Leki

Leki





-adrenolityczne (LBA)

-adrenolityczne (LBA)

Antagoniści kanału

Antagoniści kanału

wapniowego

wapniowego

Pro-leki

Pro-leki

Anita

Borowska
Paulina Tudaj
Kamil

Szymczak
Joanna

Madziała
Karolina

Karska

LEKI -adrenolityczne

(LAB)

Anita Borowska

• LEKI 

1

-ADRENOLITYCZNE

• LEKI 

1

,

2

-ADRENOLITYCZNE

• LEKI ,-ADRENOLITYCZNE

pochodne

aryloksyalkiloaminopropan

olu

ugrupowanie

izopropylowe/tertbutylo

we=

powinowactwo do

receptora  izomerów

lewoskrętnych

LEKI

LEKI





1-

1-

ADRENOLITYCZNE

ADRENOLITYCZNE

- obecność ugrupowania
karbonylowego/
eterowego w
podstawniku

- pochodne
jednopierścieniowe z
podstawnikiem w
pozycji para

LEKI

LEKI





1-ADRENOLITYCZNE

1-ADRENOLITYCZNE

c.d.

c.d.

- pochodna benzopiranu

- działanie
wazodilatacyjne

- selektywność wyższa
niż innych
kardioselektywnych -

blokerów

Stereospecyficzność działania:

- D-izomer wykazuje silne antagonistyczne działanie



1

-

selektywne i wazodilatacyjne

- L-izomer w niewielkim stopniu blokuje receptory  ale działa

wazodilatacyjnie przez wpływ na poziom śródbłonkowego NO

Działanie hipotensyjne porównywalne z I-ACE (enalapril),
blokerami kanału wapniowego (nifedypina), innymi -blokerami

(metaprolol)

LEKI

LEKI





1,

1,





2-

2-

ADRENOLITYCZNE

ADRENOLITYCZNE

-pochodne
jednopierścieniowe z
podstawnikiem
alkiloksy w pozycji
orto

- pochodne wielopierścieniowe

pochodne

aryloksyalkiloaminopropan

olu

LEKI

LEKI





1,

1,





2-ADRENOLITYCZNE

2-ADRENOLITYCZNE

c.d.

c.d.

Sotalol BIOSOTAL DAROB, GILUCOR,
SETOHEXAL

N-[4-[1-hydroksy-2-[(1-metyloetylo)-
amino]etylo]fenylo]-metanosulfonamid

- pochodna
aryloaminoetanolu

- blokuje receptory 

i kanały potasowe
zależne od
potencjału

LEKI

LEKI





,

,





-ADRENOLITYCZNE

-ADRENOLITYCZNE

Labetalol:

-4 izomery optyczne, w preparatach
równe ich ilości

- RR ma większą aktywność blokowania
receptorów  i słabszą  niż mieszanina

równocząsteczkowa

- SR ma największą aktywność
blokowania receptorów 

Karwedilol:

- Izomer S(-) wykazuje
efekt -blokujący

MECHANIZM

MECHANIZM

DZIAŁANIA

DZIAŁANIA

NARZĄD

- adrenoerceptory

- adrenoreceptory

A: postsynaptyczne

SERCE



1

nieznaczny  kurczliwości

in vitro



1

 

2

 częstotliwości,

przewodnictwa i siły

NERKI

- uwalnianie reniny



1

 

2



MIĘŚNIE GŁADKIE

naczyń, zwieraczy, oskrzeli



1

skurcz



2

 

1

rozkurcz

PRZEWÓD POKARMOWY
-mięśnie gładkie
-

zwieracze



1

skurcz, 

2

rozkurcz



1

skurcz



2

 

1

rozkurcz

UKŁAD MOCZOWO-PŁCIOWY
zwieracze



1

skurcz



2

 

1

rozkurcz

OKO mięsień promienisty
źrenicy



1

skurcz

WATROBA

- glikogenoliza -
uwalnianie K+



?

  hiperglikemia



2

 

1

 hiperglikemia

MIĘŚNIE SZKIELETOWE
- glikogenoliza
- uwalnianie K

+



2

 

1

kwas mlekowy 

TKANKA TŁUSZCZOWA
- lipoliza



2

hamowanie



2

 

1



TRZUSTKA
- uwalnianie insuliny



2

hamowanie



2

 

1



TROMBOCYTY

- agregacja



2

zwiększanie



2

 

1

hamowanie

B: presynaptyczne

ZAKOŃCZENIA NERWÓW
NA-ERGICZNYCH
- uwalnianie NA



2

hamowanie



2

 

1



ZAKOŃCZENIA NERWÓW
Ach-ERGICZNYCH

- uwalnianie ACh



2

hamowanie

MECHANIZM DZIAŁANIA C.

