Leki znieczulające miejscowo

(Anaesthetica localia)

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował

prof. dr Marcin Świtała

Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (ćw.5b/2012)

Cząsteczki leków znieczulających miejscowo

zbudowane są

z

części aromatycznej

połączonej

wiązaniem

estrowym

lub

amidowym

z łańcuchem zasadowej

trzeciorzędowej aminy

(z wyjątkiem benzokainy)

C

O

O

N

NH

C

O

N

+

+

Z chemicznego punktu widzenia należą zatem do 2 grup
związków :

estrów

lub

amidów

Leki znieczulające miejscowo

należące do grupy estrów to m.in. :

C

O

O CH

2

CH

3

H

2

N

Benzokaina (anastezyna)

C

O

O

NCH

3

CH

2

CH

2

COOCH

3

Kokaina

H

2

N

C

O

O CH

2

CH

2

N

CH

2

CH

3

CH

2

CH

3

Prokaina

C

O

O CH

2

CH

2

N

NH

CH

3

CH

2

CH

2

CH

2

CH

3

CH

3

Tetrakaina (ametokaina)

prokaina,

tetrakaina,

benzokaina

kokaina

Leki znieczulające miejscowo

należące do grupy amidów to m.in..

NH C

O

CH

3

CH

3

CH

2

N

CH

2

CH

3

CH

2

CH

3

Lidokaina (lignokaina)

NH C

O

CH

3

CH

3

N

CH

2

CH

2

CH

2

CH

3

Bupiw akaina

NH C

O

CH

3

C

NH CH

2

CH

2

CH

3

CH

3

Prilokaina

lidokaina

bupiwakaina

prilokaina

C

O

O

N

NH

C

O

N

+

+

C

O

O

N

NH

C

O

N

+

+

H

2

O

H

2

O

H

H

+ OH

-

+ OH

-

Leki znieczulajace miejscowo są słabymi zasadami – wykazującymi
wartość pKa od 8 do 9, co powoduje, że warunkach fizjologicznego pH
tkanek ulegają w znacznym stopniu dysocjacji

Leki znieczulające

miejscowo

dysocjacja

B BH

+

• W tkankach istnieją zatem w dwóch formach :

- niezdysocjowanej (B) - lipofilnej -

dobrze dyfundującej przez

błony komórkowe

- zdysocjowanej (BH

+

) - kationowej - hydrofilnej -

źle dyfundującej

przez błony, wykazującej właściwości wiązania przez kanały

sodowe włókien nerwowych

• Penetracja tkanek przez leki znieczulające miejscowo jest tym większa

im więcej cząsteczek leku znajduje się w formie niezdysocjowanej.

W środowisku bardziej kwaśnym (stan zapalny) liczba cząsteczek

niezdysocjowanych leku maleje, co stąd zmniejsza przechodzenie
bierne leku przez tkanki i działanie leku jest mniej efektywne.

Leki znieczulające

miejscowo

mechanizm działania

tkanki

(błony komórkowe)

B

BH

+

B

B

B

B

BH

+

BH

+

BH

+

BH

+

akson

Na

+

dysocjacja

penetracja tkanek

blokada kanału sodowego

Leki znieczulające

miejscowo

mechanizm działania

Leki znieczulające

miejscowo

mechanizm działania

Forma zdysocjowana leku znieczulającego (kation) wiąże się z
białkiem tworzącym kanał sodowy i blokuje wejście sodu do
wnętrza aksonu, w wyniku czego, niemożliwa staje się zmiana
potencjału błonowego i ustaje przewodnictwo nerwowe.
Kanały sodowe są blokowane zarówno w fazie otwarcia jak i
zamknięcia.

Wielkość efektu farmakologicznego tzn. siły długości działania
znieczulającego zależy od użytego stężenia leku

Leki znieczulające miejscowo szybciej hamują przewodnictwo
w aksonach o mniejszej średnicy.

Szybkość blokowania spada w następującej kolejności:

• małe aksony zmielinowane

• aksony bez osłonki mielinowej

• duże aksony zmielinowane

W pierwszej kolejności jest zatem hamowane przewodnictwo
we włóknach czuciowych i współczulnych. Ostatnie ulegają
znieczuleniu włókna ruchowe.

