Trójpierścienio

Trójpierścienio

we leki

we leki

przeciwdepresyj

przeciwdepresyj

ne

ne

(TLPD)

(TLPD)

Główni przedstawiciele tej

Główni przedstawiciele tej

grupy leków:

grupy leków:



Pochodne dibenzoazepiny

Pochodne dibenzoazepiny



Pochodne cykloheptadionu

Pochodne cykloheptadionu



Pochodne dibenzooksepiny

Pochodne dibenzooksepiny

Mechanizm działania:

Mechanizm działania:

Po podaniu pojedynczych dawek

Po podaniu pojedynczych dawek

dochodzi do hamowania wychwytu

dochodzi do hamowania wychwytu

zwrotnego (pobierania) amin przez

zwrotnego (pobierania) amin przez

neurony.

neurony.

W wyniku zahamowania tego procesu

W wyniku zahamowania tego procesu

dochodzi do nasilenia receptorowych

dochodzi do nasilenia receptorowych

działań noradrenaliny, serotoniny

działań noradrenaliny, serotoniny

oraz dopaminy.

oraz dopaminy.

Mechanizm działania cd.

Mechanizm działania cd.

W wyniku długotrwałego podawania TLPD

W wyniku długotrwałego podawania TLPD

dochodzi do zmian adaptacyjnych receptorów

dochodzi do zmian adaptacyjnych receptorów

adrenergicznych w OUN. Zmiany te polegają

adrenergicznych w OUN. Zmiany te polegają

przede wszystkim na zmniejszeniu

przede wszystkim na zmniejszeniu

wrażliwości receptorów adrenergicznych

wrażliwości receptorów adrenergicznych

typu alfa-2 oraz beta oraz na zwiększeniu

typu alfa-2 oraz beta oraz na zwiększeniu

wrażliwości receptorów postsynaptycznych

wrażliwości receptorów postsynaptycznych

alfa-1. W konsekwencji dochodzi do

alfa-1. W konsekwencji dochodzi do

pobudzenia układu noradrenergicznego,

pobudzenia układu noradrenergicznego,

którego dysfunkcja uważana jest za jedną z

którego dysfunkcja uważana jest za jedną z

przyczyn depresji endogennej.

przyczyn depresji endogennej.

TLPD wpływają leczniczo na

TLPD wpływają leczniczo na

podstawowe cechy zespołu

podstawowe cechy zespołu

depresji endogennej, takie

depresji endogennej, takie

jak:

jak:



Chorobliwe obniżenie nastroju

Chorobliwe obniżenie nastroju



Zahamowanie tzw. napędu

Zahamowanie tzw. napędu

psychoruchowego

psychoruchowego



Zaburzenia rytmów biologicznych

Zaburzenia rytmów biologicznych



Lęk

Lęk

Imipramina i

Imipramina i

amitryptilina

amitryptilina

Są to główni przedstawiciele TLPD.

Są to główni przedstawiciele TLPD.

Słabo pobudzają napęd psychoruchowy, w

Słabo pobudzają napęd psychoruchowy, w

większych dawkach działają hamująco.

większych dawkach działają hamująco.

Mogą nasilać lęki lub też ujawnić, bądź

Mogą nasilać lęki lub też ujawnić, bądź

nasilić objawy psychotyczne, takie jak:

nasilić objawy psychotyczne, takie jak:

urojenia, omamy. Niekiedy w przebiegu

urojenia, omamy. Niekiedy w przebiegu

stosowania TLPD dochodzi do

stosowania TLPD dochodzi do

pojawienia się stanów submaniakalnych,

pojawienia się stanów submaniakalnych,

bądź maniakalnych.

bądź maniakalnych.

Charakterystyka TLPD

Charakterystyka TLPD

Grupy i nazwy

leków

Hamowanie wychwytu

zwrotnego

U

NAP Dobow

a

dawka

[mg]

NA

5-HT

DA

Pochodne

dibenzoazepiny

Imipramina

Dezipramina

Klomipramina

Pochodne

cykloheptadienu

Amitriptylina

Potriptylina

Doksepina

+

+++

+

+

+++

+

+

+

+++

++

+

+

(+)

(+)

(+)

++

0

++

(+

)

+

+

+

+

0

+

+

+

0

+/-

+

++

0

50-150

50-100

100-

200

15-60

100-

200

Obwodowe działania

Obwodowe działania

niepożądane:

niepożądane:



Ortostatyczne spadki ciśnienia

Ortostatyczne spadki ciśnienia



Zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia rytmu serca



Suchość w jamie ustnej

Suchość w jamie ustnej



Częstoskurcz

Częstoskurcz



Zaparcia

Zaparcia



Rozszerzenie źrenic

Rozszerzenie źrenic



Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia

Działania niepożądane

Działania niepożądane

cd.

cd.