MECHANIZM DZIAŁANIA C.

D.

D.

Zablokowanie receptorów -adrenergicznych:

- znosi wpływ amin katecholowych na serce, mięśnie gładkie oraz

metabolizm węglowodanów, tłuszczów i zużycie tlenu przez

tkanki

- hamuje, wywołany przez adrenalinę, wzrost stężenia glukozy i

wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi

Niektóre -adreniolityki jak pindolol, oksprenolol, alpernolol

wykazują także aktywność agonistyczną w stosunku do

receptorów -adrenergicznych. Leki takie chronią serce przed

pobudzającym wpływem amin katecholowych, ale przy tym

działają słabo pobudzająco na serce.

ZASTOSOWANIE

ZASTOSOWANIE





-

-

ADRENOLITYKÓW

ADRENOLITYKÓW

- choroba
niedokrwienna serca

- nadciśnienie tętnicze
- zaburzenia rytmu
serca

-jaskra (tymolol, betaksolol, karteolol) = obniżenie
ciśnienia śródgałkowego

- nerwica lękow, abstynencja alkoholowa, migrena
(propranolol)





-ADRENOLITYKI W

-ADRENOLITYKI W

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

SERCA

SERCA

Choroba niedokrwienna serca zwana też ch. wieńcową, dusznicą bolesną jest
zespołem objawów chorobowych będących następstwem przewlekłego stanu
niedostatecznego zaopatrzenia komórek mięśnia sercowego w tlen i substancje
odżywcze. Następuje tak na skutek zaburzenia równowagi pomiędzy
zapotrzebowaniem a możliwością ich dostarczenia np. z powodu zmienionych
miażdżycowo lub obkurczonych naczyń wieńcowych.

Ultrasonografia
wewnątrzwieńcowa - na
zielono zaznaczono blaszkę
miażdżycową zawężającą
światło naczynia

Petogeneza
W ponad 90% przypadków odpowiedzialna za chorobę jest miażdżyca tętnic
wieńcowych doprowadzająca do ich zwężenia i tym samym upośledzeniu
przepływu wieńcowego. Jednakże w pozostałych przypadkach za mechanizm
niedokrwienia odpowiedzialne są inne mechanizmy:
- niedokrwistość
- hipotonia lub hipowolemia
- niewydolność oddechowa
- nadczynność tarczycy
- wady serca zwłaszcza
- kardiomiopatie zwłaszcza przerostowa
- nadciśnienie tętnicze





-ADRENOLITYKI W

-ADRENOLITYKI W

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

SERCA c.d.

SERCA c.d.

OBJAWY
Pierwszym objawem choroby niedokrwiennej serca może być nagłe zatrzymanie
krążenia i w przypadku braku skutecznej reanimacja nagła śmierć sercowa.
Charakterystycznym objawem przewlekłej choroby niedokrwiennej jest ból w klatce
piersiowej, który ma pewne cechy wyróżniające:

- zlokalizowany zamostkowo

- promieniuje
- niekiedy towarzyszą mu poty, niepokój, strach, zasłabnięcie.
- nasila się w czasie wysiłku, stresu, pod działaniem zimna

-ustępuje samoistnie w odpoczynku lub pod wpływem podjęzykowego
zastosowania nitrogliceryny.

Lokalizacja i promieniowanie
bólu wieńcowego

DIAGNOSTYKA
Rozpoznanie choroby niedokrwiennej serca opiera się na danych z wywiadu oraz
nieinwazyjnych i inwazyjnych badań kardiologicznych. Niezbędnym uzupełnieniem
jest wykonanie badań laboratoryjnych. Badania nieinwazyjne:

-EKG spoczynkowe

-EKG wysiłkowe

-Obrazowe próby obciążeniowe (scyntygrafia perfuzyjna wysiłkowa, echokardiografia
obciążeniowa z dobutaminą
Inwazyjne badania:
- koronarografia





-ADRENOLITYKI W

-ADRENOLITYKI W

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ

SERCA c.d.