Leki znieczulające

miejscowo

działanie farmakologiczne

Metabolizm leków miejscowo znieczulających zależy od
ich natury chemicznej.
Związki, które są estrami (prokaina, tetrakaina) z wyjątkiem
kokainy szybko hydrolizują pod wpływem esteraz
tkankowych i osoczowych
Związki, które są amidami ulegają metabolizmowi w
wątrobie.

Od tempa przemian metabolicznych i wydalania z
organizmu zależy okres półtrwania tych leków we krwi.
Jest on stosunkowo krótki i wynosi ok. od 0,5-3 godz.
(prokaina 0,5 godz., tetrakaina- 1 godz., lidokaina i
prilokaina

– 2 godz. bupiwakaina - 3 godz.)

Leki znieczulające

miejscowo

farmakokinetyka

Porównanie niektórych właściwości farmakodynamicznych

i toksycznych leków znieczulających miejscowo

(w stosunku do prokainy)

lek

siła

działania

toksycz-

ność

początek

działania

długość

działania

estry

prokaina

1

1

po 5 - 10 min.

0,5 - 1 godz.

tetrakaina

10

10

po 5 - 10 min.

1 godz.

amidy

lidokaina

3 - 4

2

natychmiast

1 - 2 godz.

bupiwakaina

16

8

po 10 - 15 min.

6 - 8 godz.

prilokaina

4

2

po 10 - 15 min.

1 - 2 godz.

Objawy niepożądane działania leków znieczulających miejs-cowo
mają charakter ogólny (systemowy) i pojawiają się wówczas gdy
do krwioobiegu dostanie się zbyt duża ilość środka.

Głównymi objawami niepożądanymi są:

• ze strony OUN - pobudzenie, dezorientacja, drżenia przecho-

dzące w drgawki, depresja ośrodka oddechowego.

• ze strony układu krążenia - niedomoga sercowa, rozszerzenie

naczyń, spadek ciśnienia krwi. Leki te hamują przewodnictwo

w układzie przewodzącym serca. Lignokaina i pochodna prokainy

-

prokainamid są używane jako leki przeciwarytmiczne

•reakcje uczuleniowe

Leki znieczulające

miejscowo

działania niepożądane

W celu ograniczenia możliwości wystąpienia objawów
niepożądanych przyjęto w medycynie wartości dawek
maksymalnych leków znieczulających miejscowo dla
człowieka (ok. 60 kg), które można użyć jednorazowo.
Wynoszą one m.in. dla:
prokainy

– 1000 mg,

prilokainy

– 600 mg,

lidokainy

– 500 mg,

bupiwakainy - 250 mg,
tetrakainy

– 50 mg.

Leki znieczulające

miejscowo

działania niepożądane

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

1. znieczulenie powierzchniowe

2. znieczulenie nasiękowe (infiltracyjne)

3. znieczulenie okołonerwowe ( blokada okołonerwowa)

szczególnymi formami znieczulenia okołonerwowego są:

-

znieczulenie przykręgowe

- znieczulenie nadoponowe

4. znieczulenie dordzeniowe

5.

znieczulenie dożylne podopaskowe

Znieczulenie powierzchniowe

miejsce znieczulenia:

nocyceptory i odchodzące od
nich cienkie włókna nerwowe
leżące w skórze lub w błonach
śluzowych (np. oka, ucha, nosa,
krtani, jamy gębowej, przełyku,
żołądka, cewki moczowej, odbytu,
kanału strzykowego)

postać leku:

roztwór, maść,

zasypka, puder płynny

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

Znieczulenie nasiękowe
(infiltracyjne)

miejsce znieczulenia:

cienkie włókna nerwowe leżące
w podskórzu lub w innych
tkankach stanowiących pole
operacyjne

postać leku:

iniekcja podana w formie
nasączania tkanek w okolicy
przeznaczonej do przecięcia
(najpierw w podskórzu)