Uczulenia skórne

Uczulenia skórne



Uszkodzenie wątroby

Uszkodzenie wątroby



Uszkodzenie szpiku (agranulocytoza)

Uszkodzenie szpiku (agranulocytoza)



Uszkodzenie komórek beta wysp

Uszkodzenie komórek beta wysp

trzustki (imipramina i inne pochodne

trzustki (imipramina i inne pochodne

dibenzoazepiny)

dibenzoazepiny)

Zatrucia ostre:

Zatrucia ostre:



Śpiączka

Śpiączka



Drgawki

Drgawki



Spadek ciśnienia

Spadek ciśnienia



Zaburzenia oddechu

Zaburzenia oddechu



Zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia rytmu serca

Postępowanie w przypadku

Postępowanie w przypadku

ostrego zatrucia TLPD

ostrego zatrucia TLPD

W celu opanowania drgawek podaje

W celu opanowania drgawek podaje

się pochodne benzodiazepiny,

się pochodne benzodiazepiny,

barbiturany, bądź suksametonium.

barbiturany, bądź suksametonium.

Częstoskurcz usuwa podanie leków

Częstoskurcz usuwa podanie leków

cholinergicznych, np.: neostygminy.

cholinergicznych, np.: neostygminy.

Właściwości

Właściwości

farmakodynamiczne

farmakodynamiczne

Dostępność biologiczna:

Dostępność biologiczna:

TLPD szybko i prawie całkowicie wchłaniają się z

TLPD szybko i prawie całkowicie wchłaniają się z

przewodu pokarmowego, osiągają stężenie

przewodu pokarmowego, osiągają stężenie

maksymalne po upływie 2-6 godzin.

maksymalne po upływie 2-6 godzin.

Dostępność biologiczna jest mała i osobniczo

Dostępność biologiczna jest mała i osobniczo

zmienna, waha się między 20-70% i jest

zmienna, waha się między 20-70% i jest

wynikiem intensywnego metabolizmu w

wynikiem intensywnego metabolizmu w

wątrobie, zachodzącego w tzw. efekcie

wątrobie, zachodzącego w tzw. efekcie

pierwszego przejścia. Konsekwencją tego są

pierwszego przejścia. Konsekwencją tego są

wysokie stężenia

wysokie stężenia

aktywnych

aktywnych

metabolitów

metabolitów

we

we

krwi, obserwowane w krótkim czasie od chwili

krwi, obserwowane w krótkim czasie od chwili

podania.

podania.

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Dystrybucja:

Dystrybucja:

TLPD są związkami o charakterze

TLPD są związkami o charakterze

lipofilnym, łatwo przechodzą do

lipofilnym, łatwo przechodzą do

tkanek osiągają w nich stężenie

tkanek osiągają w nich stężenie

wielokrotnie przewyższające wartości

wielokrotnie przewyższające wartości

obserwowane we krwi.

obserwowane we krwi.

TLPD wiążą się z: albuminami, kwaśną

TLPD wiążą się z: albuminami, kwaśną

alfa-1- glikoproteiną, lipoproteinami, a

alfa-1- glikoproteiną, lipoproteinami, a

także erytrocytami.

także erytrocytami.

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Dystrybucja cd.:

Dystrybucja cd.:

60- 98% leku wiąże się z białkami osocza,

60- 98% leku wiąże się z białkami osocza,

szczególnie kwaśną alfa-1-glikoproteiną,

szczególnie kwaśną alfa-1-glikoproteiną,

co ma istotne znaczenie u chorych z

co ma istotne znaczenie u chorych z

zaostrzonymi stanami zapalnymi,

zaostrzonymi stanami zapalnymi,

nowotworami, gdyż w przebiegu tych

nowotworami, gdyż w przebiegu tych

stanów klinicznych dochodzi do wzrostu

stanów klinicznych dochodzi do wzrostu

poziomu kwaśnej alfa-1-glikoproteiny, a

poziomu kwaśnej alfa-1-glikoproteiny, a

tym samym zmniejsza się procent wolnej

tym samym zmniejsza się procent wolnej

frakcji leku.

frakcji leku.

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Dystrybucja cd.:

Dystrybucja cd.:

Znaczenie praktyczne ma także wiązanie TLPD

Znaczenie praktyczne ma także wiązanie TLPD

z erytrocytami, gdyż ma to wpływ na ocenę

z erytrocytami, gdyż ma to wpływ na ocenę

kinetyki tych leków. Ich biologiczny T

kinetyki tych leków. Ich biologiczny T

½

½

może

może

być różny we krwi pełnej i osoczu. Tym

być różny we krwi pełnej i osoczu. Tym

samym czas potrzebny do wystąpienia stanu

samym czas potrzebny do wystąpienia stanu

stacjonarnego również będzie inny. W

stacjonarnego również będzie inny. W

praktyce oznacza to możliwość uzyskania

praktyce oznacza to możliwość uzyskania

lepszej korelacji między efektem klinicznym,

lepszej korelacji między efektem klinicznym,

a stężeniami leku oznaczonymi w pełnej krwi.

a stężeniami leku oznaczonymi w pełnej krwi.

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Metabolizm i dystrybucja:

Metabolizm i dystrybucja:

Eliminacja TLDP zachodzi głównie na

Eliminacja TLDP zachodzi głównie na

drodze metabolizmu wątrobowego.

drodze metabolizmu wątrobowego.

Główne drogi metabolizmu

Główne drogi metabolizmu

obejmują: N-demetylację,

obejmują: N-demetylację,

hydroksylację, sprzęganie powstałych

hydroksylację, sprzęganie powstałych

metabolitów z kwasem

metabolitów z kwasem

glukuronowym, a następnie

glukuronowym, a następnie

wydalanie z moczem lub żółcią.

wydalanie z moczem lub żółcią.