SERCA c.d.

-Adrenolityki mają zastosowanie w chorobie niedokrwiennej serca,

ponieważ zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.
Następuje to poprzez:

- zwolnienie rytmu serca w spoczynku i w czasie wysiłku
- spadek ciśnienia tętniczego
- zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśnia sercowego
- redukcję rzutu minutowego
- wydłużenie okresu rozkurczu
- poprawę metabolizmu komórkowego na korzyść glukozy i lepsze
wykorzystanie O

2

- wpływ na homeostazę – spadek agregacji płytek, wzrost aktywności
fibrynolitycznej





-ADRENOLITYKI W

-ADRENOLITYKI W

NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM

NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM

Blokada receptorów -adrenergicznych w aparacie

przykłębuszkowym nerek przez leki -adrenolityczne zmniejsza

silnie wydzielanie reniny. Pod wpływem LBA zmniejsza się
aktywność reninowa osocza o 60-80%.

 wydzielenie reniny ->  stężenie angiotensyny II (silnie

kurczy naczynia) ->  wytwarzania aldosteronu przez

korę nadnerczy

 napięcie

naczyń

 wydalania jonów Na i

H

2

O -  V płynów

 opór naczyniowy na

obwodzie + ujemne
działanie inotropowe i
chronotropowe LBA =
 ciśnienie krwi

Klasyfikacja antagonistów

kanału wapniowego

• Selektywność blokowania kanałów

wapniowych zależnych od napięcia

• Kardioselektywność i selektywność

naczyniowa

Paulina Tudaj

Klasyfikacja antagonistów

kanału wapniowego c.d.

Klasa A.
Selektywne blokery
kanału wapniowego:

1. gr. werapamilu
2. gr. nifedypiny
3. gr. diltiazemu

Klasa B.
Nieselektywne

blokery

kanału wapniowego:

4. gr. flunaryzyny
5. gr. prenylaminy
6. inne

Klasa A

Selektywne blokery kanału

wapniowego

1. GRUPA WERAPAMILU

Należą do niej pochodne

fenyloalkiloaminy:

werapamil (ISOPTIN, STAVERAN)
gallopamil
falipamil
tiapamil (LAROCORD)

Wykazują silny wpływ na serce

Werapamil

Stereoselektywne jest jego:
• działanie terapeutyczne (S:R = 11:1)
• efekt pierwszego przejścia (S:R = 5:1)
• wiązanie z białkiem (S:R = 1:2)
• biodostępność (S:R = 1:2,5)

Działanie werapamilu:

• blokuje bramkowane napięciem

kanały wapniowe typu L w mięśniach
gładkich i mięśniu sercowym

• hamuje kanały sodowe i potasowe
• oraz różne typy receptorów (M-

cholinergiczne, opiatowe)

Werapamil

Izomer R(+)
• rozszerzenie

naczyń
wieńcowych

Izomer S(-)
• ujemne działanie

chrono-, dromo- i
inotropowe

• silniej hamuje

napływ jonów Ca

+

do k-ek

Zastosowanie

werapamilu:

• arytmia (niemiarowość

nadkomorowa, niemiarowość
komorowa wywołana chorobą
niedokrwienną serca)

• choroba wieńcowa
• nadciśnienie

Efekty blokady kanałów

wapniowych typu T:

mięśnie gładkie tętnic

 wazodilatacja,

↓ oporu obwodowego

nerki, rdzeń nadnerczy, k-ki nerwowe



↓ wydzielania reniny i aldosteronu oraz

aktywności sympatomimetycznej

mięsień sercowy

 spadek częstości serca

naczynia wieńcowe

 działania

przeciwdziałające niedokrwieniu

2. GRUPA NIFEDYPINY

Pochodne 1,4-dihydropirydyny:

 nifedypine (ADALAT, CORDIPIN)
 nisoldipine (BAYMYKARD, CORASOL, CORONIL)
 nitrendipine (BAYOTENSIN)
 nimodipine (NIMOTOP)
 nicardipine (ANTAGONIL)
 nilvadipine (ESCOR)
 isradipine (LOMIR, VASCAL)
 felodipine (MODIP, MONUBAL)
 almodipine

