WYKŁAD 5

REGULACJA

ODPOWIEDZI

IMMUNOLOGICZNE

J

Jan Żeromski

www.am.poznan.pl/immuno

PORUSZANE PROBLEMY

1. Regulacja przez antygen i komórkę

prezentującą antygen (APC)

2. Regulacja przez przeciwciało
3. Anty-przeciwciała, idiotypy i sieć

idiotypowa

4. Rola limf.T (Treg) i cytokin
5. Mechanizmy neuroendokrynne
6. Regulacja immunologiczna vs modulacja

immunologiczna - szczepionki

REGULACJA PRZEZ ANTYGEN

• Chemiczne właściwości Ag-

polisacharyd vs białka

• Antygeny rozpuszczalne vs.

wewnątrz-komórkowe

• Duża vs małe dawki Ag
• Drogi podania Ag
• Rola adjuwantów

ZNACZENIE KOMÓREK

PREZENTUJĄCYCH ANTYGEN

• Profesjonalne vs nieprofesjonalne APC
• Interakcje CD40L na limf.T - CD40 na

APC

• Poziom ekspresji MHC na APC
• Krzyżowa prezentacja (cross-priming)

antygenów wirusowych przez APC dla
limf.Tc (CD8+) via MHC-I

• Zabijanie APC przez cytotoksyczne limf.T

MODEL ODPOWIEDZI REGULOWANEJ PRZEZ

PREZENTACJĘ ANTYGENU

REGULACJA PRZEZ

PRZECIWCIAŁA

• Bierna podaż IgM – wzmocnienie

odpowiedzi immunologicznej (OI)

• Podobnie IgG – hamowanie OI:

– Słaba odpowiedź na szczepienie w 1 roku życia
– Przeciwciała anty-D podane matce Rh ujemnej

(Rh-) zapobiegają uczuleniu jej przez płodowe
erytrocyty Rh+

• Blokowanie przeciwciałem i wiązanie

krzyżowe receptora

ROLA CZYNNIKÓW WIĄŻĄCYCH

IMMUNOGLOBULINY

• Określenie-zewnątrzkomórkowe

krążące części receptorów Fc-gammaR
(IgG-BF)

• Powstają albo na matrycy mRNA dla

Fc¥R albo przez proteolityczne odcięcie
z powierzchni komórki

• Hamują proliferację i wytwarzanie

przeciwciał przez limfocyty B

ANTYIMMUNOGLOBULINY

(ANTYPRZECIWCIAŁA)

• Czynniki reumatoidalne – autoprzeciwciała

np. klasy IgM skierowane przeciw IgG; łączą
się z fragmentem Fc przeciwciał, które
uległy zmianom

• Mają zwykle znaczenie patogenne ale mogą

być również korzystne w niektórych
infekcjach

• Przeciwciała antyidiotypowe – są

skierowane przeciwko determinantom
obecnym we fragmencie Fab

IDIOTYPOWA REGULACJA

ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

• Idiotyp = suma idiotopów

, różne

determinanty na danej cząsteczce Ab lub TCR

• Idiotypy dzielą się na „publiczne” i „prywatne”
• Przeciwciała anty-idiotypowe mogą blokować

wiązanie antygenu i w ten sposób regulują
odpowiedż immunologiczną

• Te przeciwciała są obecne w małych ilościach

w puli immunoglobulin człowieka i biorą udział
humoralnej i komórkowej regulacji odpowiedzi

SIEĆ IDIOTYPOWA JERNE’GO

(NAGRODA NOBLA 1984)