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Metabolizm i dystrybucja cd.:

Metabolizm i dystrybucja cd.:

Metabolity wydalane z żółcią do jelit ulegają tam

Metabolity wydalane z żółcią do jelit ulegają tam

pod wpływem beta-glukoronizdazy hydrolizie,

pod wpływem beta-glukoronizdazy hydrolizie,

po czym mogą być ponownie wchłaniane do

po czym mogą być ponownie wchłaniane do

krwi, co wiąże się z przedłużonym czasem ich

krwi, co wiąże się z przedłużonym czasem ich

eliminacji z organizmu. Produkty nie tylko

eliminacji z organizmu. Produkty nie tylko

demetylacji, ale także hydroksylacji są

demetylacji, ale także hydroksylacji są

aktywne farmakologicznie i podobnie jak ich

aktywne farmakologicznie i podobnie jak ich

postacie macierzyste obarczone są działaniami

postacie macierzyste obarczone są działaniami

niepożądanymi.

niepożądanymi.

Eliminacja na drodze nerkowej nie ma ogół

Eliminacja na drodze nerkowej nie ma ogół

istotnego znaczenia klinicznego (<5% dawki

istotnego znaczenia klinicznego (<5% dawki

wydalane jest tą drogą).

wydalane jest tą drogą).

Właściwości

Właściwości

farmakokinetyczne cd.

farmakokinetyczne cd.

Czynniki zmieniające kinetykę TLPD:

Czynniki zmieniające kinetykę TLPD:



Zaawansowany wiek

Zaawansowany wiek



Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

metabolizm

metabolizm



Alkalizacja lub zakwaszenie moczu

Alkalizacja lub zakwaszenie moczu



Choroby wątroby

Choroby wątroby



Choroby nerek

Choroby nerek

Interakcje

Interakcje

Inerakcje farmakodynamiczne są częste.

Inerakcje farmakodynamiczne są częste.

Skojarzone zastosowanie TLPD i pochodnych

Skojarzone zastosowanie TLPD i pochodnych

benzodiazepiny w przypadku umiarkowanego

benzodiazepiny w przypadku umiarkowanego

niepokoju lub zaburzeń snu powoduje

niepokoju lub zaburzeń snu powoduje

synergizm działania anksjolitycznego.

synergizm działania anksjolitycznego.

Łączne podanie z neuroleptykami w przypadku

Łączne podanie z neuroleptykami w przypadku

dużego lęku i zespołów depresyjno-

dużego lęku i zespołów depresyjno-

urojeniowych powoduje nasilenie działania

urojeniowych powoduje nasilenie działania

cholinolitycznego oraz spotęgowanie działania

cholinolitycznego oraz spotęgowanie działania

kardiotoksycznego.

kardiotoksycznego.

Interakcje cd.

Interakcje cd.

TLPD zmniejszają działanie niektórych leków

TLPD zmniejszają działanie niektórych leków

hipotensyjnych (np.: klonidyny, metyldopy).

hipotensyjnych (np.: klonidyny, metyldopy).

Po skojarzeniu z barbituranami obserwowano

Po skojarzeniu z barbituranami obserwowano

zwiększenie ośrodkowego działania

zwiększenie ośrodkowego działania

barbituranów i działania cholinolitycznego

barbituranów i działania cholinolitycznego

TLPD.

TLPD.

Estrogeny nasilają działania toksyczne TLPD.

Estrogeny nasilają działania toksyczne TLPD.

Skojarzenie TLPD z androgenami może

Skojarzenie TLPD z androgenami może

spowodować wystąpienie zespołów

spowodować wystąpienie zespołów

paranoidalnych.

paranoidalnych.

Dawkowanie

Dawkowanie

Farmakoterapię depresji rozpoczyna się zazwyczaj od

Farmakoterapię depresji rozpoczyna się zazwyczaj od

podania małych dawek TLPD (50-75 mg dziennie),

podania małych dawek TLPD (50-75 mg dziennie),

które następnie zwiększa się do wielkości uważanej

które następnie zwiększa się do wielkości uważanej

za terapeutyczną (150-200mg/d), którą podaje się

za terapeutyczną (150-200mg/d), którą podaje się

przez okres 2-4 tyg. lub dłużej.

przez okres 2-4 tyg. lub dłużej.

W przypadku ustąpienia po tym okresie podstawowych

W przypadku ustąpienia po tym okresie podstawowych

objawów depresji, zmniejsza się dawkę o połowę.

objawów depresji, zmniejsza się dawkę o połowę.

Po ustąpieniu objawów w przypadku chorych na

Po ustąpieniu objawów w przypadku chorych na

chorobę afektywną jednobiegunową często zachodzi

chorobę afektywną jednobiegunową często zachodzi

potrzeba kontynuowania leczenia za pomocą małych

potrzeba kontynuowania leczenia za pomocą małych

dawek podtrzymujących.

dawek podtrzymujących.

Brak zadawalającego efektu po upływie 6 tygodni

Brak zadawalającego efektu po upływie 6 tygodni

podawania TLPD uważany jest za objaw

podawania TLPD uważany jest za objaw

„niewrażliwości” chorego na podawany lek.

„niewrażliwości” chorego na podawany lek.

