Nitrofurany

•

Dla aktywności przeciwbakteryjnej nieodzowna jest

obecność grupy

nitrowej w pozycji 5 furanu.

•

Usunięcie grupy nitrowej lub zmiana pozycji powoduje

zanik aktywności.

•

W pozycji 2 występuje grupa azometylenowa,

podstawiona przy

atomie

azotu resztą alifatyczną

lub heterocykliczną. Najczęściej jest

to

pięcioczłonowy pierścień hydantoiny lub oksazolidonu.
•

Nitrofurany działają w małych dawkach i nie dają

szczepów

opornych.

O

2

N

O

N

N

O

NH

2

H

O

N

O

N

N

H

O

O

2

N

Nitrofural

Nitrofurantoina

Furazolidon

O

2

N

N

O

O

O

N

O

2

N

O

H

N

N

O

O

N

Akrytoin

Nifurantel

Nifuroksazyd

O

2

N

CH

3

N

O

S

O

O

N

O

2

N

O

N N

O

OH

H

1

Nitrofurany – zakres działania

•

działają na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, takie

jak: E. coli,

Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella,

Enterococcae, vibro cholerae,

•

są nieskuteczne w zwalczaniu infekcji wywołanych przez

Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa.

•

Nitrofurany działają także na niektóre pierwotniaki, np.

Giardia lamblia.

Zastosowanie

•

Nitrofural stosuje się miejscowo jako antyseptyk skóry,

uszu, oczu,

śluzówek gardła i pochwy,

•

furazolidon w zakażeniach jelitowych,

•

nifurantel w stanach zapalnych pochwy,

•

nitrofurantoinę w zakażeniach układu moczowego,

•

nifuroksazyd jest preferowany w ostrych i przewlekłych

biegunkach pochodzenia bakteryjnego, w zapaleniu okrężnicy
i jelita cienkiego.

Mechanizm działania – grupy nitrowe jako akceptory wodoru
zakłócają procesy oksydacyjno-redukcyjne w komórkach bakterii
- hamowanie enzymu uczestniczącego w reakcji przenoszenia
wodoru

2

Sulfonamidy

Sulfonamidy o działaniu bakteriostatycznym są pochodnymi
amidu kwasu
4-aminobenzenosulfonowego.

Sulfanilamid
N

1

-podstawione sulfanilamidu

R = grupa acylowa lub podstawnik heterocykliczny pięcio- lub
sześcioczłonowy
N

1

,N

4

-dipodstawione sulfanilamidu.

 
Do działania bakteriostatycznego konieczna jest obecność:

•

pierścienia benzenowego, nie można go zastąpić układem
heterocyklicznym ani wprowadzić do niego

podstawników w

pozycję

orto i meta

•

pierwszorzędowej grupy aminowej w pozycji para, grupa

ta nie może być

alkilowana, ani występować w pozycji orto

lub meta

•

grupy sulfonamidowej, grupa ta nie może być alkilowana

ani zastąpiona

grupą sulfonową (SO

3

H) lub karboksylową

(-COOH).

H

2

N

R

_

NH

O

2

S

SO

2

HN

NH_

_

R

1

R

3

Sulfonamidy mechanizm działania

Organizm człowieka

Mikroorganizmy

Aktywne formy THF

Kwas tetrahydrofoliowy (THF)

H

CH

2

O

H

2

N

N

N

N

N

H

_ HN

N

O

H

COOH

COOH

Kwas dihydrofoliowy (DHF)

CH

2

O

H

2

N

N

N

N

N

H

_ HN

N

O

H

COOH

COOH

Kwas foliowy (HF)

reduktaza dihydrofolianowa

Metotreksat

H

CH

2

O

H

2

N

N

N

N

N

H

_ HN

N

O

H

COOH

COOH

H

reduktaza folianowa

syntetaza
dihydropterydynowa

reduktaza dihydrofolianowa

Kwas dihydrofoliowy (DHF)

Dihydropterydynodifosforan

H

PABA

COOH

H

2

N

_

O

H

2

N

HN

N

N

N

CH

2

P

P ~

H

CH

2

O

H

2

N

N

N

N

N

H

_ HN

N

O

H

COOH

COOH

KWAS GLUTAMINOWY

Trimetoprim

Kwas 7,8-dihydropterydynowy

_

CH

2

O

H

2

N

H

H

N

N

N

N

HN

COOH

Sulfonamidy

Kwas tetrahydrofoliowy (THF)

Aktywne formy THF

4

Donory fragmentów
jednowęglowych w syntezie
aminokwasów, puryn i
pirymidyn

N1- acylowe pochodne – zawierają podstawnik acetylowy
(sulfacetamid), karbamoilowy (sulfakarbamid) i dimetyloakroilowy
(sulfadikramid)

Sulfacetamid – sól sodowa w okulistyce

N1- hetrocykliczne sześcioczłonowe – zawierają pierścień
pirymidyny (sulfadiazyna, sulfamerazyna, sulfadymidyna,
sulfametoksydiazyna, sulfadoksyna) lub pirazyny (sulfalen)

N1-heterocykliczne pięcioczłonowe - pochodne tiazolu
(sulfatiazol), oksazolu (sulfamoksol) i izooksazolu (sulfafurazol)

N1,N4-dipodstawione sulfonamidy

N4-acylowe pochodne sulfatiazolu – sukcynylosulfatiazol i
ftalilosulfatiazol i salazosulfapirydyna – stosowane w infekcjach
bakteryjnych p.p., głównie jelita grubego – nie wchłaniają się z p.p. i
są trwałe w kwasowym środowisku żołądka

5

Chinolony

R

R

1

R

3

R

2

COOH

O

X

N

1 2

3

4

5

6

7 8

Zasadniczy szkielet budowy stanowi układ chinolinonu lub
naftyrydyny.

•

Ugrupowanie karbonylowe występuje w pozycji 4,

natomiast przy

sąsiednim atomie węgla (pozycja 3)

występuje grupa karboksylowa.

Oba te ugrupowania położone

są w tej samej płaszczyźnie. Taki układ zapewnia powinowactwo
do

DNA.

X = CH lub
N

6

Poszczególne pochodne różnią się podstawnikami w pozycjach
1, 5, 6 i 7. Charakter podstawników, ich ilość i usytuowanie mają
wpływ na aktywność chinolonów.

•

W pozycji 1 występują przeważnie podstawniki o

właściwościach lipofilnych,

takie jak: etylowy, fluoroetylowy,

difluoroetylowy, cyklopropylowy,

tertbutylowy, mono- i

difluorofenylowy.
•

Obecność atomów fluoru w cząsteczce ma zasadnicze

znaczenie dla aktywności przeciwbakteryjnej. Atomy fluoru mogą
być usytuowane

w

pozycjach 5, 6 i 8, a także w

podstawnikach alkilowych lub arylowych

występujących w

pozycji 1.

•

Dominujące znaczenie dla poprawy aktywności

przeciwbakteryjnej ma obecność

atomu fluoru w pozycji 6.

Atom fluoru nie może być zastąpiony innym fluorowcem. Wpływ
poszczególnych fluorowców na działanie jest następujący: F > Br >
Cl.

R

R

1

R

3

R

2

COOH

O

X

N

1 2

3

4

5

6

7 8

7

8

•

Grupa aminowa w pozycji 5 wzmacnia 8-krotnie aktywność
przeciwbakteryjną w stosunku do bakterii Gram-dodatnich

i Gram- ujemnych, szczególnie w odniesieniu do stafylokoków i
streptokoków.

•

Bardzo ważne znaczenie mają podstawniki w pozycji 7.

Obecność

pierścienia 4-metylo-piperazynowego wydłuża

okres półtrwania. Inne heterocykliczne

podstawniki, jak

piperazynowy, 3-aminopirolidynowy,

występujące w pozycji 7,

zwiększają 8-krotnie siłę działania w

porównaniu z pochodnymi

zawierającymi w tej pozycji grupę

metylową, w

stosunku do E. coli, oraz 16-krotnie w odniesieniu do
Pseudomonas aeruginosa.

R

R

1

R

3

R

2

COOH

O

X

N

1 2

3

4

5

6

7 8

Chinolony – podział na generacje

•

I generacja - na bakterie Gram-ujemne (kwas

nalidyksowy, kwas

pipemidowy, kwas oksolinowy). Leki tej

generacji nie działają na

bakterie

Pseudomonas

aeruginosa. Zakres ich działania obejmuje

głównie: E.

coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus.

•

II generacja – silnie na bakterie Gram-ujemne, słabiej

na Gram-

dodatnie; zakres działania jest szerszy niż I

generacji, np.

rosoksacyna – skuteczność w działaniu

na penicylinazooporne

szczepy gonokoków.

•

III generacja - aktywne w stosunku do większości

bakterii Gram-

ujemnych, takich jak: Hemophilus

influenzae, Pseudomonas

aeruginosa, Actinobacter

calcoaceticus, Neisseria gonorhoeae,

Mycoplasma

mycoides, Chlamydia trachomatis, Salmonella sp.,
Shigella sp. Trzecia generacja chinolonów charakteryzuje się

dobrą biodostępnością, szerszym spektrum działania.

Poszczególne pochodne różnią się siłą działania i okresem

półtrwania; Leki –

norfloksacyna, pefloksacyna,

ciprofloksacyna, ofloksacyna,

lewofloksacyna,

sparfloksacyna, enoksacyna, tosufloksacyna

9

Chinolony – zastosowanie w leczeniu:

•

skomplikowanych infekcji dróg moczowych,

•

ciężkich zakażeń dróg oddechowych,

•

poważnych infekcji jelitowych (septyczne salmonelozy,

shigelozy),

•

infekcji wywołanych przez bakterie Pseudomonas,

•

niekorzystnie zlokalizowanych zakażeń (kości, szpiku

kostnego,

prostaty),

•

rzeżączki, wrzodu miękkiego.

10

Chinolony – mechanizm działania

Mechanizm działania chinolonów polega na hamowaniu
aktywności gyrazy DNA. Gyraza DNA jest enzymem
spełniającym liczne funkcje, niezbędne do prawidłowego
przebiegu procesu replikacji DNA. Dotyczą one współudziału w
takich czynnościach jak transkrypcja niektórych genów,
naprawa uszkodzonych genów, rekombinacja genów.

W zależności od funkcji, DNA może zmieniać wielkość, kształt
cząsteczki i formę przestrzenną, czyli może występować w
postaci topoizomerów. Na ich powstawanie wpływ ma stopień
skręcalności podwójnej nici DNA. Zmiana stopnia skręcalności
wymaga przejściowego rozcięcia jednej lub obu nici kolistej
formy DNA. Odbywa się to przy udziale enzymu topoizomerazy.
Znane są dwa typy topoizomerazy.