• Determinanty idiotypowe są

immunogenne

• Przeciwciała anty-idiotypowe powstają w

następstwie powstania przeciwciał

przeciw antygenowi

• Anty-idiotypowe Ab indukują odpowiedź

anty-anty-idiotypową

• Prowadzi to stopniowego wygasania

odpowiedzi immunologicznej przeciw

danemu antygenowi

REGULACJA PRZEZ LIMFOCYTY

• CTLA-4 zamiast CD28 na limf.T, wiąże

B7 (na APC) – zahamowanie aktywacji

• Bratobójstwo – wzajemne zabijanie się

limf.T za pomocą układu Fas - FasL

• Samobójstwo limf.T – na podobnej

zasadzie

• Ochrona przed indukcją autoimmunizacji

przez CD4+ CD25+ limf.Treg

NEUROENDOKRYNNA

MODULACJA ODPOWIEDZI

IMMUNOLOGICZNEJ

• Większośc tkanek limfatycznych posiada

unerwienie autonomiczne

• Limfocyty wykazują ekspresję

receptorów dla wielu hormonów,

neurotransmiterów i neuropeptydów

– Przykłady: receptory dla sterydów, amin

katecholowych, enkefalin, endorfin i innych

• Uwalniane in vivo w stresie, w

większości działają immunosupresyjnie

• Z drugiej strony, IL-1 i IL-6 działają jako

stymulatory układu neuroendokrynnego

KONTROLA GENETYCZNA

ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

• Szczepy myszy z różnymi haplotypami

MHC różnią się możliwością rozwinięcia
odpowiedzi immunologicznej na dany
antygen

• Rowek wiążący peptyd na APC jest

utworzony przez najbardziej polimorficzne
reszty cząsteczki MHC

• Tak więc sekwencje aminokwasowe rowka

MHC determinują dokładność wiązania
peptydu i następnie prezentację antygenu

ASPEKTY KLINICZNE

GENETYCZNEJ KONTROLI OI

• Geny związane z MHC kontrolują odpowiedź

immunologiczną na wiele infekcji

• Pewne haplotypy HLA warunkują odporność

na malarię (Plasmodium falciparum)

• Podatność na choroby autoimmunizacyjne

jest pod wpływem genów związanych z MHC

• Nierównowaga sprzężeń (linkage

disequilibrium) oznacza grupowanie genów

które zwiększają ryzyko danej choroby

• Geny nie związane z MHC również wpływają

na podatność na wiele chorób

MODULACJE TERAPEUTYCZNE

ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

• Nieswoista immunizacja (BCG,

lizaty bakteryjne, cytokiny)

• Bierna immunizacja: bezpośrednia

infuzja przeciwciał

• Czynna immunizacja=szczepienia:

– Żywe atenuowane organizmy
– Martwe organizmy lub fragmenty

komórek

– Bazujące na rekombinowaniu DNA

CECHY DOBREJ SZCZEPIONKI

1. Bezpieczna w użyciu (żywe

szczepionki są potencjalnie
niebezpieczne

2. Indukuje prawidłowy typ

odporności

3. Niska cena
4. Łatwy w produkcji i

przechowywaniu

ZALETY ŻYWYCH

ATENUOWANYCH SZCZEPIONEK

1. Zachowane immunogenne czynniki

wirulentne, w szczególności antygeny
konformacyjne indukujące powstawanie
przeciwciał

2. Przypomina naturalną infekcję lepiej niż

nieaktywne szczepionki

3. Zwykle stymuluje wiele składników

układu odporności włączając limf.T i
śluzówkową odporność warunkowaną
przez IgA

4. Odporność zbiorowa (danej społeczności)

WADY ŻYWYCH ATENUOWANYCH

SZCZEPIONEK

1. Nie może być stosowane we wczesnym

dzieciństwie (warunkowanej przez matczyne
przeciwciała)

2. Może zawierać czynniki przypadkowe
3. Może nabrać cech wirulencji w wyniku mutacji lub

serotypowej rekombinacji

4. Może powodować poważne choroby u osób z

immunosupresją

5. Naturalnie występujące dzikie typy wirusów mogą

wpływać na potencję szczepionki (wielokrotne
dawki mogą ograniczyć ten problem)

6. Sposoby przechowywania wpływają na

skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki

NOWE PODEJŚCIE DO SZCZEPIEŃ

• Inaktywowane szczepionki
• Rekombinowane białka produkowane

przez drożdże, bakterie, hodowle
komórkowe lub przez rośliny

• Syntetyczne peptydy
• Szczepionki anty-idiotypowe
• Szczepionki z kwasów nukleinowych
• Nowe adjuwanty
• Nowe nośniki

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ !