu B, następuje zbliżenie
przypadkowo wybranych genów V,(D – dla
łańcucha ciężkiego) oraz J na drodze

rekombinacji (rearanżacji)

.

Rearanżacja

Rearanżacja genów immunoglobulinowych zachodzi w
trakcie rozwoju limfocytów B (w fazie G1).
Rekombinacja genów kodujących łańcuch ciężki
poprzedza rekombinację genów kodujących łańcuch lekki.
Produktywna rearanżacja w locus V

H

jest sygnałem do

rozpoczęcia rearanżacji w locus



.

Jeżeli rearanżacja w locus



jest produktywna to

utworzone przeciwciało ujawnia się jako receptor
powierzchniowy.
Jeżeli rearanżacja w locus



nie jest produktywna, to

rozpoczyna się rearanżacja w locus



.

Rearanżacja

Rekombinacja zachodzi
najczęściej przez wypętlenie i
delecję fragmentu DNA pomiędzy
genem J i genem D użytym do
rekombinacji oraz pomiędzy
nowo utworzonym genem DJ a
genem V.

Wycięty fragment DNA zamykany
jest w formę kolistą.

Koliste DNA, zawierające złącza
sygnałowe można wykryć w
jądrach dojrzewających
limfocytów.

Rearanżacja

Rekombinacyjne łączenie się segmentów genów
V, D i J zachodzi dzięki aktywności enzymu –
rekombinazy, która rozpoznaje sekwencje
sygnałowe leżące przy każdym z tych
segmentów.

Rearanżacja

W skład sekwencji sygnałowych rekombinacji
(recombination signal sequences, RSS) wchodzą:
heptamery (sekwencja siedmiu nukleotydów
CACAGTG) i nonamery (sekwencja dziewięciu
nukleotydów ACAAAAACC). Pomiędzy nimi
występuje tzw. wstawka o długości 12 lub 23
nukleotydów.

Sekwencje sygnałowe rekombinacji –

RSS (recombination signal sequences)

Podczas rekombinacji dochodzi

do połączenia się tylko tych

genów, które mają dwie różne

wstawki od strony tworzenia

połączenia

(Reguła 12/23).

Geny V wykazują po stronie 5'

wstawkę 12, zaś po stronie 3'

wstawkę 23. Geny D po obu

stronach (3’ i 5’) mają wstawkę

12, zaś segmenty J po stronie 5'

wykazują obecność wstawki 23.

•

Dzięki regule 12/23 gen J dla łańcucha ciężkiego

może łączyć się z genem D, a gen D z genem V,

lecz nie może dojść do bezpośredniego

połączenia genu V i genu J

Rearanżacja

Ważną rolę w rekombinacji segmentów

genowych V, D i J odgrywają produkty genów

RAG1 i RAG2 (recombination activating gene).

Kompleks RAG1-RAG2 wiąże dwie sekwencje

sygnałowe rekombinacji 12-RSS i 23-RSS,

łącząc je w jeden kompleks.

Dochodzi do przecięcia podwójnej nici DNA na

granicy sekwencji sygnałowych i kodujących.

Powstają dwa tępe końce sygnałowe i dwa

końce kodujące o kształcie „spinki do włosów”.

Końce sygnałowe łączą się tworząc precyzyjne
złącze sygnałowe (koliste DNA).

Sekwencje kodujące V, D i J łącząc się tworzą

złącze kodujące.

Synteza przeciwciał

2. Powstały pojedynczy duży gen, który koduje
V

H

podlega

transkrypcji

wraz z genem kodującym

C.

Synteza przeciwciał

3.

Modyfikacja mRNA i translacja

Synteza przeciwciał

Łańcuch lekki immunoglobuliny powstaje na
podobnej zasadzie jak łańcuch ciężki. Jednak
główną różnicą jest brak grupy genów D,
zlokalizowanej pomiędzy genami V i J.

Zmienność przeciwciał

• To, jakiej specyficzności antygenowej przeciwciało powstanie jest

przypadkowe !

• W procesie tworzenia przeciwciał dochodzi do powstania całkiem

nowych, nieobecnych w linii zarodkowej, genów!

• Limfocyty B żyją 3 dni-8 tygodni. Jeśli nie spotkają antygenu, to

wchodzą w apoptozę i umierają. Zastępują je nowe, których

specyficzność antygenowa może być inna.

• Każdy nowopowstały limfocyt B ma wyjątkową specyficzność

przeciwciała (produkuje tylko 1 typ) - te które okażą się przydatne

dają klon komórkowy - populację wytwarzającą przeciwciała o

takiej samej specyficzności

• Limfocyty produkujące przeciwciała tej samej specyficzności

antygenowej

mogą

produkować

przeciwciała

różnych klas.

(przełączenie klasy).

Zmienność przeciwciał wynika z trzech głównych

mechanizmów:

1. Zmienność kombinacyjna - spośród kilkuset genów

wybierane są trzy, które łączą się przypadkowo

2. Zmienność na złączach:

- tworzenie regionów P - przed połączeniem genów

tworzone są krótkie sekwencje palindromowe bazujące na

sekwencjach obecnych w linii zarodkowej

- tworzenie regionów N - przed połączeniem genów

dodawanych

jest

kilka

dodatkowych

nukleotydów,

tworzących nowe sekwencje, nieobecne w ogóle w linii

zarodkowej

3. Mutacje somatyczne – mutacje punktowe, rzadziej delecje,

insercje lub konwersje.

Zmienność na złączach

Zmienność na złączach jest procesem, w którym dochodzi do zmian sekwencji
nukleotydów w obrębie złącza kodującego.
Mechanizmy odpowiadające za zmienność na złączach:

– tworzenie regionów P
– tworzenie regionów N

Do powstania zmienności na złączach dochodzi podczas łączenia się genów.
Zwiększa ona liczbę wariantów ok. 100 x, czyli z wyjściowego 1 000 000
różnych genów, powstających na skutek zmienności kombinacyjnej, dochodzi
do powstania 100 000 000 genów, co daje możliwość odpowiedzi na ogromną
liczbę antygenów.

Zmienność na złączach

(regiony N)

W trakcie formowania złącza kodującego dochodzi zarówno do usunięcia

(delecji) do 20 nukleotydów, jak i do wstawienia (insercji) nowych

nukleotydów (od 1 do 15).

Doczepiania nowych nukleotydów zachodzi „bezmatrycowo” i prowadzi do

powstania „nowych genów”, których nie było w komórkach zarodkowych.

Za doczepianie nukleotydów na złączach V/D i D/J odpowiada transferaza

nukleotydów terminalnych (TdT)

Nowo powstałe odcinki DNA na złączach nazywamy regionami N

Drugim mechanizmem wpływającym na tworzenie nowych genów jest tzw.

chwytanie oligonukleotydów, które polega na dołączaniu krótkich sekwencji,

uwalnianych podczas rekombinacji genów, do złącza kodującego

Z powodu użycia do rekombinacji ograniczonego
zestawu genów V oraz niewielkiej zdolności
dojrzewających limfocytów B do tworzenia
regionów N, przeciwciała powstające
najwcześniej w rozwoju osobniczym mają
ograniczoną różnorodność.

Zmienność na złączach

(regiony P)

Regiony P, czyli regiony palindromowe, powstają na skutek wykorzystania
gotowych genów.

– Rekombinaza przecina DNA, wypętlony fragment jest usuwany. Wolne

końce genów, będące tępymi końcami, zostają zmodyfikowane przez
połączenie dwu przeciwbieżnych nici DNA

– Rekombinaza przecina jedną z nici w pewnej odległości od końca, co

powoduje powstanie jednoniciowego fragmentu DNA.

– Następuje uzupełnienie nowego fragmentu o komplementarne zasady

i ligacja DNA:

Na złączu kodującym może dochodzić do dołączania nukleotydów
komplementarnych do ostatnich nukleotydów złącza kodującego – nazywa się
je nukleotydami P.

Mutacje somatyczne

Najczęściej mutacje punktowe, rzadziej delecje, insercje lub

konwersje.
Prowadzą najczęściej do zmiany pojedynczego aminokwasu w

części zmiennej łańcucha ciężkiego i lekkiego.
Występują

głównie

w

sekwencjach

kodujących

regiony

hiperzmienne.
Prawdopodobnie zachodzą w czasie stymulowanej przez antygen

proliferacji i różnicowania limfocytów B w komórki pamięci,

między 6 i 14 dniem od momentu kontaktu z antygenem.
Częstotliwość tych mutacji jest 100-krotnie większa niż w

komórkach

spoczynkowych

i

pierwotnie

pobudzonych

limfocytach B – hipermutacje. Ich wynikiem jest wymiana około

1% nukleotydów w genach dla części zmiennych łańcuchów

ciężkich i lekkich.

Dzięki mutacjom zachodzi tzw. dojrzewanie
odpowiedzi immunologicznej albo dojrzewanie
powinowactwa, polegające na wzroście
powinowactwa przeciwciał do antygenu.

Mutacje są przypadkowe i mogą prowadzić zarówno
do wzrostu powinowactwa, jak i do spadku
zdolności wiązania antygenu lub niemożności
wytworzenia funkcjonalnej immunoglobuliny.

Limfocyt B, który w wyniku mutacji ma
mniejszą zdolność do wiązania antygenu lub
utracił ją zupełnie, może ją odzyskać dzięki
ponownej rekombinacji genów
immunoglobulinowych , która tym razem
zachodzi w ośrodkach rozmnażania grudek
limfatycznych.

Wykluczenie alleliczne

- zjawisko polegające na tym, że jeśli w komórce diploidalnej

dojdzie do ekspresji prawidłowego białka z danego allelu, to

ekpresja drugiego allelu zostanie zablokowana. W ten sposób

heterozygota produkuje tylko jedną izoformę danego białka.

- przykładem wyłączania allelicznego mogą być geny dla

łańcuchów ciężkich i lekkich przeciwciał.