Dawkowanie cd.

Dawkowanie cd.

Pomiar stężenia TLPD zwiększa skuteczność leczenia

Pomiar stężenia TLPD zwiększa skuteczność leczenia

umożliwiając wczesne skorygowanie dawkowania w

umożliwiając wczesne skorygowanie dawkowania w

przypadku:

przypadku:



braku skuteczności klinicznej TLPD wynikającej ze zbyt

braku skuteczności klinicznej TLPD wynikającej ze zbyt

niskich stężeń leku, spowodowanych podawaniem zbyt

niskich stężeń leku, spowodowanych podawaniem zbyt

małych dawek lub szybką eliminacją leku, a także braku

małych dawek lub szybką eliminacją leku, a także braku

współpracy z chorym

współpracy z chorym



stwierdzenie stężenia mieszczącego się w zakresie

stwierdzenie stężenia mieszczącego się w zakresie

terapeutycznym, przy równoczesnym braku efektu

terapeutycznym, przy równoczesnym braku efektu

leczniczego pozwala prowadzącemu leczenie na

leczniczego pozwala prowadzącemu leczenie na

stosunkowo wczesną zmianę leku lub skłania do

stosunkowo wczesną zmianę leku lub skłania do

pogłębienia diagnostyki

pogłębienia diagnostyki



kontrola stężeń TLPD oraz przeprowadzona na ich

kontrola stężeń TLPD oraz przeprowadzona na ich

podstawie optymalizacja dawkowania zwiększa

podstawie optymalizacja dawkowania zwiększa

skuteczność leczenia w pierwszych 4 tygodniach do ok.

skuteczność leczenia w pierwszych 4 tygodniach do ok.

70-75% przypadków

70-75% przypadków

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

Korelacja między stężeniem TLPD we krwi, a efektem

Korelacja między stężeniem TLPD we krwi, a efektem

klinicznym stanowi podstawowy warunek

klinicznym stanowi podstawowy warunek

prowadzenia terapii monitorowanej, jednak w

prowadzenia terapii monitorowanej, jednak w

wypadku TLPD występują trudności z udowodnieniem

wypadku TLPD występują trudności z udowodnieniem

tej korelacji, związane z:

tej korelacji, związane z:



stosowaniem przez poszczególne ośrodki

stosowaniem przez poszczególne ośrodki

niejednolitych kryteriów rozpoznania depresji

niejednolitych kryteriów rozpoznania depresji

endogennej

endogennej



ilościowej oceny nasilenia zespołu

ilościowej oceny nasilenia zespołu



błędna interpretacja stężeń TLPD może być

błędna interpretacja stężeń TLPD może być

spowodowana zbyt krótkim okresem leczenia, a także

spowodowana zbyt krótkim okresem leczenia, a także

obecnością aktywnych metabolitów lub stosowaniem

obecnością aktywnych metabolitów lub stosowaniem

mało selektywnej i czułej metody analitycznej

mało selektywnej i czułej metody analitycznej

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Zależność miedzy stężeniem leku, a efektem

Zależność miedzy stężeniem leku, a efektem

klinicznym:

klinicznym:



zależy od stężenia leków w stanie stacjonarnym

zależy od stężenia leków w stanie stacjonarnym



dla całkowitego stężenia imipraminy z

dla całkowitego stężenia imipraminy z

dezypraminą- zależność ta ma charakter liniowy

dezypraminą- zależność ta ma charakter liniowy

(wzrost całkowitego stężenia imipraminy w

(wzrost całkowitego stężenia imipraminy w

surowicy chorych zwiększa prawdopodobieństwo

surowicy chorych zwiększa prawdopodobieństwo

wystąpienia pożądanego efektu klinicznego)

wystąpienia pożądanego efektu klinicznego)



dla samej dezypraminy (oraz notryptyliny) jest to

dla samej dezypraminy (oraz notryptyliny) jest to

zależność krzywoliniowa (świadczy to o istnieniu

zależność krzywoliniowa (świadczy to o istnieniu

tzw. okienka terapeutycznego i oznacza, że wzrost

tzw. okienka terapeutycznego i oznacza, że wzrost

stężenia tego leku powyżej pewnych wartości

stężenia tego leku powyżej pewnych wartości

zmniejsza prawdopodobieństwo ustąpienia depresji)

zmniejsza prawdopodobieństwo ustąpienia depresji)

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Zależność między stężeniem a działaniem

Zależność między stężeniem a działaniem

toksycznym

toksycznym



gdy stężenia osiągają w stanie stacjonarnym

gdy stężenia osiągają w stanie stacjonarnym

wartości rzędu 450-500

wartości rzędu 450-500





g/L, powikłania

g/L, powikłania

kardiologiczne oraz ze strony OUN obejmują

kardiologiczne oraz ze strony OUN obejmują

ok. 67% chorych.

ok. 67% chorych.