Typ I ma zdolność krótkotrwałego rozcinania jednej nici,
natomiast typ II obu nici i ponownego ich połączenia.
Szczególne znaczenie ma topoizomeraza II, zwana gyrazą,
składająca się z podjednostek A i B. Jej bardzo ważną funkcją
jest zwijanie i rozwijanie spirali DNA.

11

Antybiotyki beta-laktamowe

azetydynonu  monobaktamy; 1-azacyklobutan-4-on =

azetydyn-4-on

penamu  penicyliny; 4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-7-

on

karbapenemu  imipenem, meropenem; ertapenem; 1-

azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-7-on

oksapenamu  kwas klawulanowy; 1-aza-4-

oksabicyklo[3.2.0]heptan-

7-on

cefemu  cefalosporyny; 5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-

en-8-on

karbacefemu  lorakarbef; 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-

8-on

oksacefemu  latamoksef; 1-aza-5-

oksabicyklo[4.2.0]okt-2-en-8-on

N

H

O

1

2

3

4

N

S

O

1 2

3

4

5

6

7

N

O

1 2

3

4

5

6

7

N

O

O

1 2

3

4

5

6

7

8

6 5 4

3

2

1

O

N

S

7

7

N

O

1

2

3

4

5

6

8

7

N

O

O

1

2

3

4

5

6

8

12

Antybiotyki beta-laktamowe

Antybiotyki -laktamowe wykazując strukturalne podobieństwo

do dipeptydu
D-Ala-D-Ala substratu dla transpeptydazy, wiążą się kowalentnie
z aktywnym centrum transpeptydazy i blokują ją
nieodwracalnie.

Związanie -laktamu z PBP uniemożliwia wydłużanie łańcucha

peptydoglikanu i jego usieciowanie , a konsekwencją
hamowania peptydaz jest nagromadzenie się w komórce UMP i
N-acylowych pochodnych kwasu muraminowego.

Powoduje to wzrost aktywności enzymów autolitycznych, m.in.
hydrolazy muraminy i unieczynnieniem inhibitorów hydrolaz –
kwasu lipoteichowego i substratów do biosyntezy muraminy.
Efektem autolizy jest uniemożliwienie adhezji komórki
bakteryjnej do komórki gospodarza.

Efektem działania białek PBP związanych z -laktamami jest

wywoływanie deformacji kształtu bakterii.

13

Inhibitory beta-laktamaz - kwas klawulanowy, sulbaktam i
tazobaktam.
Inhibitory beta-laktamaz inaktywują je nieodwracalnie.
•

Kwas klawulanowy - beta-laktamazy wytwarzane przez

bakterie

Gram-dodatnie i w mniejszym stopniu przez

Gram-ujemne. Jego aktywność ogranicza się w zasadzie do
penicylinaz. Kwas

klawulanowy jest silnym i

nhibitorem

beta-laktamaz pochodzenia chromosomalnego typu II-V. Dużą

opornością na kwas klawulanowy charakteryzują się

cefalosporynazy.

•

Sulbaktam wykazuje właściwości hamowania beta-

laktamaz typu

chromosomalnego II-V, głównie jednak

typu plazmidowego, oraz

klasy serynowej. Bardzo silnie

działa przeciw cefalosporynazom.

•

Tazobaktam, wykazuje szersze spektrum działania,

szczególnie w

stosunku do bakterii Gram-ujemnych.

Tazobaktam blokuje

większość beta-laktamaz

przekazywanych

przez plazmidy, jak również wiele

zakodowanych

chromosomalnie

cefalosporynaz

typu II-V.

AUGMENTIN = Amoksycylina + Kwas klawulanowy
TIMENTIN = Tikarcylina + Kwas klawulanowy
UNASYN, SULTAMYMICILLIN = Ester ampicyliny i

sulbaktamu

TAZOCIN = Piperacylina + Tazobaktam

14

Penicyliny

Penam stanowi czteroczłonowy pierścień beta-laktamowy połączony z
pięcioczłonowym pierścieniem tiazolidynowym.
W lecznictwie stosowane są penicyliny acylowe i amidynowe.
Wszystkie penicyliny są pochodnymi kwasu 6-aminopenicylanowego
(6-AP).

N

S

O

1 2

3

4

5

6

7

CH

3

CH

3

O

N

S

1 2

3

4

5

6

7

COOH

H

2

N

H H

Wzór ogólny penicylin acylowych

Podstawniki R wpływają na określone właściwości penicylin.

*

Podstawnik R

1

wpływa na zakres i siłę działania, wrażliwość lub

oporność na

działanie środowiska kwasowego i beta-laktamaz.

•

Podstawnik R

2

(grupa metoksylowa) usytuowany w pozycji 6

zmniejsza

wrażliwość na działanie beta-laktamaz.

•

Podstawnik R

3

zwiększa lipofilność związku, co powoduje lepsze

wchłanianie po podaniu doustnym.

N

S

N

O

R

1

O

O

OR

3

R

2

CH

3

CH

3

H

15

Penicyliny półsyntetyczne

•

Izoksazolowe (oksaxylina, kloksacylina, dikloksacylina,

flukloksacylina –

penicylinazo i kwaso-oporne)

•

karboksypenicyliny (karbenicylina, karfecylina, tikarylina,

temocylina - sole

sodowe stosowane parenteralnie, wrażliwe na

działanie kwasów i beta-

laktamaz

•

aminopenicyliny (ampicylina, piwampicylina, talampicylina,

amoksycylina – wrażliwe na działania beta-laktamaz, oporne na
działanie kwasów

•

ureidopenicyliny (azlocylina, mezlocylina, piperacylina – nie

wchłaniają się z

pp – stosowane parenteralnie, wrażliwe na

działąnie beta-laktamaz

•

acyloaminopenicylina (pirbencylina, apalcylina – szeroki

zakres działania)

•

amidynowe (mecylinam, piwmecylinam, bakmecylinam –

nieodporne na działanie beta-laktamaz)

16

Zakres działania i oporność na działanie

penicylinaz

zakres działania

Temocylina

Piperacylina

Mezlocylina

Azlocylina

Tikarcylina

Amoksycylina

Ampicylina

Mecylinam

Flukloksacylina

Dikloksacylina

Kloksacylina

Nafcylina

Penicylina V

Penicylina G

oporne

nieoporne

nieoporne

oporne

nieoporne

Gram

+

szeroki

wąski

PENICYLINY

Gram-

Gram i Gram

+

-

17

Cefalosporyny

7

3

4

5

6

8

N

S

1 2

O

N

S

O

O

7

H

H

2

N

COOH

O

CH

3

•

Podstawnik R

1

w pozycji C7 warunkuje aktywność

przeciwbakteryjną oraz ma wpływ na spektrum działania i
oporność na działanie

-laktamaz.

•

Podstawnik R

2

w pozycji C3 wpływa na aktywność,

farmakokinetykę i

trwałość metaboliczną

.

•

Podstawnik R

3

w pozycji C7 (grupa –OCH

3

) chroni

ugrupowanie

-laktamowe przed działaniem -laktamaz.

•

Podstawnik R

4

zwiększa lipofilność pochodnych, co ma

korzystny

wpływ na ich biodostępność. Odpowiednie estry

są pro-lekami i w

krążeniu wrotnym oraz w jelicie cienkim

ulegają hydrolizie pod

wpływem esteraz do aktywnych

pochodnych kwasowych.

H

R

1

R

2

R

3

R

4

O

7

N

S

N

O

O

O

C = Karbacefemy
O = Oksacefemy

1 2 3

18

Podział cefalosporyn na generacje

* stopień oporności na działanie -laktamaz

* stosunek siły działania na bakterie Gram-dodatnie i Gram-
ujemne
* zakres działania na bakterie Gram-ujemne
* przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego.

19

I generacja cefalosporyn

Cefalosporyny I generacji charakteryzują się:

•

małą opornością na działanie -laktamaz, są

niewrażliwe na

inaktywujące działanie penicylinazy

grokowcowej

•

silniejszym działaniem na bakterie Gram-dodatnie niż

Gram-ujemne

•

brakiem aktywności w stosunku do bakterii Gram-

ujemnych takich

jak: Proteus- indolododatnie,

Pseudomonas aeruginosa i

Enterobacter

(Aerobacter). Są również nieskuteczne w salmonelozach.

Cefalosporyny I generacji stosowane wyłącznie pozajelitowo -
Cefalotine, Cefapirin, Cefazolin, Cefacetril (nie wchłaniają się
z przewodu pokarmowego)

Cefalosporyny I generacji stosowane doustnie - cefaleksyna,
cefradyna, cefadroksil, cefaglicyna, cefroksadyna

20

II generacja cefalosporyn

Cefalosporyny II generacji

•

wykazują znaczną oporność na działanie -laktamaz

•

działają silniej na bakterie Gram-ujemne niż Gram-

dodatnie

•

są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas i

beztlenowców działają na bakterie Proteus.

Cefalosporyny II generacji stosowane wyłącznie pozajelitowo -
Cefamandol, Cefuroxime, Cefonicid, Cefotiam, Ceforanid,
Cefmetazol, Cefoxitin

Cefalosporyny II generacji stosowane doustnie Cefaclor,
Cefprozil, Cefuroxime axetil, Cefotiame heksetil, Lorakarbacef =
Lorakarbef

21

•

Podstawnik N-metylotetrazolotiometylowy w pozycji

3 zwiększa

aktywność w stosunku do bakterii Gram-

ujemnych i hamuje proces metabolizowania, ale jednocześnie
powoduje brak tolerancji na

alkohol,

gdyż hamuje

aktywność dehydrogenazy aldehydowej. Efektem tego
działania jest tzw. reakcja disulfiramowa. Podobnie
podstawnik N-metylotiotriazynowy (ceftriakson)
•

Podstawnik karbamoilooksymetylowy - ogranicza

szybkość procesu

metabolizowania.

•

Podstawnik furylometylowy przyczynia się do wzrostu

aktywności

oraz oporności na działanie -laktamaz.

•

Podstawnik metoksyiminowy w wysokim stopniu

chroni wiązanie

-laktamowe przed działaniem -laktamaz.

•

Podstawnik tiofenometylowy zwiększa aktywność w

stosunku do stafylokoków.

R

H

O

N

S

N

S

COOH

O

CH

3

N

N

N

N

O

OCH

3

O

H

O

N

S

N

O

N

O

NH

2

O

OR

CH

3

O

H

3

C

O

R =

Cefamandol

22

Oporność na działanie -laktamaz w tej grupie

cefalosporyn uwarunkowana jest obecnością
ugrupowania alkoksyiminowego w podstawniku przy
C7 lub grupy metoksylowej w pozycji 7.

Pochodne 7-metoksylowe określa się jako cefamycyny.

N

S

O

O

7

H

H

2

N

COOH

O

CH

3

23

Cefalosporyny III generacji

•

wykazują bardzo dużą oporność na działanie -laktamaz

•

działają na bakterie Gram dodatnie słabiej niż

cefalosporyny I generacji

i cefamandol, natomiast silniej na

bakterie Gram ujemne niż cefalosporyny II generacji

•

większość ma szerokie spektrum działania.

Cefalosporyny III generacji stosowane pozajelitowo -
Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefodizime, Cefmenoxime,
Ceftazidime, Cefoperazone, Cefsulodine, Latamoksef, Flomoxef

Cefalosporyny III generacji stosowane doustnie - Cefixime,
Ceftibuten, Cefpodoxime proxetil, Cefetamet piwoxil

III generacja cefalosporyn

24

COOH

CH

3

O

N

S

N

N

O

O

H

N

S

H

2

N

N

+

H

3

C

COOH

Ceftazydym; Podstawnik
karboksypropylowy połączony z
ugrupowaniem iminowym w łańcuchu
bocznym zwiększa aktywność w
stosunku do P. aeruginosa.

N

O

N

S

COOH

O

+

NH

2

O

N

SO

2

OH

H

Cefsulodyna; Podstawnik sulfonowy
podwyższa polarność cząsteczki, co
bardzo ułatwia penetrację, szczególnie u
bakterii Pseudomonas.

CH

3

N

N

N

N

O

COOH

N

S

N

S

NH

O

H

O

O

HO

CH

3

N

N

O

Cefoperazon; Podstawnik
2,3-diketopiperazynowy zwiększa
aktywność w stosunku do bakterii
Gram-dodatnich.

COOH

N

S

H

2

N

H

O

N

S

N

N

O

O

COOH

CH

2

Cefiksym; Podstawnik winylowy w
pozycji 3 powoduje znaczny wzrost
lipofilności, co przyczynia się do
bardzo dobrego wchłaniania przy
podaniu per os.

25

IV generacja cefalosporyn (cefepim,
cefpirom)

Cefalosporyny IV generacji zawierają:
*

podstawnik 2-aminotiazolowy i ugrupowanie

alkoksyiminowe przy

węglu  podstawnika acylowego w

pozycji 7 cefemu
*

w pozycji 3 cefemu podstawnik z ugrupowaniem

amoniowym (podobnie jak ceftazidim).

Taka budowa zapewnia:
*

dużą aktywność w stosunku do bakterii Gram-ujemnych

*

oporność na działanie -laktamaz

*

przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Cefalosporyny wykazują szeroki zakres działania
bakteriobójczego. Wybiórczość działania może ulec
zwielokrotnieniu w przypadku terapii kojarzonej z
antybiotykami aminoglikozydowymi (synergizm działania).

R

COOH

O

N

S

N

N

O

H

OCH

3

N

S

H

2

N

N

H

3

C

+

R =

+

N

R =

Cefepim

Cefpiro
m

26

Karbapenemy

Karbapenemy charakteryzują się:

*

opornością na działanie -laktamaz

*

szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

szybkim działaniem
*

korzystnymi parametrami farmakokinetycznymi.

Przedstawiciele: tienamycyna, imipenem, meropenem,
ertapenem, dorypenem, biapenem

27

Karbapenemy stosowane w lecznictwie

TIENAMYCYNA

IMIPENEM

(1980 r.)

PANIPENEM

(1993

r.)

COOH

HO

H

3

C

CH

3

H

H

H O

N

H

S

N

NH

N

S

N

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

NH

2

H

H

+

N

O

OH

S

NH

2

CH

3

CH

3

O

H

C

H

3

O

CH

3

CH

3

NH

O

COOH

(CH

2

)

4

S

CH

2

C

H

NH

2

COOH

N

H

O

O

OH

28

Karbapenemy stosowane w lecznictwie

MEROPENEM

(1996

r.)

ERTAPENEM

(2002 r.)

CH

3

N

S

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

CH

3

+

CH

3

H

2

O

N

N

CH

3

N

S

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

+

H

2

O

N

N

COONa

H

DORYPENEM

(2008

r.)

N

O

OH

S

N

H

NH

S

NH

2

O

O

O

H

H

H

CH

3

H

H

O

H

C

H

3

29

Karbapenemy znajdujące się w badaniach klinicznych

TEBIPENEM

SANFETRINEM
Cilexetil

BIAPENEM

N

O

OH

S

N

S

N

H

C

H

3

H

C

H

3

OH

N

O

CH

3

O

H

H

H

OH

C

H

3

O

O

O

CH

3

O

O

N

S

N

N

+

N

O

O

-

O

C

H

3

OH

H

H H

CH

3

H

30

Karbapenemy znajdujące się w badaniach klinicznych

PANIPENEM

LENAPENEM

CS-023, R-115685,

RO4908463

COOH

HO

H

3

C

CH

3

H

H

H O

N

H

S

N

NH

N

S

O

H

CH

3

H

O

H

H

O

O

H

NH

NH

CH

3

OH

N

CH

3

H

H

O

H

C

H

3

O

S

N

O

O

H

CH

3

N

O

NH

NH

NH

2

O

N

H

31

N

S

N

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

NH

2

H

H

+

Aktywność przeciwbakteryjną warunkuje obecność
pierścienia
β-laktamowego, natomiast podstawniki, wpływają na
siłę i spektrum działania, parametry
farmakokinetyczne oraz trwałość chemiczną i
enzymatyczną.

32

Stosowane w lecznictwie karbapenemy zawierają:

 w pozycji 2 – grupę karboksylową; dla aktywności
przeciwbakteryjnej nieodzowna jest wolna grupa
karboksylowa –
pochodne estrowe stanowią pro-leki

 w pozycji 3 – podstawnik aminoalkilotiolowy, mający
znaczenie dla
siły i zakresu działania oraz wpływający na parametry
farmakokinetyczne i trwałość pochodnych

N

S

N

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

NH

2

H

H

+

33



w pozycji 4 – atom wodoru (imipenem, panipenem są

wrażliwe na
działanie dehydropeptydazy I, dlatego stosuje się je
łącznie z
inhibitorami DHP I – cilastatyną (imipenem) lub
betamipronem
(panipenem) lub grupę metylową w położeniu β
(meropenem,
ertapenem, dorypenem, biapenem, lenapenem – oporne na

działanie DHP I)

 w pozycji 6 – podstawnik β-hydroksyetylowy, który
chroni
ugrupowanie β-laktamowe przed działaniem β-laktamaz.

N

S

N

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

NH

2

H

H

+

CH

3

N

S

O

H

H H

H

3

C

HO

COO-

+

H

2

O

N

N

COONa

H

34

Monobaktamy mają budowę monocykliczną, zawierają jedynie
czteroczłonowy pierścień -laktamowy, zwany azetydyną.

Poszczególne pochodne różnią się podstawnikami w pozycjach
1, 2 i 3. (Aztreonam, Tigemonam, Carumonam)

4

21

4

3

1

2

O

COOH

CH

3

CH

3

SO

3

H

O

H

2

N

CH

3

N

S

N

N

N

H

O

Aztreonam,

Acylowy podstawnik w pozycji 3
pierścienia -laktamowego stanowi

ugrupowanie
aminotiazoloiminowe, które nadaje
monobaktamom podobne
właściwości jak w przypadku
cefalosporyn. Grupa sulfonowa w
pozycji 1 przy atomie azotu ma
wpływ na aktywność oraz ułatwia
wiązanie z białkiem PBP3.

tUgrupowanie karbamoilometylowe chroni związek przed
szybką biotransformacją. Grupa meylowa w pozycji 2 w

pierścieniu zabezpiecza wiązanie -laktamowe przed -

laktamazami. Druga grupa metylowa w pozycji 4 w

tigemonamie – możliwość doustnego stosowania, w odróżnieniu
od dwóch pozostałych antybiotyków (iniekcje). Aktywność
bakteriobójcza monobaktamów ogranicza się tylko do bakterii
Gram-ujemnych, z pominięciem ziarniaków i beztlenowców.
Antybiotyki tej grupy wykazują bardzo dużą oporność na
działanie -laktamaz pochodzenia zarówno plazmidowego jak i

chromosomalnego.

35

Antybiotyki hamujące biosyntezę białka

• Antybiotyki aminoglikozydowe

• gentamycyna i jej analogi – sisomycyna i netelmicyna

• streptomycyna

• kanamycyny i ich analogi – amikacyna, tobramycyna i
dibekacyna

• neomycyny i ich analogi – paromycyna

• spektynomycyna

• Tetracykliny – tetracyklina, oksytetracyklina,
chlorotetracyklina,
demeklocyklina, metacyklina, doksycyklina, minocyklina

• Chloramfenikol i jego pochodne – tiamfenikol,
azidamfenikol

• Antybiotyki makrolidowe (niepolienowe) – erytromycyna,
azytromycyna,
klarytromycyna, roksytromycyna

• Linkozamidy – linkomycyna, klindamycyna

• Antybiotyki pochodne oksazolidynonu – linezolid

•Inne antybiotyki – mupirocyna, kwas fusydowy

36

Antybiotyki aminoglikozydowe

Głównym miejscem działania aminoglikozydów jest kompleks
inicjacyjny (translacja). Powodują one zakłócenie interakcji
kodonu z antykodonem. Wiążą się z podjednostką 30 S
rybosomu. Miejscem ich przyłączenia są głównie białka S3, S5
oraz 16S rRNA. Reakcja ta jest nieodwracalna, a zahamowanie
syntezy białka wiąże się z zajęciem miejsca A na rybosomie. W
mniejszych stężeniach aminoglikozydy błędnie rozszyfrowują
kod genetyczny, powodując błędną translację, w wyniku której
może mieć miejsce pominięcie kodonów terminalnych syntezy
białka.

Prowadzi to do anormalnie długich cząsteczek białka.
W większych stężeniach aminoglikozydy uszkadzają także
błony komórkowe bakterii, powodując wypływ niektórych
jonów i związków małocząsteczkowych z cytoplazmy na
zewnątrz komórki. Faktu tego nie należy identyfikować z lizą
komórki.

37

Antybiotyki aminoglikozydowe

Budowa chemiczna
Wspólną cechą budowy chemicznej
wymienionych

antybiotyków

jest

obecność

aglikonu

aminocyklitolu,

którym

dla

większości

jest

2-deoksystreptamina.