- dlatego dany limfocyt B produkuje tylko 1 rodzaj przeciwciał!

- Limfocyt B do ekspresji łańcucha ciężkiego i lekkiego

wykorzystuje geny jednego z dwóch homologicznych

chromosomów.

Przełączenie klas przeciwciał

-proces, w wyniku którego następuje wymiana
części stałej łańcucha ciężkiego przeciwciała.
(część stała określa klasę przeciwciała!)
-zachodzi w czasie przekształcania się limfocytu
B do komórki plazmatycznej

.

Zmiana klas

- zmiana klas syntetyzowanych przeciwciał na inną niż IgM i IgD

następuje dopiero po rozpoznaniu przez Lim B swoistego antygenu
- do zainicjowania tego procesu konieczna jest LimB pomoc LimTh
- w czasie kontaktu tych dwóch komórek na granicy strefy korowej i

przykorowej węzła limfatycznego LimB prezentuje LimT antygen, który

rozpoznał
- jednocześnie dochodzi do połączenia odpowiednich cząsteczek na

powierzchni obu komórek: CD40 i B7 na LimB odpowiednio z CD40L i

CD28 na LimT
- w wyniku tego kontaktu LimT poprzez parę cząsteczek CD40-CD40L

oraz cytokiny (np. interleukinę 4) przekazuje LimB bodziec do zmiany

klasy syntetyzowanych przeciwciał na IgG lub inną

Zmiana klas

- mechanizm zmiany klasy syntetyzowanych przeciwciał polega na

ponownej rekombinacji genów immunoglobulinowych
- odcinek nici DNA zawierający geny μ i σ zostaje wypętlony i usunięty,

dzięki czemu kompleks VDJ znajduje się bezpośrednio przed genem

kodującym część stałą przeciwciała odpowiedniej klasy
- zmiana klasy syntetyzowanych immunoglobulin może być

jednorazowa, np. IgG, IgE lub IgA, albo limfocyt zmienia klasę

syntetyzowanych przeciwciał IgM na IgG, a potem na IgE lub IgA
- jest to rekombinacja wewnątrzchromosomowa z wytworzeniem pętli

i połączona z delecją leżącego między nimi DNA w rzadziej

rekombinacja mitotyczna polegająca na niesymetrycznej wymianie

genów między chromatydami siostrzanymi

Zmiana klas

- w rzadkich sytuacjach, dzięki tym samym mechanizmom, które

umożliwiają jednoczesną syntezę przeciwciał IgM i IgD (alternatywne

cięcie i składanie pierwotnego transkryptu), LimB może również

syntetyzować przeciwciała IgM i IgG, IgM i IgE lub IgM i IgA (wydaje się,

że są to sytuacje przejściowe, potem LimB przechodzi na wytwarzanie

tylko np. IgG w wyniku rekombinacji eliminującej geny dla części

stałych łańcuchów μ i σ)
- podczas procesów rekombinacji, hipermutacji i zmiany klas

syntetyzowanych przeciwciał powstają pęknięcia w nici DNA

spowodowane przez RAG1, RAG2, AID i inne enzymy
- zmiany te mogłyby prowadzić do apoptozy LimB (aktywacja białka

p53), limfocyty chronione przed tym zjawiskiem dzięki ekspresji

antyapoptotycznych białek z grupy Bcl (chłoniaki – nowotwory

powstałe z LimB , też chronione).

IgM

- Jest pentamerem!
- Pierwsza

immunoglobulina
syntetyzowana w
rozwoju osobniczym

- Uczestniczy w

odpowiedzi pierwotnej

- Stanowi 5-10%

wszystkich p/ciał w
surowicy

IgG

- Stanowi ok. 80%

wszystkich p/ciał w

surowicy

- 4 podklasy:
IgG1, IgG3 i IgG4 zdolne są

do przekroczenia bariery

łożyskowej
1,2,3 aktywują układ

dopełniacza
- Uczestniczą we wtórnej

odpowiedzi

immunologicznej

IgA

- Stanowi 10-15%

wszystkich p/ciał w
surowicy

- Obecna jest we łzach,

pocie, wydzielinach
układu pokarmowego,
oddechowego, moczowo-
płciowego

- Wytwarzana jest w

największej ilości!

- Jest dimerem

IgD

- 0,2% wszystkich p/ciał w

surowicy

- Prawdopodobnie

uczestniczy w aktywacji
limfocytów B

- Wraz z IgM obecna jest

w błonie dojrzałych,
dziewiczych limfocytów B

IgE

- Występuje w surowicy

w bardzo niskim
stężeniu

- Uczestniczy w reakcjach

alergicznych (reaginy)

Stężenie przeciwciał we krwi dziecka

Bibliografia

Jakub Gołąb, Immunologia, Wydawnictwo
naukowe PWN, Warszawa 2012
Wikipedia:
http://pl.wikipedia.org/wiki/Prze%C5%82%C4%
85czanie_klas

Dziękuję za uwagę.