Objawy niepożądane mogą występować już przy

Objawy niepożądane mogą występować już przy

niższych stężeniach, zwłaszcza u chorych

niższych stężeniach, zwłaszcza u chorych

zwiększonego ryzyka np.: u osób w

zwiększonego ryzyka np.: u osób w

zaawansowanym wieku, u chorych z

zaawansowanym wieku, u chorych z

nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami rytmu

nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami rytmu

serca lub po zawale serca

serca lub po zawale serca

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Wskazania do monitorowania stężenia TLPD:

Wskazania do monitorowania stężenia TLPD:



brak zadawalającego efektu klinicznego

brak zadawalającego efektu klinicznego



nawrót depresji

nawrót depresji



poważne i uporczywe działania niepożądane

poważne i uporczywe działania niepożądane



kliniczne wskazania do podania wysokich dawek

kliniczne wskazania do podania wysokich dawek

TLPD

TLPD



podejrzenie braku dobrej współpracy między

podejrzenie braku dobrej współpracy między

chorym, a lekarzem

chorym, a lekarzem



możliwość wystąpienia interakcji

możliwość wystąpienia interakcji



choroby serca, wątroby, nerek

choroby serca, wątroby, nerek



zaawansowany wiek

zaawansowany wiek



przedawkowanie lub podejrzenie zatrucia lekiem

przedawkowanie lub podejrzenie zatrucia lekiem

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Indywidualizacja dawkowania TLPD może

Indywidualizacja dawkowania TLPD może

być przeprowadzona na podstawie:

być przeprowadzona na podstawie:



jednego pomiaru stężenia leku w stanie

jednego pomiaru stężenia leku w stanie

stacjonarnym- może być stosowana po

stacjonarnym- może być stosowana po

około 2 tygodniach leczenia

około 2 tygodniach leczenia



jednego lub kilku pomiarów stężeń po

jednego lub kilku pomiarów stężeń po

podaniu jednorazowo standardowej dawki

podaniu jednorazowo standardowej dawki

leku- oblicza się u chorego tzw.

leku- oblicza się u chorego tzw.

współczynnik kumulacji leku (R)

współczynnik kumulacji leku (R)

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Monitorowanie stężeń TLPD w surowicy chorych

Monitorowanie stężeń TLPD w surowicy chorych

odbywa się w stanie stacjonarnym, tzn. po upływie

odbywa się w stanie stacjonarnym, tzn. po upływie

co najmniej dwóch tygodni od chwili rozpoczęcia

co najmniej dwóch tygodni od chwili rozpoczęcia

leczenia lub każdorazowej zmiany dawki.

leczenia lub każdorazowej zmiany dawki.

Optymalne pobieranie próbek krwi do analizy,

Optymalne pobieranie próbek krwi do analizy,

niezależnie czy lek jest podawany w dawce

niezależnie czy lek jest podawany w dawce

jednorazowej, czy dzielonej, powinno się odbywać

jednorazowej, czy dzielonej, powinno się odbywać

rano, przed podaniem kolejnej dawki.

rano, przed podaniem kolejnej dawki.

Surowica po odwirowaniu może być przetrzymywana w

Surowica po odwirowaniu może być przetrzymywana w

zamrożeniu przez okres około miesiąca.

zamrożeniu przez okres około miesiąca.

Proponowane metody analityczne to: FPIA oraz HPLC

Proponowane metody analityczne to: FPIA oraz HPLC

Immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym oraz

Immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym oraz

Wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Metoda FPIA:

Metoda FPIA:

W metodzie tej antygen jest znakowany barwnikiem

W metodzie tej antygen jest znakowany barwnikiem

fluoryzującym (np. fluoresceiną). Występująca we

fluoryzującym (np. fluoresceiną). Występująca we

krwi lub moczu substancja psychoaktywna wypiera

krwi lub moczu substancja psychoaktywna wypiera

znakowany fluoresceiną antygen z kompleksu

znakowany fluoresceiną antygen z kompleksu

antygen-przeciwciało. Pociąga to za sobą zmianę

antygen-przeciwciało. Pociąga to za sobą zmianę

polaryzacji fluorescencji mierzoną przez odpowiedni

polaryzacji fluorescencji mierzoną przez odpowiedni

system detektorowy.

system detektorowy.

Stosując gotowe zestawy odczynników dla

Stosując gotowe zestawy odczynników dla

poszczególnych substancji (lub grup substancji o

poszczególnych substancji (lub grup substancji o

zbliżonej strukturze chemicznej) można tą metodą

zbliżonej strukturze chemicznej) można tą metodą

bardzo szybko, tj. w ciągu kilkunastu minut,

bardzo szybko, tj. w ciągu kilkunastu minut,

stwierdzić obecność albo brak danej substancji w

stwierdzić obecność albo brak danej substancji w

materiale biologicznym

materiale biologicznym

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Metoda FPIA cd.:

Metoda FPIA cd.:



Poza wykryciem obecności substancji, metoda pozwala

Poza wykryciem obecności substancji, metoda pozwala

ocenić jej przybliżone stężenie w badanym materiale

ocenić jej przybliżone stężenie w badanym materiale

biologicznym. Jednakże jej specyficzność nie jest

biologicznym. Jednakże jej specyficzność nie jest

wysoka, tzn. stosowane w niej odczynniki nie są

wysoka, tzn. stosowane w niej odczynniki nie są

swoiste dla jednej substancji, lecz mogą reagować z

swoiste dla jednej substancji, lecz mogą reagować z

mniejszą lub większą wydajnością z całą grupą

mniejszą lub większą wydajnością z całą grupą

substancji o zbliżonej strukturze.

substancji o zbliżonej strukturze.



