Mechanizm działania

leków psychotropowych

Anna Agnieszka Tomczak

Klasyfikacja leków psychotropowych:

 
1.   Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)
2.   Leki przeciwdepresyjne
3.   Leki przeciwlękowe (anksjolityczne)
4.   Leki pobudzające (psychostymulujące)
5.   Leki nootropowe, prokognitywne (geriatryczne)
6.   Leki nasenne (hipnotyczne)
7.   Leki tymoprofilaktyczne (sole litu,
karbamazepina, pochodne kwasu walproinowego)
8.   Leki przeciwparkinsonowskie
9.   Inne leki psychotropowe (disulfiram =Anticol,
chlormetiazol = Heminevrin)
10. Środki psychozotwórcze, psychodysleptyczne lub
halucynogenne.
 
Działnie syndromolityczne mają jedynie dwie
pierwsze grypy w powyższym zestawieniu.

Neuroleptykami nazywa się tradycyjnie leki, które
wpływają swoiście na objawy psychotyczne, usuwając
zespoły przebiegające z omamami i urojeniami (działanie
przeciwwytwórcze, syndromologiczne).
 
 
Nazwę neuroleptyki wprowadzili w 1955 roku Delay i
Deniker dla środków charakteryzujących się tym, że:
  
1.   Działają zobojętniająco bez skutku narkotycznego;
2.   Wpływają na sferę napędu psychoruchowego,
najczęściej uspokajająco w stanach podniecenia, ale także
i aktywizująco w stanach zahamowania;
3.   Powodują cofanie się wielu ostrych i przewlekłych
stanów psychotycznych przebiegających z omamami i
urojeniami (np. w psychozach paranoidalnych);
4.   Mają zdolność neutralizowania objawów
psychopatologicznych, wywołanych przez środki
psychozotwórcze (psychodysleptyczne);
5.   Oddziałują na układ pozapiramidowy (objaw
neuroplegii) i wywołują wiele objawów wegetatywnych
ośrodkowych i obwodowych.

Mechanizm działania
neuroleptyków:
1.   Osłabienie przekaźnictwa
dopaminergicznego DA- (efekt
przeciwwytwórczy)
2.   Osłabienie przekaźnictwa
serotoninergicznego 5-HT-
(zmniejszenie nasilenia objawów
negatywnych)
3.   Działanie adrenolityczne A-
(sedacja)
4.   Działanie przeciwhistaminowe
H- (sedacja)
5.   Działanie
przeciwcholinergiczne Ach- (objawy
niepożądane, wpływ na pamięć)

Receptory DA a działanie
neuroleptyków:
 
Neurony i receptory DA znajdują się
w różnych strukturach mózgu,
głównie w:
 
1.   prążkowiu – układ
nigrostriatalny związany z regulacją
czynności ruchowych
2.   strukturach limbiki i kory –
układ mezolimbiczny i
mezokortykalny, związane z
regulacją czynności emocjonalnych
3.   podwzgórzu – układ lejkowo-
przysadkowy związany z
wydzielaniem niektórych hormonów,
szczególnie prolaktyny

Efekt działania:
1.   limbika – działanie neuroleptyczne
(przeciwpsychotyczne)
2.   prążkowie – objawy niepożądane:
       parkinsonizm polekowy (zespół

hipokinetyczno-hipertoniczny o symptomach
podobnych do choroby Parkinsona)
       późne dyskinezy, pojawiające się po

dłuższym stosowaniu neuroleptyków,
prawdopodobnie wskutek wytworzenia się silnej
nadwrażliwości i zwiększenia liczby
postsynaptycznych receptorów DA.
3.   podwzgórze – objawy niepożądane:
      niedoczynność gruczołu tarczowego

      zaburzenia miesiączkowania

      zaburzenia libido

      mlekotok

      ginekomastia

Różnice w mechanizmach działania leków
przeciwpsychotycznych I i II generacji
 
Leki przeciwpsychotyczne I generacji (klasyczne neuroleptyki)
       DA- (limbika, prążkowie, podwzgórze)

 
Kierunki poszukiwań neuroleptyków II generacji:
 
       zwiększenie selektywnego wpływu leków na struktury

limbiczne; poszukiwanie leków działających na odrębny podtyp
receptora D2 częściej występujący w obrębie limbiki niż
prążkowia
       eliminowanie nadmiernych działań antagonistycznych oraz

niedopuszczenie do wytwarzania się nadwrażliwości receptorów
postsynaptycznych
       wpływ ago-antagonistyczny na receptor D2 (ma to na celu

nie dopuszczenie do nadmiernego wpływu blokującego
przekaźnictwo DA, podtrzymanie czynności neuronu i uwalniania
DA)
       wpływy modulujące przekaźnictwo DA, np. poprzez układ

serotoninergiczny. Szczególne znaczenie ma blokada receptora
5-HT2. Receptory 5-HT2 oprócz innych wpływów mogą działać
hamująco na funkcję układu DA, zablokowanie ich zatem
prowadzi do nasilenia przekaźnictwa DA, a więc do pożądanego
„podtrzymywania” funkcji neuronu na tle blokady
postsynaptycznej wywołanej przez neuroleptyk.

Korzystne cechy kliniczne atypowych
neuroleptyków:
 
 
 
1.   Wyższa skuteczność szczególnie wobec
objawów negatywnych i afektywnych
schizofrenii
2.   Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak
wywoływania lub mniejsze nasilenie objawów
pozapiramidowych, które są głównym
czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)
3.   Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych
reakcji związanych z podawaniem leku
4.   Zwiększenie dyscypliny zażywania leków
5.   Ułatwienie prowadzenia leczenia
pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia
chorego
6.   Korzystny wpływ na funkcje poznawcze

0
0

0
0

+
++

+
+

++++
++++

+/0
+/0

Haloperidol
Droperidol

Pochodne butyrofenonu

+/0
+/0
+/0
+/0

+
+
+/0
+/0

+++
+
+
++

++
++
+
+

++
+++
+++
++

+
+
++
+++

Chlorprotiksen
Klopentiksol
Flupentiksol
Piflutiksol

Pochodne tioksantenu

++
+/0
(+)
+/0
+
+

++
+
+/0
++
+
+/0

+
+++
+
+
++
+

+++
++
(+)
+
+++
+

++
++
+++
+++
+
+++

(+)
+/0
+
+
+
+/0

Chlorpromazyna
Lewomepromazyna
Trifluopromazyna
Flufenazyna
Tioridazyna
Perfenazyna

Pochodne fenotiazyny

M(ACh)

H1

5-HT2

1

D2

D1

Grupa leków

Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych

Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych c.d.

Skala ++++ > +++ > ++ > + > (+) > +/0 > 0

+
+++

+++
+++

++
0

+
+

+
+

Klozapina
Risperidon

Inne

0
0
0

+/0
+
+

(+)
+/0
+

++++
++++
+++

(+)
+/0
+

Sulpiryd
Kleboprid
Remoksyprid

Pochodne benzamidu

(+)
0
0

+
++
+/0

(+)
(+)
+/0

++++
++++
++++

(+)
(+)
(+)

Pimozyd
Fluspirylen
Penfluridol

Pochodne difenylobutylopiperydyny

Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem

leków neuroleptycznych

1.

Blokowanie postsynaptycznych
receptorów D1 (tylko w niektórych
wypadkach)

2.

Blokowanie presynaptycznych
receptorów D2, hamujących
uwalnianie DA (znaczenie w
przeciwdziałaniu efektom
pozapiramidowym?)

3.

Blokowanie autoreceptorów (D2?),
hamujących syntezę DA
(znaczenie jak wyżej)

4.

Blokowanie receptora 5-HT2,
hamującego uwalnianie DA
(znaczenie w hamowaniu objawów
pozapiramidowych i w działaniu
na objawy negatywne)

5.

Blokowanie receptora 5-HT3,
uwalniającego DA (efekt
neuroleptyczny)

6.

Działanie blokujące receptory D2
(główny mechanizm działania
neuroleptyków)

7.

Pobudzenie receptora 5-HT1A,
mogącego (?) hamować neuron
DA lub hamować uwalnianie DA.

DADA

T L-DOPA

4

3

1

2

7

6

5

-

-

-

+

-

D2

D2

D1

5HT2

5HT3

5HT1

A

Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem

leków neuroleptycznych

1.

Blokowanie postsynaptycznych
receptorów D1 (tylko w niektórych
wypadkach)

2.

Blokowanie presynaptycznych
receptorów D2, hamujących
uwalnianie DA (znaczenie w
przeciwdziałaniu efektom
pozapiramidowym?)

3.

Blokowanie autoreceptorów (D2?),
hamujących syntezę DA
(znaczenie jak wyżej)

4.

Blokowanie receptora 5-HT2,
hamującego uwalnianie DA
(znaczenie w hamowaniu objawów
pozapiramidowych i w działaniu
na objawy negatywne)

5.

Blokowanie receptora 5-HT3,
uwalniającego DA (efekt
neuroleptyczny)

6.

Działanie blokujące receptory D2
(główny mechanizm działania
neuroleptyków)

7.

Pobudzenie receptora 5-HT1A,
mogącego (?) hamować neuron
DA lub hamować uwalnianie DA.

DADA

T L-DOPA

4

3

1

2

7

6

5

-

-

-

+

-

D2

D2

D1

5HT2

5HT3

5HT1

A

Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego,
działanie przeciwwymiotne

Interakcje z układem DA
(hamowanie uwalniania
DA)

5-HT3

Wpływ na objawy negatywne, osłabienie
wpływów pozapiramidowych, działanie
anksjolityczne i przeciwdepresyjne

Zahamowanie niektórych
wpływów 5-HT, interakcje
z układem DA

5-HT2

Efekt sedatywny, wpływ na pamięć (?),
wspomaganie efektu neuroleptycznego (?),
hipotonia ortostatyczna, zaburzenia
ejakulacji, wzrost apetytu

Zahamowanie
ośrodkowych wpływów
NA

1 adrenergiczny

Wspomaganie działania przez mechanizm
blokady D2 (?)

Zahamowanie głównych
działań DA w oun

D1

Osłabienie efektów pozapiramidowych

Nasilenie uwalniania DA

D2 presynaptyczny

Efekt przeciwpsychotyczny oraz objawy
niepożądane (objawy pozapiramidowe,
wzrost poziomu prolaktyny, przyrost masy
ciała, dyskinezy)
działanie przeciwwymiotne (?)

Zahamowanie głównych
działań DA w oun

D2 postsynaptyczny

Blokowanie receptora

Znaczenie kliniczne

Interpretacja
farmakologiczna

Wpływ synaptyczny i
receptorowy wywoływany
przez neuroleptyki

Działanie chroniące przed
parkinsonizmem, ostrymi dyskinezami, i
akatyzją, nasilające natomiast późne
dyskinezy, działanie niepożądane
(objawy atropinowe: suchość w ustach,
zamazane widzenie, zaparcia, retencja
moczu, zaburzenia świadomości),
wpływ na pamięć

Interakcje cholinergiczno-
dopaminergiczne

Muskarynowy
(cholinergiczny M)

Blokowanie receptora c.d.

(?)

Interakcje z układem DA

Układ opioidowy

Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego, osłabienie
hiperkinez, efekt sedatywny,
wspomaganie działania
neuroleptycznego

Interakcje z układem DA

Układ GABA

Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego

Interakcje z układem DA

5-HT1A

Aktywacja receptora lub układu

Znaczenie kliniczne

Interpretacja
farmakologiczna

Wpływ synaptyczny i
receptorowy wywoływany
przez neuroleptyki

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków

stosowanych w terapii depresji

dezipramina, nortryptylina, protryptylina

Wpływ przeciwdepresyjny, „odhamowujący”

amitryptylina, imipramina, klomipramina,
moklobemid, fluoksetyna, fluwoksamina

Wpływ przeciwdepresyjny, zrównoważone
działanie sedatywne i „odhamowujące”

doksepina, trimipramina

Wpływ przeciwdepresyjny, anksjolityczny i
sedatywny

Profil psychotropowy

maprotylina, mianseryna, moklobemid,
fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna,
sertralina

Leki o innej budowie (heterocykliczne)

amitryptylina, dezipramina, doksepina,
imipramina, klomipramina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Budowa chemiczna

Częściej stosowane leki

Kryterium klasyfikacji

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków

stosowanych w terapii depresji c.d.

węglan litu, karbamazepina

Leki normotymiczne

fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina

Inhibitory MAO nieselektywne

moklobemid

Inhibitory MAO-A selektywne, odwracalne

mianseryna, wiloksazyna

Leki wywierające bezpośredni wpływ na
receptory

Lewomepromazyna, chlorprotiksen, sulpiryd,
flupentiksol

Niektóre neuroleptyki

citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina,
paroksetyna, sertralina

Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT

bupropion, nomifenzyna

Selektywne inhibitory wychwytu DA

wenlafaksyna

Selektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT

amitryptylina, dezipramina, doksepina,
imipramina, klomipramina

Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT

Mechanizm działania

Częściej stosowane leki

Kryterium klasyfikacji

Selektywnośc inhibitorów 5HT /
NA in vitro

citalopram

sertalina

paroksetyna

fluvoksamina

fluoksetyna

venlafaksyna

klomipramina

amitryptylina

imipramina

nortryptylina

dezipramina

reboksetyna

maprotylina

Bech 1999

5HT

NA



Selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5-
HT):



Citalopram (CITAL)



Sertralina (ASENTRA)



Paroksetyna (SEROXAT)



Fluwoksamina (FEVARIN)



Fluoksetyna (BIOXETIN,
SERONIL)

Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ

serotoninergiczny

•

Górna synapsa przedstawia
stan charakterystyczny dla
depresji: nadaktywność
autoreceptorów hamujących 5-
HT1A i 5-HT1B oraz
niedoczynność przekaźnictwa
serotoninergicznego

•

Dolna synapsa przedstawia
stan po zastosowaniu leczenia:
zmniejszenie gęstości
receptorów 5-HT1A i 5-HT1B w
neuronach serotoninergicznych
(5-HT), prowadzące do
nasilenia bioelektrycznej
aktywności neuronu i
wzmożonego uwalniania
neuroprzekaźnika. Jednoczesne
zmiany w receptorach
postsynaptycznych, a
zwłaszcza wzrost gęstości
receptorów postsynaptycznych
5-HT1A i spadek liczby i
oddziaływań receptorów 5-HT2
prowadzą do ukierunkowania
neurotransmisji
serotoninergicznej poprzez
postsynaptyczne receptory 5-
HT1A.

5-HT1A

5-

HT

5-HT1B

5-HT










LEKI

*

*

*

*

5-HT1A

5-HT3

5-HT2

RAPHE

Hippocamp

us

*

*

*

•

•

•

•

••

••

•

•

*









*

*

*

*





Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ

noradrenergiczny

•

Górna synapsa przedstawia
stan charakterystyczny dla
depresji: nadaktywność
autoreceptorów
hamujących 2 oraz

niedoczynność
przekaźnictwa
noradrenergicznego

•

Dolna synapsa przedstawia
stan po zastosowaniu
leczenia: spadek gęstości
(liczby) receptorów 2 w

neuronach
noradrenergicznych (NA)
prowadzi do nasilenia
aktywności bioelektrycznej
i wzmożenia uwalniania
neuroprzekaźnika.
Jednoczesny wzrost liczby
receptorów
postsynaptycznych 1

kieruje neuroprzekaźnictwo
poprzez te aktywujące
kanały receptorowe.

2

NA

5-HT










LEKI

*

*

*

1

Locus

coeruleus

*

*

*

•

•

•

•

••

••

•

•









2





Koncepcja działania leków przeciwdepresyjnych związana

z procesem neuroprzekaźnictwa w strukturach

limbicznych.

Leki te modulują przekaźnictwo w układach związanych z regulacją

procesów behawioralnych (aktywacja ruchowa i emocjonalna),

nasilają oddziaływania aktywujące i zmniejszając oddziaływania

hamujące.

Działania te dotyczą przynajmniej czterech grup neuronów –

katecholaminergicznych (DA i NA) oraz 5-HT (docierających do układu

limbicznego z pnia mózgu) oraz neuronów gabaergicznych

Pień mózgu Układ limbiczny

DA

NA

GABA

5-HT

Cechy TLPD i atypowych leków przeciwdepresyjnych, wpływ na

wychwyt amin i układy receptorowe (wg Cervo, Samanin, 1987)

0
0
(+)
0

0
0
(+)
0

0
0
(+)
0

0
0
0
0

0
0
0
0

0
0
(+)
0

+++
++++
++++
++++

0
0
(+)
0

Atypowe – SI-5-HT
fluoksetyna
fluwoksamina
paroksetyna
Sertralina

D2

M

H1

2

1

DA

5-HT

NA

0/+
0/+
0
+
0
0/+

+++
+
++
++
++
++
+

+++
+
+
+
+++

0

(+)
0
0
0
0
0

+++
+
++
++
++
+

0
0
0
0
0
0

++
(+)
+
+++
+

0

(+)
++
+
+
++
+++

TLPD
amitryptylina
nortryptylina
imipramina
klomipramina
doksepina
dezipramina

0
0
(+)
0
0

0
0
0
0
0

0
+++
0
0
0

0
++
(+)
0
0

0
++
0
0
0

0
0

++
++

0

+++
0
0
0
0

0
0
0
(+)
0

Atypowe – inne
maprotylina
mianseryna
nomifenzyna
bupropion
Moklobemid

Powinowactwo do receptorów

Wychwyt monoamin

Leki

Leki anksjolityczne

Jest to grupa leków psychotropowych, które działając pośrednio na

neuroprzekaźnictwo impulsów nerwowych w oun powodują zmniejszenie

nasilenia

lęku, napięcia emocjonalnego oraz objawów somatycznych towarzyszących tym
stanom.
Uwzględniając kryteria chemiczne leki te można podzielić na dwie grupy:
 Pochodne benzodwuazepiny
 Leki o innej budowie chemicznej

Stosuje się też podział:
 Leki działające poprzez receptor benzodiazepinowy
 Leki działające poprzez inny mechanizm

Dotychczas opisano ok.. 2000 leków spełniających te kryteria z czego

większość to pochodne benzodiazepiny. W lecznictwie zastosowanie znalazło
kilkadziesiąt. Stosowane są przeważnie doustnie. Podanie domięśniowe
nieznacznie tylko poprawia ich dostępność biologiczną. Metabolity (szczególnie
benzodiazepin) wykazują niekiedy większą aktywność biologiczną niż ich

cząsteczki

macierzyste.

Mechanizm działania BDA

• Podstawowy mechanizm działania tej grupy wiąże się z wpływem na

przekaźnictwo gabaergiczne, nie jest to jednak działanie bezpośrednie,
lecz związane ze swoistymi receptorami, tzw. receptorami
benzodiazepinowymi(RBDA)

• RBDA wchodzi w skład większego kompleksu receptorowego, którego

elementem wykonawczym jest kanał Cl, a w jego składzie występują
także receptor gabaergiczny (typu GABA-A) i inne białka, wiążące
m.in.. Pikrotoksynę (antagonistę kanału chlorowego) oraz barbiturany.

• Działanie BDA polega na zwiększeniu powinowactwa GABA do

receptora, prawdopodobnie wskutek „odsłonięcia” miejsca
rozpoznającego.

• Nasilają receptorowe działanie GABA i prowadzą do wzmożonego

wnikania jonów CL do wnętrza neuronów, hiperpolaryzacji neuronów i
w rezultacie do efektu hamującego w różnych układach neuronalnych.

Leki normotymiczne

• Leki o działaniu głównie antymaniakalnym

i zapobiegającym nawrotom choroby
afektywnej dwubiegunowej, częściowo
antydepresyjnym

• Do najczęściej stosowanych zaliczają się:

– Sole litu
– Pochodne kwasu walproinowego
– karbamazepina

Sole litu

• Głównie węglan
• Dawki terapeutyczne: 0.5-1.0 (1.2)

mEq/l

• Wąski indeks terapeutyczny
• Konieczność monitorowania

stężenia w surowicy

• Monitorowanie funkcji tarczycy i

nerek

• Ryzyko wpływu teratogennego

Walproiniany

• Różne pochodne kwasu

walproinowego

• Bezpieczne
• Lepsza współpraca
• Przeciwskazania: dysfunkcja wątroby

Karbamazepina

•Szczególnie u pacjentów

agresywnych

•Monitorowanie RBC
•Przyspiesza metabolizm

innych leków
psychotropowych

Leki przeciwparkinsonowskie

• Biperiden (Akineton)
• Prydynol (Pridinol)
• Triheksyfenidyl (Parkopan)

Leki nootropowe i preparaty o zbliżonym

działaniu

• Piracetam (Nootropil)
• Pirytynol (Enerbol)
• Meklofenoksat (Centrophenoxin)
• Winkamina (Devinkan)
• Naftydrofuryl (Dusodril)
• Deanol (Bimanol)
• Kwas asparginowy (Acespargin)
• Cholina (Gliatilin)
• Takryna (Cognex)
• Donepezil (Aricept)
• Riwastigmina (Exelon)