Jest

ona

połączona glikozydowo z różną ilością i
rodzajem cukrów. W części cukrowej
znajdują

się

aminocukry,

odpowiedzialne za zasadowy charakter
antybiotyku oraz cukry o odmiennej
budowie, właściwe dla określonych
antybiotyków. Cukrami tymi są: np. dla
streptomycyny

-

streptoza,

kanamycyny

-

kanozamina,

gentamycyny

-

garozamina,

tobramycyny - nebrozamina.

H

2

N

H

3

C

NH

_

2-Deoksystreptamina

Garozamina

O

O

R

2

R

1

NH

2

NH

2

OH

HO

O

O

OH

NHCH

3

Purpurozamina
A, B, C

Gentamicin,
GENTAMYCIN,
GARAMYCIN
Preparat handlowy jest
mieszaniną gentamycyn
C

1

, C

2

i C

1a

.

Gentamycyna C

1

; R

1

=

-CH

3

, R

2

= -CH

3

Gentamycyna C

2

; R

1

=

-CH

3

, R

2

= -H

Gentamycyna C

1a

; R

1

=

-H, R

2

= -H

38

Antybiotyki aminoglikozydowe

Właściwości

•

Antybiotyki aminoglikozydowe są silnymi zasadami i w

lecznictwie

stosowane są w postaci soli.

•

Aminoglikozydy, jako związki wysoce polarne bardzo

słabo resorbują

się z przewodu pokarmowego (tylko 1%

dawki doustnej przenika do osocza).

•

Wysoki stopień polarności utrudnia dyfuzję antybiotyku

przez błonę komórkową.

•

Dodatkowe ograniczenie, szczególnie w początkowej

fazie wchłaniania

stanowi obecność jonów wapnia i

magnezu.

•

Na proces ich wchłaniania niekorzystnie wpływa także

niska wartość

pH.

39

Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki aminoglikozydowe stosowane - dożylnie,
domięśniowo lub miejscowo (krople oczne, maści, kremy).

Oporność na antybiotyki aminoglikozydowe może być
spowodowana ich inaktywacją przez enzymy bakteryjne – N-
acetylotransferazy, O-fosfo-transferazy i O-nukleotydotransferazy
(adenylowanie lub guanylowanie grup hydroksylowych) lub
zmianą sekwencji aminokwasów rybosomalnych białek
bakteryjnych, co hamuje łączenie się antybiotyku z podjednostką
30S.

Stosunkowo oporne na rozkład enzymatyczny są amikacyna i
isepamicyna (pochodna gentamycyny).

Między antybiotykami aminoglikozydowymi występuje tylko
częściowa oporność krzyżowa.

40

Antybiotyki aminoglikozydowe

Zakres działania.

Antybiotyki aminoglikozydowe działają szczególnie skutecznie w
infekcjach wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne z
rodziny Enterobacteriaceae (Escherichia, Klebsiella, Enterobacter,
Proteus) i inne (Pseudomonas, Brucella, Haemophilus) a także
Mycobacterium tuberculosis.
Nie działają natomiast na Streptococcus, Bacteroides,
Fusobacterium i Clostridium.

Antybiotyki aminoglikozydowe, stosowane w skojarzeniu z
niektórymi antybiotykami beta-laktamowymi, wykazują działanie
synergiczne na niektóre bakterie z rodzaju Pseudomonas,
Enterobacter, Enterococcus.

Antybiotyki aminoglikozydowe same nie działają na paciorkowce,
ale zwiększają aktywność przeciwpaciorkowcową antybiotyków
beta-laktamowych.

41

Antybiotyki aminoglikozydowe

Zastosowanie. Antybiotyki aminoglikozydowe mimo dużej toksyczności
uważane są za nieodzowne w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych
przez szczepy bakterii opornych na antybiotyki beta-laktamowe.
Stosowane są:

• w zakażeniach dróg moczowych i innych ciężkich zakażeniach
drobnoustrojami Pseudomonas, Proteus, Kliebsiella, Enterobacter,
Serratia - gentamycyna, tobramycyna sisomycyna netelmicyna

• w enterokokowych zapaleniach wsierdzia - streptomycyna,
dihydrostreptomycyna, gentamycyna, tobramycyna, sisomycyna,
netelmicyna w skojarzeniu z antybiotykami -laktamowymi

• w gruźlicy antybiotykoopornej i zakażeniach prątkami atypowymi -
streptomycyna, dihydrostreptomycyna, kanamycyna i amikacyna

• w brucelozie, tularemii, dżumie - streptomycyna,
dihydrostreptomycyna w skojarzeniu z teracyklinami

• w rzeżączce opornej na penicylinę - kanamycyna i spektynomycyna
framycetyna, neomycyna i paromycyna stosowane są wyłącznie
miejscowo, w tym także do wyjaławiania przewodu pokarmowego ze
względu na dużą toksyczność.

Wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe wykazują efekt
poantybiotykowy (PAE), dlatego pomimo krótkiego okresu półtrwania (2-
2,5 h) mogą być stosowane raz na dobę.

42

Antybiotyki aminoglikozydowe

Działania niepożądane

• Działają głównie ototoksycznie i nefrotoksycznie.
Uszkodzenia słuchu częściej występują u chorych w podeszłym
wieku. Przejawia się ono najczęściej upośledzeniem słyszalności
tonów wysokich. Niektóre z aminoglikozydów uszkadzają przede
wszystkim nerw przedsionkowy (gentamycyna, tobramycyna,
sisomycyna), inne (kanamycyna, amikacyna) - nerw ślimakowy, a
streptomycyna oba nerwy w równym stopniu. Najsilniejsze
działanie ototoksyczne wykazują dihydrostreptomycyna i
dibekacyna, a najsłabsze - netilmicyna.

• Najsilniejsze działanie nefrotoksyczne mają kanamycyna i
dibekacyna, a najsłabsze - streptomycyna. Ryzyko uszkodzenia
nerek jest proporcjonalne do czasu ich stosowania i jest
szczególnie duże (20-25%) w przypadku terapii skojarzonej z
cefalosporynami.

• Antybiotyki aminoglikozydowe hamują także przekaźnictwo
nerwowo-mięśniowe, stąd są przeciwwskazania do ich
stosowania u pacjentów z wrodzoną nużliwością mięśni
(myasthenia gravis). Nie należy ich także stosować jednocześnie
z lekami kuraryzującymi.

43

Tetracykliny

Tetracykliny hamują biosyntezę białka. Antybiotyki
tetracyklinowe są pochodnymi oktahydronaftacenu, z
charakterystycznym układem wiązań podwójnych. Poszczególne
pochodne różnią się rodzajem i ilością podstawników.

Tetracykliny są związkami amfoterycznymi. Właściwości
kwasowe nadają im grupy hydroksylowe, natomiast zasadowe -
grupa dimetyloaminowa. Tworzą one sole wewnętrzne w
wyniku protonowania atomu azotu grupy dimetyloaminowej, w
której uczestniczy atom wodoru grupy enolowej w pozycji 3.
Tetracykliny tworzą sole zarówno z kwasami jak i zasadami. W
lecznictwie stosuje sie zasady, chlorowodorki i fosforany. Sole
sodowe są nietrwałe.

Jedną z charakterystycznych właściwości tetracyklin stanowi
ich zdolność do tworzenia połączeń kompleksowych z jonami
metali, anionami, związkami naturalnymi i biopolimerami

OH

OH

OH

OH

O

O

O

NH

2

R

3

R

1

R

2

R

4

H

N (CH

3

)

2

44

Tetracykliny - mechanizm działania

Antybiotyki tetracyklinowe działają w podobny sposób jak
aminoglikozydowe. Reagują one nieodwracalnie z podjednostką 30
S w taki sposób, który uniemożliwia wiązanie aminoacylo-tRNA.

Ponieważ miejsce P jest zawsze zajęte przez peptydylo-tRNA lub
pozbawione grupy acylowej tRNA, a miejsce A jest w gotowości do
przyjęcia następnej cząsteczki aminoacylo-tRNA, niemożliwe jest
odczytanie miejsca akceptorowego, wywołującego inicjację oraz
elongację.

Przy wyższych stężeniach tetracyklin, zahamowaniu ulega proces
wydłużania łańcucha peptydowego i terminacji syntezy.

Działanie bakteriobójcze tetracyklin jest także wynikiem działania
kompleksującego jony magnezu i wapnia, ponieważ wymienione
kationy mają istotne znaczenie w prawidłowym funkcjonowaniu
rybosomów.

45

Tetracykliny

Antybiotyki tetracyklinowe - szeroki zakres działania,
obejmujący bakterie Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce
grupy A) i Gram-ujemne (tlenowe pałeczki jelitowe, pałeczki
dżumy, Neisseria sp., H. Influenzae), mykoplazmy, chlamydie,
riketsje.

W związku z sygnalizowanym, niebezpiecznym działaniem
niepożądanym tetracyklin oraz narastaniem oporności
znaczenie tej grupy leków maleje.

Wskazaniem do stosowania tetracyklin są przede wszystkim
zakażenia wywołane przez mykoplazmy (np. zapalenia oskrzeli i
płuc wywołane przez Mycoplasma pneumoniae), chlamydie (np.
zakażenia chlamydiami przenoszone drogą płciową, ornitoza,
papuzica), riketsje (np. dur plamisty).

Przydatne są także w leczeniu malarii w skojarzeniu z
niektórymi lekami przeciwmalarycznymi.

46

Chloramfenikol

Chloramfenikol działa na dwie fazy biosyntezy białka.
Wiążąc się z podjednostką 50 S rybosomu, blokuje wiązanie się
aminoacylo-tRNA z rybosomem, co uniemożliwia lokalizację
reszty aminoacylowej w centrum aktywnym enzymu.

Antybiotyk ten jest więc inhibitorem peptydotransferazy, enzymu
wiążącego aminokwasy w rosnącym łańcuchu peptydowym.
Chloramfenikol i antybiotyki makrolidowe konkurują o miejsce
wiązania się z białkiem L16.

Drugą fazą syntezy białka, na którą wpływa chloramfenikol jest
uwalnianie oligopeptydylo-tRNA z rybosomów. Powoduje to
zakłócenie procesu translacji.

47

Chloramfenikol

N

OH

OH

NO

2

Cl

Cl

O

H

H

Cl

Cl

O

OH

OH

N

S

O

O

CH

3

N

OH

OH

NO

2

O

H

N

3

Azidamfenicol

Pod względem chemicznym stanowi pochodną
propandiolu. W budowie chemicznej
chloramfenikolu charakterystyczna jest
obecność grupy nitrowej w pierścieniu
fenylowym oraz dwóch atomów chloru,
związanych kowalencyjnie w ugrupowaniu
acetyloaminowym. W cząsteczce
chloramfenikolu występują dwa centra
chiralne.