Ta niska specyficzność metody może być przyczyną

Ta niska specyficzność metody może być przyczyną

wyników fałszywie dodatnich tj. wskazujących na

wyników fałszywie dodatnich tj. wskazujących na

obecność substancji u osób, które jej nie przyjmowały.

obecność substancji u osób, które jej nie przyjmowały.

Aby zmniejszyć liczbę takich wyników, wprowadzono

Aby zmniejszyć liczbę takich wyników, wprowadzono

pojęcie "progu czułości" (ang. cutoff level lub Minimal

pojęcie "progu czułości" (ang. cutoff level lub Minimal

Allowable Threshold - MAT) to jest minimalnego

Allowable Threshold - MAT) to jest minimalnego

stężenia, które musi być przekroczone, aby można było

stężenia, które musi być przekroczone, aby można było

uznać wynik za dodatni. (20

uznać wynik za dodatni. (20





g/L)

g/L)

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Metoda HPLC:

Metoda HPLC:



Jest to rodzaj cieczowej chromatografii

Jest to rodzaj cieczowej chromatografii

kolumnowej. Oznacza to, że analizowana próbka,

kolumnowej. Oznacza to, że analizowana próbka,

jest rozpuszczana w rozpuszczalniku

jest rozpuszczana w rozpuszczalniku

transportującym (tzw. eluencie) i w tej formie jest

transportującym (tzw. eluencie) i w tej formie jest

kierowana na kolumny, które wypełnione są

kierowana na kolumny, które wypełnione są

specjalnym złożem porowatym lub żelowym. Na

specjalnym złożem porowatym lub żelowym. Na

skutek oddziaływań międzycząsteczkowych między

skutek oddziaływań międzycząsteczkowych między

związkami chemicznymi tworzącymi analizowaną

związkami chemicznymi tworzącymi analizowaną

próbkę a wypełnieniem kolumny następuje ich

próbkę a wypełnieniem kolumny następuje ich

rozdział. Te związki chemiczne, które silniej

rozdział. Te związki chemiczne, które silniej

oddziałują ze złożem (mają tzw. większe

oddziałują ze złożem (mają tzw. większe

powinowactwo do złoża) przepływają wolniej przez

powinowactwo do złoża) przepływają wolniej przez

kolumnę, zaś związki chemiczne, które oddziałują

kolumnę, zaś związki chemiczne, które oddziałują

słabiej przepływają szybciej.

słabiej przepływają szybciej.

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Metoda HPLC cd.:

Metoda HPLC cd.:



HPLC różni się od zwykłej chromatografii cieczowej

HPLC różni się od zwykłej chromatografii cieczowej

ciśnieniem pod jakim podawany jest eluent na

ciśnieniem pod jakim podawany jest eluent na

kolumny. Są to dość znaczne ciśnienia, przekraczające

kolumny. Są to dość znaczne ciśnienia, przekraczające

100 atm. Dzięki takiemu ciśnieniu złoże w kolumnach

100 atm. Dzięki takiemu ciśnieniu złoże w kolumnach

HPLC może być bardziej "upakowane" niż w

HPLC może być bardziej "upakowane" niż w

kolumnach do zwykłej, niskociśnieniowej

kolumnach do zwykłej, niskociśnieniowej

chromatografii cieczowej, co powoduje znacznie

chromatografii cieczowej, co powoduje znacznie

lepszy rozdział analizowanych mieszanin na

lepszy rozdział analizowanych mieszanin na

poszczególne związki chemiczne, w znacznie krótszym

poszczególne związki chemiczne, w znacznie krótszym

czasie, przy mniejszym zużyciu eleunta i mniejszej

czasie, przy mniejszym zużyciu eleunta i mniejszej

ilości analizowanej próbki. Zdolności rozdzielcze

ilości analizowanej próbki. Zdolności rozdzielcze

HPLC są zbliżone, a nawet czasem większe od

HPLC są zbliżone, a nawet czasem większe od

zdolności rozdzielczych chromatografii gazowej

zdolności rozdzielczych chromatografii gazowej

.

.

Terapia monitorowana

Terapia monitorowana

cd.

cd.

Metoda HPLC cd.:

Metoda HPLC cd.:



W HPLC duże znaczenie dla rozdziału ma polarność

W HPLC duże znaczenie dla rozdziału ma polarność

faz. Początkowo, stosowano normalny układ faz

faz. Początkowo, stosowano normalny układ faz

( NP), w którym faza stacjonarna jest znacznie

( NP), w którym faza stacjonarna jest znacznie

bardziej polarna niż faza ruchoma (Np. układ: żel

bardziej polarna niż faza ruchoma (Np. układ: żel

krzemionkowy – heksan). Obecnie stosuje się

krzemionkowy – heksan). Obecnie stosuje się

odwrócony układ faz (RP), w którym faza

odwrócony układ faz (RP), w którym faza

stacjonarna jest niepolarna, a faza ruchoma polarna

stacjonarna jest niepolarna, a faza ruchoma polarna

[Np. układ: żel krzemionkowy z modyfikowaną

[Np. układ: żel krzemionkowy z modyfikowaną

powierzchnią (grupy oktadecylowe tzw. szczotka

powierzchnią (grupy oktadecylowe tzw. szczotka

oktadecylowa ) – mieszanina metanolu i wody].

oktadecylowa ) – mieszanina metanolu i wody].

