QUANTIFICAZIONE DELLE

INTERAZIONI FARMACO-RECETTORE E

DEGLI EFFETTI GENERATI:

FARMACOLOGIA DEL RECETTORE

CONTRAZIONE MUSCOLARE

scala aritmetica

100

75

50

25

0

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Concentrazione (g/ml)

In

te

n

s

it

à

d

e

ll

a

r

is

p

o

s

ta

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e

rc

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le

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ll

a

r

is

p

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s

ta

m

a

s

s

ia

m

le

)

EC50

CONTRAZIONE MUSCOLARE

scala logaritmica

100

75

50

25

0

0.1

1.0

10.0

100.0

In

te

n

s

it

à

d

e

ll

a

r

is

p

o

s

ta

(p

e

rc

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n

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le

d

e

ll

a

r

is

p

o

s

ta

m

a

s

s

ia

m

le

)

Concentrazione (g/ml)

RELAZIONE FRA INTERAZIONE

FARMACO-RECETTORE E RISPOSTA

Nel corso degli anni sono stati proposti
vari modelli matematici e biochimici per
spiegare

le

relazioni

esistenti

fra

interazione
farmaco-recettore

da

una

parte

e

generazione della risposta farmacologica
dall’altra

ASPETTI QUANTITATIVI

DELL’INTERAZIONE FARMACO-

RECETTORE

Il comportamento cinetico dell’interazione
farmaco-recettore

può

essere

studiato

indirettamente attraverso curve dose-risposta

F+R FR STIMOLO EFFETTO

 

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Per la legge di azione di massa la concentrazione
di recettori liberi [R] di recettori occupati [FR] e di
farmaco libero [F] si trovano in equilibrio. La
costante di dissociazione del complesso

La capacità di legame farmaco-recettore definita
AFFINITA’ è espressa dal reciproco della costante
di dissociazione.

[R] + [F] [FR]

 

K1

K2

Kd =

[F] [R]

[FR]

=

1

Ka

TEORIA DELL’OCCUPAZIONE

La teoria dell’occupazione si basa
sull’assunzione che la quantità di
recettori occupati sia direttamente
proporzionale all’effetto prodotto

È valida se:
•La reazione farmaco-recettore è reversibile
•C’è l’equilibrio
•1 molecola di farmaco lega 1 molecola di

recettore
•I recettori sono indipendenti l’uno dall’altro

P

e

rc

e

n

to

d

e

l

m

a

s

s

im

o

0,1

1,0

10

100

1000

0

50

100

Kd

Legame del farmaco

Effetto del farmaco

EC50

Dose (scala logaritmica)

Spare Receptors

Spesso la curva dose-risposta e quella farmaco-recettore

(esperimenti di binding in vitro) non coincidono

Farmaci che occupano lo stesso recettore producono risposte

diverse o non producono risposta

Teoria dell’occupazione: non sufficiente a spiegare
certi fenomeni

Curva dose-risposta a sinistra della
curva farmaco-recettore

Spiegazione

: la risposta max si ha

quando solo
una frazione dei recettori è stata
occupata
I recettori restanti sono chiamati

RECETTORI
DI RISERVA (Es. recettori



-adrenergici

nel miocardio)

RELAZIONE LINEARE TRA OCCUPAZIONE E RISPOSTA, USANDO IL

SISTEMA DEL RECETTORE BETA ADRENERGICO COME MODELLO

1 Recettore

Interazione

con 1

Proteina-G

Attivazione di

1Adenilato Ciclasi

1 molecola

di cAMP

1 Protein Chinasi
attivata da cAMP

1 Unità di

Contrazione

1 Canale del Ca

++

Fosforilato

1 Unità di Ca

++

nella Cellula

RELAZIONE NON-LINEARE TRA OCCUPAZIONE E RISPOSTA

1 Recettore

Interazione

con 5

Proteine-G

Attivazione di

50 Adenilato Ciclasi

500 molecole

di cAMP

5000 Protein

Chinasi attivate da

cAMP

5000000 Unità

di Contrazione

50000 Canale del Ca

++

Fosforilato

500000 Unità di Ca

++

nella Cellula

L’esistenza dei recettori di riserva
comporta che la EC

50

si osservi a

concentrazioni

inferiori

a

quelle

corrispondenti alla Kd

L’esistenza della soglia di attivazione
comporta che la EC

50

si ottenga a

concentrazioni

superiori

a

quelle

corrispondenti alla Kd

Generazione di

secondi

messaggeri

Recettore

Agonist
a

Effetto

biologico

Affinità

Attività

intrinseca

Teoria dell’efficacia o

attività intrinseca

1) AFFINITA’ POTENZA

1) ATTIVITA’ INTRINSECA EFFICACIA

[F] + [R] [FR] [FR*]

AFFINITA’ ED ATTIVITA’ INTRINSECA SONO PROPRIETA’ INDIPENDENTI

SEMILOG DOSE-RESPONSE

CURVE

E

F

F

E

C

T

POTENCY

EFFICACY

ED50

Maximal Effect

Log [Dose]

Risposta

Dose

Agonista completo

Agonista parziale

Curve Dose Risposta

AGONISTA COMPLETO

- composto che si lega al recettore e produce

un

effetto biologico massimale

AGONISTA PARZIALE

- composto che si lega al recettore e produce

un

effetto non massimale (minore attività
intrinseca)

ANTAGONISTA RECETTORIALE

- composto che si lega al

recettore

senza

produrre

effetto

biologico (privo di attività

intrinseca) e

bloccando l’effetto dell’agonista

 COMPETITIVO: l’effetto può essere revertito da alte dosi di

agonista

 NON COMPETITIVO: (legame irreversibile o su sito allosterico)

l’effetto non può essere revertito

EFFICACIA (ATTIVITA’ INTRINSECA) E POTENZA (AFFINITA’)

SONO PROPRIETA’ INDIPENDENTI

Antagonisti

fisiologici

Antagonista

competitivo

ANTAGONISTI NON

RECETTORIALI

ANTAGONISTI NON

RECETTORIALI

ANTAGONISTI

Antagonisti

chimici

ANTAGONISTI

RECETTORIALI

ANTAGONISTI

RECETTORIALI

LEGAME SITO

ALLOSTERICO

LEGAME SITO

ALLOSTERICO

LEGAME SITO

ATTIVO

LEGAME SITO

ATTIVO

Reversibile

Reversibile

Irreversibile

Irreversibile

Antagonista

non

competitivo

allosterico

Antagonista

non

competitivo

sul sito

attivo

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTAGONISTI

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTAGONISTI

Agonists and Antagonists

Physiologic ANTAGONIST

• A drug that binds to a non-related receptor,

producing an effect opposite to that produced by the

drug of interest.

• Its intrinsic activity is = 1, but on another receptor.

Glucocorticoid Hormones  Blood

Sugar

Insulin

 Blood

Sugar

Agonists and Antagonists

Chemical ANTAGONIST

• A chelator (sequester) of similar agent that

interacts directly with the drug being antagonized

to remove it or prevent it from binding its receptor.

• A chemical antagonist does not depend on

interaction with the agonist’s receptor (although

such interaction may occur).

Heparin, an anticoagulant, acidic

If there is too much  bleeding and

haemorrhaging

Protamine sulfate is a base. It forms a

stable inactive complex with heparin and

inactivates it.

DIFFERENTI TIPI DI ANTAGONISTI RECETTORIALI

A

A

D

D

C

C

B

B

Sito allosterico

Sito di legame
dell’agonista

Agonista

Agonista

Antagonista
competitivo

Agonista

Antagonista
Non competitivo

R

e

c

e

to

re

l

ib

e

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L

e

g

a

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d

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N

o

n

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ti

ti

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o

100

75

50

25

0

0.001

0.010

0.100

1.000

10.000

Concentrazione (g/ml)

In

te

n

s

it

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d

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a

r

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s

ta

(p

e

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m

a

s

s

ia

m

le

)

100.00

0

CONTRAZIONE MUSCOLARE

Ach

Ach +

Atropina

EC 50

EC 50

100

75

50

25

0

0.001

0.010

0.100

1.000

10.000

Concentrazione (g/ml)

In

te

n

s

it

à

d

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a

r

is

p

o

s

ta

(p

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rc

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tu

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le

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r

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p

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s

ta

m

a

s

s

ia

m

le

)

100.00

0

Epinefrina

Epinefrina
+
Dibenamin
a

CONTRAZIONE MUSCOLARE

Variabilità farmacodinamica

- Ad una data concentrazione di farmaco, individui diversi rispondono con
un effetto di intensità variabile*

- Un effetto di data intensità si verifica in tutti gli individui ad un intervallo
di dosi

*



Se la pendenza della curva dose-risposta è troppo elevata un piccolo
cambiamento nella dose può produrre un marcato cambiamento
nell’effetto biologico.

EC50

CONTRAZIONE MUSCOLARE

scala logaritmica

100

75

50

25

0

0.1

1.0

10.0

100.0

In

te

n

s

it

à

d

e

ll

a

r

is

p

o

s

ta

(p

e

rc

e

n

tu

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le

d

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ll

a

r

is

p

o

s

ta

m

a

s

s

ia

m

le

)

Concentrazione (g/ml)

CURVE DI DISTRIBUZIONE DELLA FREQUENZA

E CURVE QUANTALI CONCENTRAZIONE – EFFETTO E DOSE - EFFETTO

Morphine

Aspirin

Efficacia, Tossicità, Letalità

•

ED50 – Dose Efficace 50; la dose a cui il
50% della popolazione o del campione
manifesta un determinato effetto; usato
con curve dose risposta quantali

•

TD50 - Dose Tossica 50 - la dose a cui il
50% della popolazione o del campione
manifesta un determinato effetto tossico

•

LD50 - Dose Letale 50 – la dose che porta
a morte il 50% dei soggetti

L’indice terapeutico di un
farmaco è il rapporto tra
la

dose tossica media

(DT

50

)

e la

dose efficace media

(DE

50

)

IT

=

INDICE TERAPEUTICO (IT)

DT

50

DE

50

DE

50

= dose alla quale il 50%

degli individui mostra l’effetto
desiderato

DT

50

= dose alla quale il 50%

degli animali mostra l’effetto
tossico

Se l’effetto tossico è la
morte dell’animale si chiama

dose letale 50

(

DL

50

)

•

RELAZIONE TRA FINESTRA TERAPEUTICA DI CONCENTRAZIONE DI UN FARMACO

ED EFFETTI TERAPEUTICI E AVVERSI NELLA POPOLAZIONE

Valutazione quantitativa della

sicurezza di un farmaco

Indice terapeutico

=

TD50 or LD50

ED50

Margine di sicurezza

=

TD1 or LD1

ED99