48

Chloramfenikol i jego pochodne

Poważnym problemem terapii chloramfenikolem jest jego
toksyczność. Przypuszcza się, że jej powodem jest
nieaktywny metabolit, powstający w wyniku redukcji grupy
nitrowej. Metabolit ten uszkadza DNA, powodując
zaburzenia jego struktury i ciągłości łańcucha.

Antybiotyki tej grupy są lekami ostatniego wyboru w
przypadkach zakażeń inwazyjnych wywołanych przez
riketsje, ropni mózgu, niektórych zakażeniach wewnątrz
gałkowych, a także u dorosłych - w durach, paradurach,
zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, w ciężkich
zakażeniach płuc, w posocznicy, w zmianach martwiczych
w płucach, w krztuścu o ciężkim przebiegu.

49

Antybiotyki makrolidowe (niepolienowe)

Makrolidy zaliczyć można również do aminoglikozydów.
Zawierają one aglikon połączony z resztami cukrowymi
wiązaniami eterowymi. Odrębna jest budowa aglikonu, którym
jest układ pierścieniowy, przeważnie 14-16 członowy o budowie
laktonowej. Zawiera on liczne podstawniki tlenowe i
krótkołańcuchowe alkile. Część cukrową stanowią przeważnie 2
cukry (metylopentozy), z których każdy jest oddzielnie połączony
z aglikonem. Jedną z nich jest pochodna dimetyloaminowa, która
decyduje o zasadowym charakterze cząsteczki. Obecność
ugrupowania zasadowego jest ważna dla działania
terapeutycznego.

Erytromycyna i jej syntetyczne pochodne charakteryzują się
szerokim zakresem działania. Różnice dotyczą profilu
substratowego i siły działania. Można mówić o leku z wyboru do
zwalczania określonych drobnoustrojów chorobotwórczych. Na
przykład roksytromycyna jest zalecana w zakażeniach górnego i
dolnego odcinka układu oddechowego, erytromycyna jest
aktywniejsza wobec paciorkowców, klarytromycyna wobec
Legionella i Corynebacterium, azytromycyna jest skuteczna w
zwalczaniu szczepów Neisseria, Hemophilus.

50

Zastosowanie makrolidów w lecznictwie dotyczy głównie
zwalczania zakażeń wywołanych przez ziarniaki Gram-
dodatnie, leczenia zakażeń spowodowanych przez
mykoplazmy, infekcji płuc wywołanych przez beztlenowce.

Aktualna wartość erytromycyn polega na ich alternatywnym
działaniu w porównaniu z antybiotykami beta-laktamowymi,
w przypadkach oporności bakterii na te antybiotyki oraz w
antybiotykoterapii chorych uczulonych na penicyliny.

51

Linkozamidy

Linkozamidy odbiegają znacznie budową od innych
antybiotyków. W ich budowie wyróżnia się 2 układy: kwas
trans-l-propylohygronowy, będący pochodną N-
metylopirolidyny i ośmiowęglowy aminocukier -
metylotiolinkozaminę, połączone wiązaniem amidowym.

W lecznictwie stosowane są linkomycyna, będąca produktem
biosyntezy Streptomyces lincolnensis oraz klindamycyna,
otrzymywana poprzez chemiczną modyfikację linkomycyny.

OH

NH

CH

3

N

OH

HO

CH

3

O

S CH

3

_

O

H

3

C

HO

Lincomycin

52

Linkozamidy działają na bakterie Gram-dodatnie i
beztlenowce.

Zależnie od stężenia linkozamidy działają bakteriostatycznie lub
bakteriobójczo. Zakres ich stosowania obejmuje głównie
infekcje paciorkowcowe, takie jak błonnica, posocznica
gronkowcowa, ostre i przewlekłe zapalenie szpiku, zapalenie
płuc i ucha środkowego, zakażenia gronkowcowe kości, stawów,
zakażenia oporne na działanie penicylin.

Antybiotyki makrolidowe i linkozamidy działają podobnie na
biosyntezę białek. Reagują one z większą podjednostką
rybosomów - 50 S. Miejscem wiązania jest białko L16. Pełni ono
funkcję transferazy peptydowej oraz jest składnikiem miejsca
akceptorowego A w rybosomie.

W podjednostce 50 S umiejscowiony jest ośrodek donorowy P,
do którego przyłączony jest peptydylo-tRNA. Przesuwając się
wzdłuż rybosomów peptydylo tRNA zwalnia miejsce
akceptorowe, do którego może przyłączyć się kolejny kompleks
aminoacylo-tRNA (translokacja), wydłużając łańcuch
peptydowy. W wyniku działania makrolidów i linkozamidów
proces ten ulega zahamowaniu.

53

Antybiotyki peptydowe

Antybiotyki peptydowe zawierają łańcuch peptydowy,
zbudowany z L- i D-aminokwasów oraz część nieaminokwasową,
którą może być reszta kwasu tłuszczowego (polimyksyny),
glikolipid (wankomycyna) lub reszta dihydrotiazolowa
(bacytracyna).

Antybiotyki peptydowe pod względem budowy chemicznej dzieli
się na 4 grupy

•

peptydy cykliczne - bacytracyna, gramicydyna,

kapreomycyna,

wiomycyna, polimyksyny B i E (kolistyna)

•

streptograminy – chinuprystyna, dalfoprystyna

•

glikopeptydy - wankomycyna, teikoplanina,

•

lipopeptydy - daptomycyna.

54

Cykliczne antybiotyki peptydowe

Mechanizm działania bacytracyny polega na zakłóceniu
biosyntezy ściany komórkowej bakterii, ale w inny sposób niż
w przypadku antybiotyków -laktamowych.

Jednostki budulcowe ściany komórkowej transportowane są
za pośrednictwem nośnika lipidowego. Jest nim C

55

-

izoprenylofosforan. Nośnik na czas transportu przyłącza
dodatkową resztę fosforanową.

Aby nośnik odzyskał swoją funkcję i mógł przenosić następne
jednostki budulcowe, musi najpierw ulec defosforylacji.

Bacytracyna wiąże się z izoprenylofosforanem i uniemożliwia
reakcję defosforylacji. Przyjmuje się, że bacytracyna hamuje
analogiczną reakcję w komórkach eukariotycznych, co ma
stanowić przyczynę toksyczności towarzyszącej terapii
bacytracyną.

55

Bacytracyna

Bacytracyna wykazuje dużą aktywność w stosunku do bakterii
Gram-dodatnich, w tym szczególnie do paciorkowców
-hemolizujących z grupy A, a w mniejszym stopniu z grupy B, C
czy G. Wrażliwe na bacytracynę są również Actinomyces,
Fusobacterium i Haemophilus.

Gramicydyna

Wykazuje aktywność w stosunku do tlenowych i beztlenowych
bakterii Gram-dodatnich, w tym także z rodzaju Mycobacterium.
Podawana z amfoterycyną B wykazuje synergiczne działanie
przeciw grzybom z gatunku Candida. Pałeczki Gram-ujemne są
całkowicie niewrażliwe na działanie gramicydyny. Gramicydyna
stosowana jest miejscowo (POLYSPORIN = gramicydyna +
polimyksyna).

Kapreomycyna stosowana jest w terapii gruźlicy.

56

Glikopeptydy

W lecznictwie stosowane są następujące antybiotyki tej grupy:

•

wankomycyna

•

teikoplanina

•

bleomycyna.

Mechanizm działania obu antybiotyków polega na zakłóceniu
biosyntezy ściany komórkowej. Ich miejscem działania jest
acylo-D-alanino-D-alanina.
W cyklu biosyntezy błony komórkowej utworzony zostaje
muramylopeptyd, który zostaje przekazany do nośnika
lipidowego, znajdującego się w błonie komórkowej. Tam łączy
się z jednostką N-acyloglukozaminową, razem z jakimkolwiek
aminokwasem potrzebnym do utworzenia mostka
międzypeptydowego.
Wówczas ugrupowanie podstawowe ulega przetransportowaniu
przez błonę komórkową do końca powstającej makrocząsteczki
peptydoglikanu.
Ten etap przenoszenia jest blokowany przez antybiotyki
glikopeptydowe, które wiążą się z acylo-D-alanylo-D-
alaninowym końcem muramylopentapeptydu.

57

Glikopeptydy – zastosowanie

Teikoplanina i wankomycyna mają podobne zastosowanie:
posocznica paciorkowcowa, zapalenie wsierdzia, zapalenie opon
mózgowo-rdzeniowych, zapalenie szpiku, zapalenie otrzewnej,
zakażenia układu moczowego u chorych z nadwrażliwością na
antybiotyki beta-laktamowe, rzekomobłoniaste zapalenie jelita
grubego.

Wankomycyna działa oto- i nefrotoksycznie, Po podaniu
dożylnym może wystąpić zakrzepowe zapalenie żył. Często
obserwuje się także nadwrażliwość, co ogranicza zastosowanie.

58

Leki przeciwgruźlicze i przeciwtrądowe

Do leków pierwszego rzutu zalicza się ryfampicynę, izoniazyd i
etambutol, natomiast do drugiego etionamid, pyrazynamid,
cykloserynę, kapreomycynę, streptomycynę, kwas 4-
aminosalicylowy.

Prątki gruźlicy różnią się od innych bakterii Gram dodatnich
głównie składnikami błony komórkowej, w szczególności
obecnością glikolipidów i tzw. mykozoidów. Charakteryzują się
one obecnością łańcucha glikanowego, z którym związany jest
dalszy sacharyd - arabinogalaktan, zawierający kwasy
mykolowe (długołańcuchowe -rozgałęzione -hydroksykwasy
tłuszczowe).

Stąd konieczność używania innych leków, niż w przypadku
leków stosowanych do zwalczania infekcji wywołanych przez
typowe bakterie Gram dodatnie.

Prątki Kocha mogą być umiejscowione wewnątrz lub na
zewnątrz komórki gospodarza. Ma to wpływ na stosowanie
określonych leków, ponieważ optimum działania niektórych
tuberkulostatyków zależy od wartości pH, a ta jest inna
wewnątrz komórki i inna w jamach gruźliczych.