Układy RP mają bardziej trwałe wypełnia, cechują

Układy RP mają bardziej trwałe wypełnia, cechują

się niższym kosztem fazy ruchomej.

się niższym kosztem fazy ruchomej.

SOLE LITU

SOLE LITU

Zastosowanie

Zastosowanie

Lit nie jest stosowany do leczenia pojedynczego

Lit nie jest stosowany do leczenia pojedynczego

rzutu, czy epizodu depresyjnego. Jednak u

rzutu, czy epizodu depresyjnego. Jednak u

pacjentów, u których depresje przeplatają się z

pacjentów, u których depresje przeplatają się z

okresami pobudzenia i zwiększonego napędu

okresami pobudzenia i zwiększonego napędu

(stany maniakalne), lit jest świetnym

(stany maniakalne), lit jest świetnym

„stabilizatorem” zapobiegającym pojawianiu się

„stabilizatorem” zapobiegającym pojawianiu się

zarówno manii, jak i depresji. Tak więc, zdarza

zarówno manii, jak i depresji. Tak więc, zdarza

się, że pacjenci z rozpoznaniem depresji

się, że pacjenci z rozpoznaniem depresji

przyjmują ten preparat. Leczenie takie, tak jak

przyjmują ten preparat. Leczenie takie, tak jak

każda terapia profilaktyczna, prowadzone jest

każda terapia profilaktyczna, prowadzone jest

przez lata, a jego efekt może być oceniony

przez lata, a jego efekt może być oceniony

dopiero po roku lub dłuższym okresie.

dopiero po roku lub dłuższym okresie.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania



bezwzględne:

bezwzględne:

- niewydolność nerek

- niewydolność nerek

- niedoczynność gruczołu tarczowego

- niedoczynność gruczołu tarczowego

- niewydolność krążenia

- niewydolność krążenia

- zaburzenia przemiany wodno-

- zaburzenia przemiany wodno-

elektrolitowej

elektrolitowej



względne:

względne:

- łuszczyca

- łuszczyca

- ciężkie organiczne choroby oun

- ciężkie organiczne choroby oun

Objawy niepożądane

Objawy niepożądane



drżenie rąk (można łagodzić z

drżenie rąk (można łagodzić z

pomocą ß-blokerów, np.

pomocą ß-blokerów, np.

propranololu)

propranololu)



nadmierna sedacja

nadmierna sedacja



nudności, poliuria, polidypsja

nudności, poliuria, polidypsja



zaburzenia pamięci

zaburzenia pamięci



przyrost masy ciała

przyrost masy ciała

Zatrucie solami litu

Zatrucie solami litu

Toksyczne zapalenie mózgu:

Toksyczne zapalenie mózgu:



drgawki

drgawki



objawy splątania

objawy splątania



śpiączka

śpiączka



zaburzenia rytmu serca

zaburzenia rytmu serca

Postępowanie w zatruciu: hemodializa.

Postępowanie w zatruciu: hemodializa.

Efekty terapii

Efekty terapii



brak nawrotów u 40-50% chorych z

brak nawrotów u 40-50% chorych z

rozpoznaniem choroby afektywnej

rozpoznaniem choroby afektywnej

dwubiegunowej

dwubiegunowej



mniej częste i o słabszym nasileniu u ok. 30%

mniej częste i o słabszym nasileniu u ok. 30%



bez efektu (tzw. lithium non-responders), a

bez efektu (tzw. lithium non-responders), a

czasem nawet

czasem nawet

  pogorszenie u ok. 20%

  pogorszenie u ok. 20%

Poziom skuteczności

Poziom skuteczności

DOBRY:

DOBRY:

- w przebiegu klasycznym CHAD (średnio częste fazy,

- w przebiegu klasycznym CHAD (średnio częste fazy,

  umiarkowane nasilenie objawów, brak czynników psychogennych,

  umiarkowane nasilenie objawów, brak czynników psychogennych,

  dobre jakościowo remisje), a także przy sekwencji faz: mania-

  dobre jakościowo remisje), a także przy sekwencji faz: mania-

depresja

depresja

  (a nie depresja-mania).

  (a nie depresja-mania).

GORSZY:

GORSZY:

- CHAD z częstą zmianą faz, u chorych z tendencją do

- CHAD z częstą zmianą faz, u chorych z tendencją do

nadużywania środków uzależniających.

nadużywania środków uzależniających.

Umieralność przyjmujących profilaktycznie lit zbliżona do

Umieralność przyjmujących profilaktycznie lit zbliżona do

  umieralności w populacji ogólnej.

  umieralności w populacji ogólnej.

Umieralność w/w osób jest istotnie niższa w porównaniu z

Umieralność w/w osób jest istotnie niższa w porównaniu z

  umieralnością cierpiących na zaburzenia afektywne bez

  umieralnością cierpiących na zaburzenia afektywne bez

zastosowanej

zastosowanej

  profilaktyki.

  profilaktyki.

Dawkowanie

Dawkowanie



Poziom terapeutyczny węglanu litu:

Poziom terapeutyczny węglanu litu:

0,5- 0,8 mmol/L mierzone w 12

0,5- 0,8 mmol/L mierzone w 12

godzin po ostatniej dawce litu.

godzin po ostatniej dawce litu.