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

Znieczulenie okołonerwowe
(blokada okołonerwowa)

miejsce znieczulenia:

włókna nerwowe biegnące w
pniach nerwowych (nerwach),
znieczulenie wykonywane jest
głównie w tych miejscach, gdzie
pnie nerwowe są łatwo dostępne
np. w kanałach kostnych, pod
skórą, w miejscu tworzenia
splotów

postać leku:

iniekcja w okolicy

przebiegu nerwu

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

Znieczulenie przykręgowe

miejsce znieczulenia:

gałązki

nerwów rdzeniowych w miejscach
wychodzenia z kręgosłupa

podanie leku

w iniekcji w okolicę

odpowiednich otworów między-
kręgowych

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

Znieczulenie nadoponowe

miejsce znieczulenia:

głównie

gałązki (korzonki) nerwowe tuż
przed opuszczeniem kanału
kręgowego

podanie leku

w iniekcji do

przestrzeni nadoponowej

Rodzaje znieczulenia nadoponowego

Znieczulenie dordzeniowe

miejsce znieczulenia:

rdzeń

kręgowy i pnie nerwowe
leżące podpajęczynówowo,

podanie leku

do kanału

rdzeniowego (do płynu
mózgowo- rdzeniowego)

Rodzaje technik znieczulania miejscowego

(praktycznie nie wykorzystywanych w weterynarii)

Znieczulenie dożylne
podopaskowe

miejsce znieczulenia:

końcowy

odcinek kończyny –

podanie leku

dożylne

poniżej opaski uciskowej

Charakterystyka szczegółówa

leków znieczulających miejscowo

Prokaina

początek działania

Średni

czas działania

Krótki

penetracja tkanek

słaba

t

1/2 w

osoczu

< 1 godz.

działania niepożądane

OUN:

niepokój, drgawki,

lęk, depresja oddychania

ukł. krążenia:

bradykardia,

spadek objętości
minutowej, rozszerzenie
naczyń krw. (zapaść)

uwagi

obecnie praktycznie
nieużywana

Lek używany w weterynarii do znieczuleń nasiękowych i
okołonerwowych.
Mała zdolność do penetracji tkanek jest przyczyną braku
skuteczności leku w znieczuleniach powierzchniowych.

Bezbolesność występuje po 2-5 minutach i trwa ok. 30-60
min.

U dużych zwierząt prokaina stosowana jest w znieczule-
niach nasiękowych w stężeniu ok. 2%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 5-6%.

U małych zwierząt - w znieczuleniach nasiękowych stosuje
się ją w stężeniu ok. 0,5-1%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 2-3%.

.

Prokaina

Na długość działania leku ma wpływ ukrwienie tkanek. Prokaina
sama rozszerza naczynia, co powoduje dość szybkie wchłanianie
do krwi.

Aby ograniczyć ten proces i wydłużyć działanie do roztworów
prokainy dodaje się chlorowodorek adrenaliny w stężeniu
1:2000000.
Adrenaliny nie powinno stosować się jako dodatku do środków
miejscowo znieczulających przy znieczuleniach miejsc słabiej
ukrwionych (uszy, ogon, palce), gdyż może to spowodować
martwicę.

Prokaina

Prokaina jest metabolizowana przez esterazy w miejscu podania, we
krwi i w wątrobie. Powstający z rozpadu kwas paraaminobenzoeso-
wy (PABA) antagonizuje bakteriostatyczne działanie sulfonamidów,
co wyklucza stosowanie znieczuleń prokainowych u zwierząt
leczonych tymi chemioterapeutykami.

początek działania

bardzo wolny

czas działania

długi

penetracja tkanek

średnia

t

1/2 w

osoczu

Ok.. 1 godz.

działania niepożądane

tak

jak prokaina

uwagi

używana do znieczuleń
rogówki (0,25-1%), a w
medycynie ludzkiej do
znieczuleń rdzeniowych

Tetrakaina

początek działania

średni

czas działania

średni

penetracja tkanek

dobra

t

1/2 w

osoczu

ok. 1 godz.

działania niepożądane

ośrodkowe i obwodowe
wzmożenie przekaźnictwa
katecholaminowego spowo-
dowane zahamowaniem
wychwytu amin

uwagi

w medycynie ludzkiej
używana rzadko do
znieczuleń górnych dróg
oddechowych w aerozolu

Kokaina

W medycynie weterynaryjnej praktycznie nie stosowana z
powodu dużej toksyczności i możliwości użycia jako narkotyku.