Wykazują silne działanie na naczynia

Budowa chemiczna a

działanie

Nifedypina; R= CH

3

Nisoldypina; R= -CH

2

-CH(CH

3

)

2

Nitrendypina; R= -CH

2

-CH

3

Nicardypina; R= -CH2-CH(CH

3

)

2

Działanie nifedypiny

blokowanie kanałów wapniowych typu L w mięśniach gładkich

↓

brak otwarcia kanałów podczas pobudzenia

↓

↓ napływu jonów Ca

+

do k-ki

↓

↓ stężenia Ca

+

w cytozolu

↓

↓ siły skurczu mięśni

↓

silne rozszerzenie tętnic obwodowych naczyń wieńcowych

↓

↓ RR, ↓ obciążenia mech. serca, ↓ zużycia tlenu przez serce

Nifedypinę

stosuje się doustnie w

monoterapii lub w skojarzeniu z
innymi lekami hipotensyjnymi, takimi
jak leki moczopędne i/lub leki
hamujące aktywność układu
współczulnego. Stosuje się również
preparaty nifedyfiny o przedłużonym
działaniu (Adalat-retard)

Dalszy rozwój tej klasy

antagonistów kanału

wapniowego miał na celu:

• zwiększenie selektywności

naczyniowej

• poprawienie skuteczności
• optymalizację właściwości

farmakokinetycznych

Zastosowanie innych

preparatów pochodnych

1,4-dihydropirydyny

nisoldypina i nikardypina

 choroba

niedokrwienna serca, nadciśnienie

nitrendypina,

nilwadypina

i

isradypina

 nadciśnienie tętnicze

nimodypina

 niedokrwienie mózgu,

niedotlenienie mózgu spowodowane,

np. wylewami podpajęczynówkowymi

felodypina i amylodypina

 leki

hipotensyjne

Selektywne blokery kanału

wapniowego

 Grupa 3 – diltiazemu (pochodne benzotiazepiny)

Diltiazem

Kamil
Szymczak

Selektywne blokery kanału

wapniowego

• Dilitiazem stosowany jest w

zapobieganiu i leczeniu dusznicy
bolesnej. Blokuje on bramkowane
napięciem kanały wapniowe w
mięśniach gładkich naczyń i w
mięśniu sercowym.

Selektywne blokery kanału

wapniowego

• Do obniżenia kurczliwości mięśnia

sercowego wymagane jest 39-krotnie
większe stężenie diltiazemu w osoczu
niż do uzyskania analogicznego
działania na mięśnie gładkie naczyń
wieńcowych

Selektywne blokery kanału

wapniowego

• Diltiazem zawiera 2 centra chiralne,

możliwe są stereoizomery (+) i (-)
oraz cis i trans.

Selektywne blokery kanału

wapniowego

• Aktywność farmakologiczną wykazują tylko

enancjomery (+).

• (+)-trans-Diltiazem hamuje silnie wymiennik

Na

+

/Ca

2+

w mitochondriach, natomiast jego

powinowactwo do kanałów wapniowych
sarkolemy mięśnia sercowego jest ~60-
krotnie mniejsze niż (+)-cis-izomeru.

• W lecznictwie stosowany jest (+)-cis-

diltiazem

Wskazania do stosowania

selektywnych antagonistów kanału

wapniowego

LEK

Zastosowanie

T

1/2

[h]

Werapamil

ChNS, RR, Ar

3-7

Gallopamil

ChNS, RR, Ar

3-7

Nifedypina

RR

4-5

Nitrendypina

RR

8

Nimodypina

Niedokrwienie mózgu

1-2

Nisoldypina

ChNS, RR

8-15

Nikardypina

ChNS, RR

1-4

Nilwadypina

RR

15-20

Isradypina

RR

9

Felodypina

RR

20-25

Amlodypina

ChNS, RR,

Diltiazem

ChNS, RR, Ar

2-7

Względna selektywność

antagonistów kanału

wapniowego

LEK

Selektywność

Werapamil

1

Diltiazem

7

Nifedypina

14

Nitrendypina

70

Felodypina

>100

Isradypina

>100

Nikardypina

>100

Nisoldypina

>100

Nilwadypina

>100

Werapamil = 1; stosunek siły działania na naczynia i na

serce

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Grupa 4 – flunaryzyny

Fluarizine

Cinnarizine

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Cynaryzyna i flunaryzyna:
• blokują kanały wapniowe zależne od

potencjału, kanały sodowe,

• hamują działanie kalmoduliny oraz

niektórych neuroprzekaźników i
neuromodulatorów (norepinefryny,
dopaminy, serotoniny, histaminy,
wazopresyny, angiotensyny, bradykininy)