Dawka dobowa:

Dawka dobowa:

500- 1500 mg podawane w 1 lub 2

500- 1500 mg podawane w 1 lub 2

porcjach.

porcjach.

Dawkowanie cd.

Dawkowanie cd.

W trakcie podawania litu należy

W trakcie podawania litu należy

okresowo (1 raz w miesiącu badać

okresowo (1 raz w miesiącu badać

poziom litu w surowicy). W

poziom litu w surowicy). W

przypadku sytuacji, w których

przypadku sytuacji, w których

dochodzi do

dochodzi do

odwodnienia organizmu (wymioty,

odwodnienia organizmu (wymioty,

biegunki, intensywne kąpiele

biegunki, intensywne kąpiele

słoneczne) należy badania poziomu

słoneczne) należy badania poziomu

leku dokonywać częściej.

leku dokonywać częściej.

Metody oznaczania litu

Metody oznaczania litu

Absorbcyjna spektrometria atomowa:

Absorbcyjna spektrometria atomowa:

instrumentalna metoda analityczna, wykorzystująca

instrumentalna metoda analityczna, wykorzystująca

zjawisko absorpcji promieniowania charakterystycznego

zjawisko absorpcji promieniowania charakterystycznego

(tzn. o odpowiedniej długości fali) przez wolne atomy

(tzn. o odpowiedniej długości fali) przez wolne atomy

oznaczanego pierwiastka. Wielkość absorpcji jest miarą

oznaczanego pierwiastka. Wielkość absorpcji jest miarą

stężenia pierwiastka w badanej próbce. Źródłem

stężenia pierwiastka w badanej próbce. Źródłem

promieniowania jest lampa z katodą wnękową (HCL) lub

promieniowania jest lampa z katodą wnękową (HCL) lub

bezelektrodowa lampa wyładowcza (EDL).

bezelektrodowa lampa wyładowcza (EDL).

Wolne atomy otrzymuje się z roztworów (niekiedy z

Wolne atomy otrzymuje się z roztworów (niekiedy z

zawiesin lub ciał stałych) przez ich odparowanie i

zawiesin lub ciał stałych) przez ich odparowanie i

dysocjację w przestrzeni absorpcyjnej spektrometru, przez

dysocjację w przestrzeni absorpcyjnej spektrometru, przez

którą przechodzi promieniowanie. Przestrzeń absorpcyjna

którą przechodzi promieniowanie. Przestrzeń absorpcyjna

może być płomieniem (najczęściej spalany jest acetylen w

może być płomieniem (najczęściej spalany jest acetylen w

powietrzu) lub kuwetą (grafitową albo kwarcową). Po

powietrzu) lub kuwetą (grafitową albo kwarcową). Po

przejściu przez monochromator natężenie promieniowania

przejściu przez monochromator natężenie promieniowania

rejestrowane jest za pomocą fotopowielacza. Absorpcyjna

rejestrowane jest za pomocą fotopowielacza. Absorpcyjna

spektrometria atomowa z użyciem kuwety należy do

spektrometria atomowa z użyciem kuwety należy do

najczulszych metod chemicznej analizy ilościowej.

najczulszych metod chemicznej analizy ilościowej.

Metody oznaczania litu

Metody oznaczania litu

cd.

cd.

Fotometria płomieniowa:

Fotometria płomieniowa:

jest metodą analityczną opartą na pomiarze

jest metodą analityczną opartą na pomiarze

promieniowania emitowanego przez

promieniowania emitowanego przez

odpowiednio wzbudzoną próbkę. Jako

odpowiednio wzbudzoną próbkę. Jako

źródło wzbudzenia stosuje się w niej

źródło wzbudzenia stosuje się w niej

płomień palnika, do którego wprowadza

płomień palnika, do którego wprowadza

się badaną substancję, zwykle w postaci

się badaną substancję, zwykle w postaci

rozpylonego roztworu.

rozpylonego roztworu.

Metody oznaczania litu

Metody oznaczania litu

cd.

cd.

Elektroda jonoselektywna:

Elektroda jonoselektywna:

elektroda wykonana najczęściej z drutu platynowego

elektroda wykonana najczęściej z drutu platynowego

umieszczonego w rurce szklanej, zaopatrzonej na

umieszczonego w rurce szklanej, zaopatrzonej na

końcu w selektywną membranę, wykonaną z

końcu w selektywną membranę, wykonaną z

odpowiedniego wymieniacza jonowego lub

odpowiedniego wymieniacza jonowego lub

kryształu jonowego, w której – w danych

kryształu jonowego, w której – w danych

warunkach – tylko jeden rodzaj jonów jest ruchliwy

warunkach – tylko jeden rodzaj jonów jest ruchliwy

i może przenikać do wnętrza rurki wypełnionego

i może przenikać do wnętrza rurki wypełnionego

odpowiednim roztworem.

odpowiednim roztworem.

Elektrody jonoselektywne służą do wybiórczego

Elektrody jonoselektywne służą do wybiórczego

oznaczania aktywności kationów i anionów.

oznaczania aktywności kationów i anionów.

Dziękujemy za uwagę ;)

Dziękujemy za uwagę ;)