59

Leki przeciwgruźlicze I rzutu

Etambutol –

Etambutol jest składnikiem różnych schematów leczenia
gruźlicy, przeznaczonych zarówno do terapii początkowej, jak
również podtrzymującej. Działa bakteriobójczo w stężeniach 4-
8-krotnie przekraczających wartość MIC.
Działanie niepożądane dotyczy głównie zaburzeń ze strony
przewodu pokarmowego, bólów i zawrotów głowy oraz
zaburzeń wzrokowych (zaburzenia ostrości widzenia i zdolności
rozróżniania barw między czerwienią i zielenią).
Izoniazyd - Zalecany jest także w celach profilaktycznych. Na
prątki w fazie stacjonarnej działa bakteriostatycznie, natomiast
na organizmy szybko dzielące się - bakteriobójczo.
Jest efektywny w stosunku do wewnątrzkomórkowych bakterii.
Działa specyficznie na bakterie Mycobacterium tuberculosis,
chociaż przy wyższych stężeniach M. kansasii są również
podatne na izoniazyd.
Izoniazyd nie jest stosowany w monoterapii, z uwagi na bardzo
łatwy rozwój oporności prątków. Pierwotna oporność jest
zjawiskiem rzadko spotykanym. Nie istnieje oporność między
izoniazydem i innymi lekami przeciwgruźliczymi.

H

H

HO

OH

CH

3

N

N

H

3

C

NH

2

N

N

O

H

60

Izoniazyd - mechanizm działania

Mechanizm działania izoniazydu polega na:

•

blokowaniu syntezy kwasów mykolonowych, które

powstają w błonie

komórkowej i przyczyniają się do jej

stabilizacji; kwasy te są

charakterystyczne tylko dla prątków

gruźlicy

•

zakłóceniu aktywności układów oksydacyjno-

redukcyjnych w prątkach

gruźlicy; działanie to jest

spowodowane bardzo silnymi właściwościami

chelatującymi

jony Fe(II) oraz tworzeniem „fałszywego” NAD przez

kwas

izonikotynowy (antymetabolit kwasu nikotynowego powstający z

izoniazydu pod wpływem peroksydazy).

61

Działanie niepożądane izoniazydu

•

Obwodowa neuropatia (objawiająca się parestezją) jest

najbardziej

powszechnym działanie niepożądanym terapii

izoniazydem. Jest ona

uwarunkowana względnym

niedoborem pirydoksyny (witaminy B

6

).

Może to być

spowodowane konkurencyjnym działaniem izoniazydu i
fosforanu pirydoksalu na enzym apotryptofanazę. Większość
reakcji

toksycznych jest korygowana suplementacją

witaminy B

6

.

•

Najcięższym działaniem niepożądanym terapii

izoniazydem jest

hepatotoksyczność. Postuluje się, że za

hepatotoksyczne działanie odpowiedzialny jest metabolit -
monoacetylohydrazyna. To działanie

zwiększa się z wiekiem

oraz u osób przyjmujących także ryfampicynę lub

pijących

alkohol codziennie.

Interakcje z innymi lekami. Izoniazyd może nasilać działania
niepożądane fenytoiny, ponieważ hamuje jej metabolizm pod
wpływem CYP450. Ryzyko tego działania jest większe u osób
wolno acetylujących.

Inne działania niepożądane. Nieprawidłowe zachowania,
drgawki, neuropatie wzrokowe. W przypadku nadwrażliwości -
nadpobudliwość i gorącz

ka.

62

Ryfamycyny - ryfamycyna, ryfapentyna i ryfabutyna

Mechanizm działania ryfampicyny polega na hamowaniu syntezy
RNA, zależnej od DNA, co uniemożliwia transkrypcję RNA na
matrycy DNA. Polimeraza RNA składa się z 4 podjednostek
polipeptydowych. Ryfampicyna wiąże się nieodwracalnie z
podjednostką , dzięki jej określonej, sprzyjającej konfiguracji w
centrum aktywnym enzymu. Prowadzi to w efekcie do
całkowitego przerwania syntezy białka bakteryjnego w komórce
prątka.

Stanowi lek z wyboru w leczeniu gruźlicy, wywołanej przez
prątki oporne na inne tuberkulostatyki. Ryfampicyna działa
bakteriobójczo na mykobakterie wewnątrzkomórkowe i
zewnątrzkomórkowe, włącznie z mykobakteriami atypowymi i
Mycobacterium leprae.
Ryfampicyna jest jednym z najsilniejszych leków
przeciwgruźliczych, jej wartość MIC wynosi 0,1 -1 mg/l. Działa
na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne i jest często
stosowana profilaktycznie u członków rodziny narażonych na
zapalenie opon mózgowych spowodowane przez meningokoki i
Haemophilus influnzae.

Ryfampicyna jest obecnie najbardziej aktywnym lekiem
przeciwtrądowym, ale rozwijająca się oporność sprawia, że
stosuje się ją w kombinacji z innymi lekami.

63

Leki przeciwgruźlicze II rzutu – streptomycyna, kapreomycyna ,
wiomycyna, cykloseryna, etionamid, protionamid, pyrazynamid,
kwas aminosalicylowy

64

Leki przeciwtrądowe

W terapii trądu stosuje się:

•

ryfampicynę

•

dapson (antagonista PABA)

•

klofazyminę

•

glikokortykosteroidy - w ciężkich postaciach trądu

•

talidomid.

65

Leki przeciwwirusowe mogą:

•

zapobiegać adhezji wirusów do błony komórkowej

•

hamować jego zdolność wiązania się z receptorami
znajdującymi się na powierzchni komórek, a tym

samym

utrudniać jego

przenikanie w głąb

komórki

•

zapobiegać inkorporacji wirusowego DNA do genomu
gospodarza, utrudniając transkrypcję i translację

wirusowego informacyjnego RNA i białek

•

zakłócać proces uwalniania wirusów.

66

Leki hamujące adhezję, wnikanie i wczesną replikację wirusów

•

Pochodne adamantanu – amantadyna i rimantadyna oraz

tromantadyna

•

Interferony – interferon alfa n1

•

inhibitory neuramidazy – zanamiwir, oseltamiwir

67

Pochodne adamantanu –

Mechanizm działania. Pochodne adamantanu blokują białko M2
kanału jonowego i jego zdolność do modulowania
wewnątrzkomórkowego pH.

Białko M

2

w wirusach grypy typu A jest niezbędne do

uwolnienia kwasu nukleinowego i enzymów wirusa z osłonki
oraz agregacji białek osłonki. Występuje ono zarówno w
osłonce wirusa jak również w błonie aparatu Golgiego
zakażonych komórek.

Białko to tworzy kanał jonowy, przez który transportowane są
jony wodorowe do wirusa.

Obniżenie wartości pH wewnątrz cząsteczki wirusa w wyniku
wychwytu jonów H

+

prowadzi do połączenia się białek

strukturalnych osłonki wirusa z błoną endosomu i w wyniku
tego do usunięcia osłonki białkowej albo uwolnienia
wirusowego genomu.

68

Działanie i zastosowanie.

Amantadyna i rimantadyna różnią się siłą działania i
działaniem niepożądanym. Amantadyna wykazuje mniejszą
aktywność i poważniejsze objawy niepożądane. Pochodne te
stosowane są w zapobieganiu oraz w krótkotrwałym leczeniu
w czasie epidemicznych zachorowań na grypę typu A.
Amantadyna jest skuteczna w zapobieganiu i leczeniu
wszystkich infekcji grypy typu A, szczególnie typów A2 i
grypy azjatyckiej. Rimantadyna wykazuje aktywność
względem większości infekcji grypy typu A, włącznie z H1N1,
H2N2 i H3N2.
Tromantadyna stosowana jest w postaci żelu w początkowym
okresie opryszczkowego zapalenia skóry oraz w objawach
skórnych w przebiegu półpaśca.
Pochodne adamantanu nie działają na wirusy grypy typu B,
adenowirusy i RSV.
Działanie niepożądane. Działania niepożądane dotyczą
głównie:
oun - niepokój, drgawki, ból głowy, senność, bezsenność,
depresja, halucynacje, przewodu pokarmowego – nudności,
biegunki lub zaparcia, anoreksja.

69

Neuraminidaza (znana również jako sialidaza) jest enzymem z
grupy hydrolaz, który odszczepia resztę kwasu N-
acetyloneuraminowego, znajdującą się na nieredukującym
końcu łańcucha cukrowego. Neuraminidaza występuje u
niektórych wirusów i bakterii, w osoczu krwi oraz w
lisosomach zwierzęcych.

Neuraminidaza wirusa grypy jest glikoproteiną transbłonową.
Umożliwia ona przedostanie się wirusa do komórek gospodarza
przez warstwę śluzową, zbudowaną z mucyn. Pojedynczy wirus
zawiera ~100 cząsteczek neuraminidazy.

Substancje blokujące neuraminidazę zmniejszają
rozprzestrzenianie się wirusa. Właściwości takie wykazują
Zanamivir i Oseltamivir.

70

Mechanizm działania.

Zanamiwir i oseltamiwir, podobnie jak kwas sialowy,
zawierają ujemnie naładowaną grupę karboksylanową i grupę
acetamidową, a ponadto grupę guanidynową (zanamiwir) lub
aminową (oseltamiwir) w pozycji 4 (zamiast grupy
hydroksylowej kwasu sialowego), które mogą oddziaływać z
aminokwasami centrum aktywnego neuraminidazy

71

Leki zakłócające replikację wirusowych kwasów nukleinowych

Działają jako terminator wydłużania łańcucha DNA lub RNA.

Utworzone połączenie kompleksowe z DNA lub RNA, blokując
polimerazę, uniemożliwia katalizowanie przez nią przyłączenia kolejnych
nukleozydów do łańcuchów.

Do tej grupy leków przeciwwirusowych należą antymetabolity:
2'-deoksyguanozyny, tymidyny i 2'-deoksycytydyny.

72

Analogi guanozyny

H

O

H

2

N

N

N

N

N

O

HO

OH

HO

H

O

H

2

N

N

N

N

N

O

HO

HO

Guanozyna Gancyklowir Walacyklowir
Acyklowir

H

O

H

2

N

N

N

N

N

O

O

O

NH

2

H

3

C

H

3

C

H

O

H

2

N

N

N

N

N

O

HO

O

O

N

N

N

N

O

H

2

N

H

3

C

O

CH

3

1

2

3

H

O

H

2

N

N

N

N

N

HO

HO

Famcyklowir Pencyklowir

73

Analogi guanozyny

Aciclovir i Valaciclovir działają głównie na wirusy opryszczki
typu 1 i 2 (Herpes simplex) oraz słabiej na wirusy ospy
wietrznej i półpaśca (Varicella zoster). Ganciclovir w zwalczaniu
cytomegalii jest 8-12-krotnie aktywniejszy od acyklowiru,
związku o podobnej budowie chemicznej.

Niektóre z analogów nukleozydowych wykazują znacznie
większe powinowactwo do enzymu odwrotnej transkryptazy,
aniżeli do komórkowej polimerazy DNA. Famcyklowir i
walacyklowir są pro-lekami.

74

Analogi adenozyny

NH

2

N

N

N

N

HO

OH

HO

O

NH

2

N

N

N

N

HO

HO

O

HO

Adenozyna Widarabina

Widarabina jest głównie stosowana w zakażeniach HSV-1 i HSV-
2, zmniejszając śmiertelność z 70% do 30%.

Działanie niepożądane widarabiny dotyczy głównie szlaku
żołądkowo-jelitowego – anoreksja, nudności, wymioty i biegunki
oraz oun - drżenie, zawroty głowy, ból i drgawki.

Widarabina w badaniach na zwierzętach wykazywała działanie
mutagenne, karcinogenne i teratogenne, dlatego jest
przeciwwskazana u kobiet w ciąży. Przy wyższych dawkach
odnotowano supresję szpiku kostnego.

75

Analogi cytozyny

O

N

N

NH

2

HO

HO

O

O

N

N

NH

2

HO

HO

O

I

O

N

N

NH

2

HO

HO

O

HO

HO

HO

O

N

N

NH

2

O

P

OH

O

Cytozyna Ibacytabina Cytarabina
Cydofovir

Cytarabina jest lekiem raczej przeciwnowotworowym niż
przeciwwirusowym. Działa ona poprzez blokowanie
wykorzystania deoksycytydyny, w wyniku czego hamuje
replikację wirusowego DNA. Lek ten ulega najpierw konwersji
do mono-, di- i trifosforanu, który zakłóca syntezę DNA poprzez
hamowanie zarówno polimerazy DNA jak i reduktazy, które
promują konwersję difosforanu cytydyny do jej
deoksypochodnej.

Cytarabina jako lek przeciwwirusowy stosowana jest w terapii
infekcji herpes zoster, a także do leczenia opryszczki i w
infekcjach wirusowych opornych na idoksyurydynę. Cytarabina
stosowana jest zwykle miejscowo.

76

Cydofowir jest aktywny wobec wirusów herpes – HSV-1, HSV-
2, VZV, CMV i EBV. Jest efektywny względem HSV opornych na
acyklowir i CMV opornych na gancyklowir.

Stosowany jest w terapii retinopatii indukowanej wirusem
cytomegalii u pacjentów z AIDS. Główne działanie
niepożądane stanowi nefrotoksyczność.

Nie należy go stosować w połączeniu z probenecidem, ze
względu na zwiększenie ryzyka nefrotoksyczności. Cydofowir
stosuje się miejscowo oraz w postaci implantów ocznych.

77

Analogi tymidyny

O

N

N

H

CH

3

O

O

HO

HO

O

N

N

H

O

O

HO

HO

R

Trifluothymidine, R =
-CF

3

,

TFT, F3T, VIROMIDIN
2'-Deoksy-5-
metylourydyna
Idoxuridine, R = I,
5-IUDR, FENDRID
Floxuridine, R = F; FUDR

Tymidyna

Idoksurydyna jest najpierw fosforylowana przez kinazę tymidynową
komórek gospodarza zainfekowanych wirusem do aktywnej pochodnej
trifosforanowej. Fosforylowany lek hamuje komórkową polimerazę
DNA w mniejszym stopniu niż HSV polimerazę DNA. Następnie lek jest
inkorporowany podczas syntezy wirusowego kwasu nukleinowego
zamiast tymidyny w wyniku czego podczas transkrypcji powstają
wadliwe białka wirusowe, i w następstwie wadliwe cząstki wirusów.

Aktywność idoksurydyny jest zawężona głównie do wirusów DNA,
zwłaszcza opryszczki typu 1 i 2 oraz półpaśca. Stosowana jest w
okulistyce. Miejscowe stosowanie idoksurydyny może wywołać takie
działanie niepożądane jak swędzenie, ból, obrzęk, pieczenie i
nadwrażliwość. Systemowo można podać idoksurydynę w postaci
iniekcji iv w nagłych przypadkach, ale może to prowadzić do
leukopenii, trombocytopenii i anemii. Ponadto mogą wystąpić
nudności, wymioty, zaburzenia funkcji wątroby i łysienie.

78

Triflurotymidyna jest inhibitorem enzymów biorących udział w
syntezie DNA, powodując nieprawidłowości w transkrypcji
mRNA i syntezę niewłaściwych białek wirusowych. Powstanie
pochodnej monofosforanowej nie wymaga obecności kinazy
tymidylowej. Jest to powodem jej mniejszej wybiórczości i
większej toksyczności od innych nukleozydów. Jest ona
aktywna wobec wirusów opryszczki typu 1 i 2, ospy,
cytomegalii i prawdopodobnie adenowirusów. Stosowana jest
tylko miejscowo w zapaleniu rogówki wywołanej przez wirusa
opryszczki.

Floksurydyna stosowana jest jako lek przeciwwirusowy i
przeciwnowotworowy.

79

Inne pochodne

Rybawiryna i foskarnet sodu
oraz fosfonet sodu

H

2

N

O

N

N

N

O

HO

OH

HO

NaO

NaO

O

_

P COONa

NaO

NaO O

_

_

P CH

2

COOH

Rybawiryna posiada szerokie spektrum aktywności
przeciwwirusowej, zarówno w stosunku do wirusów DNA jak i
RNA. Pod wpływem kinazy adenozyny ulega fosforylacji do
trifosforanu, który hamuje wirusową polimerazę RNA,
przekaźnikowy RNA i syntezę kwasu nukleinowego.
Przeznaczona jest do leczenia infekcji dolych dróg oddechowych
wirusami RSV.

Rybawiryna jest wysoce aktywna wobec wirusów: grypy typu A i
B, paragrypy, opryszczki narządów płciowych, półpaśca, odry i
WZW typu A, B i C. Rybawiryna hamuje także in vitro replikację
HIV-1, który towarzyszy AIDS.

80

Kwasy fosfonowe. Do tej grupy wirusostatyków należą kwasy
fosfomrówkowy i fosfooctowy. W lecznictwie, z uwagi na trudną
rozpuszczalność w wodzie, stosuje się je w postaci soli
sodowych.
Kwasy fosfonowe działają bezpośrednio na wirusową
polimerazę kwasów nukleinowych bez konieczności ich
fosforylacji z udziałem kinazy komórkowej. Mechanizm ich
działania polega na tworzeniu z jonami metali kompleksów 5-
członowych (foskarnet) lub 6-członowych (fosfonet).
Właściwości chelatujące są odpowiedzialne za ich działanie na
polimerazy i nukleazy wirusów.

Foskarnet hamuje replikację DNA wirusa grypy typu A,
wirusów opryszczki pospolitej typu 1 i 2, wirusów zapalenia
wątroby typu B. Jest drugim po gancyklowirze lekiem
zalecanym do zwalczania infekcji wywołanej wirusem
cytomegalii. W odróżnieniu od gancyklowiru nie uszkadza
szpiku kostnego, a więc nie obserwuje się neutropenii i
trombocytopenii. Foskarnet przenika do płynu mózgowo-
rdzeniowego, może być więc stosowany w zakażeniach oun.
Foskarnet wykazuje wiele działań niepożądanych, takich jak
dysfunkcja nerek, zaburzenia elektrolitowe i neurologiczne,
nudności, wymioty.

Fosfonet działa podobnie jak foskarnet, a ponadto wykazuje
aktywność w stosunku do wirusa półpaśca i ospy.

81

Leki zakłócające translację rybosomów – metisazon
Leki działające przeciw retrowirusom (Any-HIV)

Leki wirusostatyczne skuteczne w terapii HIV należą do
następujących grup:

•

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

• o budowie nukleozydowej (zydowudyna,
stawudyna,

zalcytabina, lamiwudyna,

didanozyna, abakawir)

• o budowie nienukleozydowej (delawirdyna,
newirapina,

efawirenz)

•

inhibitory proteazy HIV (sakwinawir, ritonawir

indinawir,

nelfinawir,

amprenawir, lopinawir).

82

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Retrowirusy zawierają własną informację genetyczną w postaci
RNA. Po wtargnięciu wirusa do komórki gospodarza i usunięciu
białkowej osłonki wirusa, enzym wirusowy – odwrotna
transkryptaza RNA przepisuje RNA na DNA, który po włączeniu
do chromosomów pozostaje w komórce gospodarza. Następnie
komórki zakażone wirusem wytwarzają wirusowy RNA i białka
wirusowe (funkcjonalne), poprzez ich odszczepienie z
wielkocząsteczkowego białka prekursowego za pośrednictwem
proteazy HIV.

83

Mechanizm działania.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są pro-
lekami, które w ustroju ulegają 5'-fosforylacji. Pochodne
fosforylowane łączą się z enzymem analogicznie jak
naturalny substrat, ale z powodu braku grupy 3’-OH w części
cukrowej, nukleozydowe leki anty-retro-wirusowe blokują
wydłużanie łańcucha kwasu nukleinowego i dlatego nie może
być przepisana informacja genetyczna z RNA w postać DNA.
Ten mechanizm działania wyjaśnia dlaczego leki te nie są
skuteczne przeciw już wbudowanym wirusom. Inhibitory
odwrotnej transkryptazy wykazują znacznie większe
powinowactwo do tego enzymu aniżeli do polimerazy DNA
zależnej od DNA komórek ssaków.

Niektóre inhibitory odwrotnej transkryptazy oprócz działania
przeciw wirusom HIV, hamują także replikację wirusów
zapalenia wątroby typu B (Lamivudine, ZEFFIX)

84

Analogi tymidyny

Zidovudine, RETROVIR
Azidothymidin, AZT

Stavudine, ZERIT, D4T

Analogi cytozyny

Zalcitabine, HIVID, ddC Lamivudine, 3TC,

O

N

N

HO

O

H

O

CH

3

N

3

CH

3

O

H

O

HO

N

N

O

O

HO

NH

2

N

N

O

O

N

N

HO

S

O

NH2

85

Analogi puryn

Didanosine, VIDEX Abacavir, ZIAGEN
ABC

O

HO

N

N

N

N

OH

HO

H

2

N

HN

N

N

N

N

Działania niepożądane:

•

zahamowanie czynności szpiku objawiające się anemią i

leukopenią

(zydowudyna)

•

neuropatia i zapalenie trzustki

•

nadwrażliwość (szczególnie abakawir).

Najmniej działań niepożądanych wywołuje lamiwudyna i
stawudyna.