Lek bardzo dobrze wchłania się z błon śluzowych chociaż
wywołuje ich anemizację. Częste stosowanie miejscowe może
prowadzić do martwicy błony śluzowej.

Skurcz naczyń krwionośnych a także narkotyczne działania
centralne związane są z blokowaniem przez kokainę wychwytu
katecholamin.

Była stosowana do znieczuleń powierzniowych w okulistyce w
stężeniach 4-5%.
Obecnie w okulistyce do znieczuleń miejscowych stosuje się
znacznie mniej toksyczne

proksymetakainę i oksybuprokainę,

Kokaina

Jest lekiem bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie.

Stosowana jest do znieczuleń powierzchniowych skóry
lub błon śluzowych w formach stałych np. w proszkach,
zasypkach, płynnych pudrach w stężeniach 10-20%,
często w mieszaninach z innym środkami.

Benzokaina

początek działania

szybki

czas działania

średni

penetracja tkanek

dobra

t

1/2 w

osoczu

ok. 2 godz.

działania niepożądane

podobne do prokainy,
mniejsze działanie
ośrodkowe

uwagi

szeroko stosowana w
medycynie człowieka i
zwierząt

Lidokaina

Bardzo podobnie działa mepiwakaina

W porównaniu z prokainą jest lekiem silniej i dłużej działającym .
Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych.

Bezbolesność występuje natychmiast po podaniu i trwa ok. 60-90
min.

W znieczuleniach nasiękowych stosowana jest w stężeniach ok. 0,25
-

0,5%, a w znieczuleniach okołonerwowych w stężeniach ok. 1-2 %.

W znieczuleniach powierzniowych u zwierząt podawana jest w
roztworach, maściacy, żelu lub aerozolu - w stężeniach 2-4%
W celu wydłużenia jej działania podobnie jak prokainę można
stosować z adrenaliną

Jest metabolizowana w wątrobie (D-alkilacja)

Jest bardziej toksyczna niż prokaina. Przedawkowanie prowadzi do
migotania komór i zatrzymania akcji serca.

Lidokaina

początek działania

powolny

czas działania

długi

penetracja tkanek

średnia

t

1/2 w

osoczu

ok. 1 godz.

działania niepożądane

Tak jak lidokaina,
Bupiwakaina

działa

kardiotoksyczne.

Ropiwakaina jest mniej
toksyczna

uwagi

W medycynie ludzkiej
używana często ze względu
na długie.

Bupiwakaina i

ropiwakaina

W porównaniu z lidokainą jest lekiem ok. 3-4 razy siniejszym.

Działa także dłużej – do ok. 4-8 godz.
Znieczulenie występuje z dużym opóźnieniem do ok. 30 min.

Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych. Lek stosuje się w stężeniach 0,25-0,5%.

Jest wykorzystywana chętnie do znieczuleń nadoponowych,
szczególnie do zwalczania bólów przewlekłych.
W medycynie używana jest często do znieczuleń przy
porodach.

Nie wywołuje rozszerzenia naczyń krwionośnych

Bupiwakaina

początek działania

średni

czas działania

średni

penetracja tkanek

średnia

t

1/2 w

osoczu

ok. 2 godz.

działania niepożądane

Nie rozszerza naczyń krwionośnych. Może
wywołać methemoglobinemię

uwagi

Jest uważana za lek mniej toksyczny od
lidokainy

gdyż szybciej ulega przemianom

metabolicznym.
W medycynie ludzkiej nie jest używana w
położnictwie z powodu niebezpieczeństwa
methemoglobinemii

u noworodków.

Prilokaina

Prilokaina
Ma cechy w pełni porównywalne z lignokainą.
Ulega szybciej przemianom metabolicznym i jest uważana za lek mniej
toksyczny w porównaniu z lignokainą
W dużych dawkach może wywoływać methemoglobinemię

Przegląd leków miejscowo-znieczulających.

(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)

A. Leki o strukturze estrowej

prokaina, benzokaina, tetrakaina,

B. Leki o strukturze amidowej

lidokaina, bupiwakaina, ropiwakaina, prilokaina

C. Leki używane w okulistyce

kokaina, proksymetakaina, oksybuprokaina