Stosowanie NRTI jest przeciwwskazane w pierwszym
trymestrze ciąży i okresie karmienia piersią, w schorzeniach
trzustki, neuropatiach i w upośledzeniu czynności narządów
wydalniczych.

86

Nukleotydopodobne inhibitory odwrotnej transkryptazy –
tenofowir

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Mechanizm działania. NNRTI HIV-1 - delawirdyna, newirapina i
efawirenz łączą się allosterycznie z enzymem w pobliżu miejsca
przyłączania substratu i hamują enzym kompetytywnie.
Związanie inhibitora z enzymem blokuje enzym, ponieważ
substrat nie ma już dostępu do znajdującego się w centrum
aktywnym katalitycznie aktywnego aminokwasu asparaginy.
Leki te nie hamują odwrotnej transkryptazy HIV-2 i ludzkiej
polimerazy. W wyniku różnych miejsc wiązania się z enzymem
NRTI i NNRTI działają synergicznie.
Przykłady – efawirenz, delawirdyna, newirapina

Działanie niepożądane

•

objawy skórne, szczególnie w przypadku newirapiny i

delawirdyny mogą zagrażać życiu (zespół Stevensa i
Johnsona, zespół Lyella) i jeśli

wystąpią należy przerwać

terapię

•

dolegliwości żołądkowo-jelitowe

•

zaburzenia czynności wątroby

•

uczucie zmęczenia.

87

Inhibitory proteazy HIV

Mechanizm działania. Retrowirusowa proteaza jest enzymem z
grupy aspartyloproteaz, który tnie fragmenty polipeptydowe na
mniejsze odcinki białka. Te z nich, które spełniają warunek
odpowiedniej długości są lokowane w powstającym wirusie,
umożliwiając jego dojrzewanie i zdolność do wywołania infekcji.
W przypadku uszkodzenia aktywności proteazy HIV powstają
zbyt duże cząsteczki białka. Cząsteczki te wprowadzone do
wirusa uniemożliwiają jego dojrzewanie. Wirus taki nie wywołuje
infekcji.

Przykłady leków – sakwinawir, ritonawir, indinawir, nelfinawir,
amprenawir, lopinawir.

Inhibitory proteazy HIV należą do najskuteczniejszych leków
przeciwwirusowych. Działają one (z wyjątkiem indinawiru, tylko
przeciw HIV-1) przeciw obu typom HIV (1 i 2).

88

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

89

Mechanizm działania. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy są pro-lekami, które w ustroju ulegają 5'-
fosforylacji. Pochodne fosforylowane łączą się z enzymem
analogicznie jak naturalny substrat, ale z powodu braku grupy
3’-OH w części cukrowej, nukleozydowe leki anty-retro-
wirusowe blokują wydłużanie łańcucha kwasu nukleinowego i
dlatego nie może być przepisana informacja genetyczna z RNA
w postać DNA. Ten mechanizm działania wyjaśnia dlaczego leki
te nie są skuteczne przeciw już wbudowanym wirusom.

Niektóre inhibitory odwrotnej transkryptazy oprócz działania
przeciw wirusom HIV, hamują także replikację wirusów
zapalenia wątroby typu B (Lamivudine, ZEFFIX)

90

Analogi tymidyny

O

N

N

HO

O

H

O

CH

3

N

3

CH

3

O

H

O

HO

N

N

O

Zydowudyna Stawudyna

Analogi cytozyny

O

HO

NH

2

N

N

O

O

N

N

HO

S

O

NH2

Zalcytabina
Lamiwudyna

Analogi
puryn

O

HO

N

N

N

N

OH

HO

H

2

N

HN

N

N

N

N

Dydanozyna Abakawir

91

Oporność. W grupie NRTI istnieje częściowa oporność
krzyżowa, jest ona najmniejsza w przypadku abakawiru.
Ogólnie oporność powstaje w mniejszym stopniu niż w
przypadku I-PT HIV.

Działania niepożądane:

•

zahamowanie czynności szpiku objawiające się anemią i

leukopenią

(zydowudyna)

•

neuropatia i zapalenie trzustki

•

nadwrażliwość (szczególnie abakawir).

Najmniej działań niepożądanych wywołuje lamiwudyna i
stawudyna.
Stosowanie NRTI jest przeciwwskazane w pierwszym
trymestrze ciąży i okresie karmienia piersią, w schorzeniach
trzustki, neuropatiach i w upośledzeniu czynności narządów
wydalniczych.

92

Nukleotydopodobne inhibitory odwrotnej transkryptazy

N

N

N

N

O

P

NH

2

HO

HO

O

CH

3

Tenofowir jest fosforanem acyklicznego analogu
adenozyny (pro-lek). W ustroju ulega fosforylacji do
difosforanu tenofowiru

93

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
(NNRTI)

Mechanizm działania. NNRTI HIV-1 - delawirdyna, newirapina i
efawirenz łączą się allosterycznie z enzymem w pobliżu miejsca
przyłączania substratu i hamują enzym kompetytywnie.
Związanie inhibitora z enzymem blokuje enzym, ponieważ
substrat nie ma już dostępu do znajdującego się w centrum
aktywnym katalitycznie aktywnego aminokwasu asparaginy.
Leki te nie hamują odwrotnej transkryptazy HIV-2 i ludzkiej
polimerazy. W wyniku różnych miejsc wiązania się z enzymem
NRTI i NNRTI działają synergicznie.

O

N

H

Cl

O

F

3

C

C C

O

H

3

C

CH

3

H

H

N

H

N

N

N

N

N

O

O

H

3

C S

H

O

N

N

N

N

CH

3

Efawirenz Delawirdyna
Newirapina

94

Oporność. Oporność spowodowana jest zmianą sekwencji
aminokwasów w odwrotnej transkryptazie i pojawia się
podobnie szybko jak przy NRTI. Występuje całkowita oporność
krzyżowa w odniesieniu do NNRTI i częściowa oporność w
odniesieniu do NRTI.

Działanie niepożądane

•

objawy skórne, szczególnie w przypadku newirapiny i

delawirdyny mogą zagrażać życiu (zespół Stevensa i
Johnsona, zespół Lyella) i

jeśli wystąpią należy przerwać

terapię

•

dolegliwości żołądkowo-jelitowe

•

zaburzenia czynności wątroby

•

uczucie zmęczenia.

 

95

Inhibitory proteazy HIV

Mechanizm działania. Retrowirusowa proteaza jest enzymem z
grupy aspartyloproteaz, który tnie fragmenty polipeptydowe
na mniejsze odcinki białka. Te z nich, które spełniają warunek
odpowiedniej długości są lokowane w powstającym wirusie,
umożliwiając jego dojrzewanie i zdolność do wywołania
infekcji. W przypadku uszkodzenia aktywności proteazy HIV
powstają zbyt duże cząsteczki białka. Cząsteczki te
wprowadzone do wirusa uniemożliwiają jego dojrzewanie.
Wirus taki nie wywołuje infekcji. Nazwa aspartyloproteza
wywodzi się z dwóch cząsteczek kwasu asparaginowego,
zlokalizowanych

w

centrum

aktywnym,

które

są

odpowiedzialne za katalityczny mechanizm działania.

96

Inhibitory proteazy HIV

Budowa chemiczna. Spośród inhibitorów proteazy HIV w
lecznictwie stosowane są Saquinavir (pierwszy I-PT
zastosowany w lecznictwie, 1995), Ritonavir, Indinavir,
Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir. W badaniach klinicznych
znajdują się dalsze pochodne, m.in. Tipranavir (niepeptydowy
inhibitor proteazy), Palinavir.
Charakterystyczną właściwością budowy leków tej grupy jest
obecność wiązań peptydowych i dlatego nazywa się je
peptydomimetykami. Z tego względu związki te stanowią
substrat do działania proteaz.

Inhibitory proteazy HIV należą do najskuteczniejszych leków
przeciwwirusowych. Działają one (z wyjątkiem indinawiru, tylko
przeciw HIV-1) przeciw obu typom HIV (1 i 2).

97

Działania niepożądane I-PT

•

lipodystrofia i hiperglikemia (rzadko)

•

znaczące podwyższenie poziomu triacylogliceroli i

cholesterolu

•

biegunki, nudności, wymioty, dyskomfort w jamie

brzusznej, zaburzenia

smaku

•

podwyższony poziom transaminaz (sakwinawir, ritonawir)

•

anemia (ritonawir)

•

hiperbilirubinemia i kamica nerkowa (indinawir)

•

wysypka (nelfinawir, amprenawir)

•

hamowanie oksydacji zależnej od CYP-450 (wszystkie I-

PT); w czasie terapii I-PT HIV nie powinny być stosowane: 1)
leki przeciwarytmiczne

takie jak amiodaron lub chinidyna,

2) leki przeciwhistaminowe takie jak

astemizol lub

terfenadyna, 3) leki przeciwmigrenowe pochodne ergoliny,
4) leki przeciwgruźlicze takie jak ryfampicyna (zmniejsza poziom
I-PT), 5) benzodiazepiny takie jak midazolam lub triazolam,
czynniki

zwiększające perystaltykę jelit takie jak cizapryd.

97

98

Inne leki przeciwwirusowe

Denotiwir, wratizolin, moroksydyna, metisazon, izoprynozyna

99

Uwzględniając mechanizm działania, środki przeciwgrzybicze
podzielono na następujące grupy:

•

tworzące kompleksy z błonowo związanymi

sterolami (antybiotyki

polienowe) – amfoterycyna,

nystatyna

•

hamujące przebieg mitozy, przez blokowanie

mikrotubul

(gryzeofulwina)

•

zakłócające biosyntezę ergosterolu

• inhibitory skwalenoepoksydazy –alliloaminy –
naftyfina i

terbinafina

• inhibitory lanosterolo-14- demetylazy – azole –
diazole: isokonazol,

mikonazol, ekonazol, tiokonazol,

sulfokonazol, ketokonazol,

klotrimazol; triazole:

flukonazol, terkonazol, itrakonazol
• inhibitory

14

-reduktazy i

8 i 7

-izomerazy – pochodne

morfoliny:

amorolfina

•

hamujące tymidylosyntazę - flucytozyna

•

inne leki przeciwgrzybicze- cyklopiroks, sulbentyna,

tolnaftat

Większość spośród wymienionych leków przeciwgrzybiczych
ma punkt uchwytu działania w błonie komórkowej. Wyjątek
stanowi gryzeofulwina i cytozyna.

Leki przecigrzybicze, przeciwpierwotniakowe i
przeciwrobacze – podział, przykłady, mechanizmy działania
i zastosowanie – ważne!!!!