• hamują silnie i długotrwale indukowany

przez jony Ca

2+

skurcz naczyń

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

• Działanie flunaryzyny jest silniejsza

niż cynaryzyny

• Blokując kanały wapniowe płytek

krwi, zapobiegają agregacji płytek i
hamują rozwój miażdżycy

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Pochodne te są stosowane w:
• zaburzeniach naczyniowych mózgu

na tle miażdżycy,

• skurczu naczyń,
• stanów pourazowych i poudarowych,
• zaburzeniach błędnikowych
• zaburzeniach krążenia obwodowego

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Grupa 5 – prenylaminy

Prenylamine

Fendiline

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

• Prenylamina,

fandylina,
lidoflazyna mają
zastosowanie w
chorobie
niedokrwiennej
serca

Lidoflazine

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Grupa 6 – inne:
Terodiline
Perhexiline
Bepridil

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Terodiline

• antagonista kanału

wapniowego i sodowego

• działa

antycholinergicznie,
spazmolitycznie,
miejscowo-znieczulająco

• zastosowanie: urologia –

środek zmniejszający
napięcie mięśnia
wypieracza moczu

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Perhexiline

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

• Perheskylina blokuje kanały

wapniowe i sodowe, może również
wpływać na poziom osoczowych
transaminaz –
glutaminoszczawianowooctowej i
glutaminopyruwianowej, zasadowej
fosfatazy i dehydrogenazy
mleczanowej.

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

• Po odstawieniu leku poziom

wymienionych enzymów powraca do
normy.

Perheskylina stosowana jest w:
niewydolności wieńcowej
niedokrwieniu mięśnia sercowego
zapobiegawczo w dusznicy bolesnej

Nieselektywne blokery kanału

wapniowego

Bepridil

• blokuje kanały

wapniowe,
sodowe i
potasowe

• stosowany

zapobiegawczo w
dusznicy bolesnej

Pro-leki

Pro-leki

• Substancja lecznicza zanim osiągnie

dany narząd i wywoła tam efekt
terapeutyczny musi pokonać wiele
niekorzystnych barier. Podlega ona
licznym, następującym po sobie
procesom, które określa się jako
LADME.

Pro-leki

LADME obejmują:
• Uwalnianie substancji leczniczej z

postaci leku do płynów ustrojowych

• Wchłanianie – przemieszczenie

substancji leczniczej z miejsca
wchłaniania do krążenia ogólnego

• Dystrybucję

Pro-leki

• Metabolizm
• Wydalanie substancji leczniczej oraz

jej metabolitów (przez nerki, jelita,
płuca, oraz ze śliną i potem)

Pro-leki

• Poszukiwanie coraz to nowych i

doskonalenie istniejących substancji
leczniczych obejmuje:

Badania nad nowymi formami podania
Syntezę nowych leków, analogicznych

do istniejących, o lepszych
właściwościach farmakokinetycznych

Syntezę pro-leków

Pro-leki

• „Pro-składnik czynny leku

(Pro-pharmakon) – jest to substancja,
która po podaniu ulega zmianom,
prowadzącym do powstania związku,
skutecznie reagującego z
receptorem”

Albert 1958

Pro-leki

• „Lek utajony (Drag latentiation) –

chemiczna modyfikacja biologicznie
aktywnej substancji, która powstaje
in vivo z substancji macierzystej
wskutek reakcji enzymatycznych”

Harper 1962

Pro-leki

Proleki:
Substancje lecznicze połączone z

nośnikiem

Bioprekursory

Wermuth

Pro-leki

Układ lek-nośnik

Wiązanie ulegające biodegradacji

Układ bioprekursora

Substancja
lecznicza

Nośnik

Rozkład
enzymatyczny

Substancja lecznicza
= Substancja
aktywna

Substancja
lecznicza

Substancja
aktywna

Biotransformac
ja

Pro-leki

• Układ lek-nośnik jest połączeniem

leku z odpowiednim nośnikiem,
sprzęgniętym wiązaniem ulegającym
biodegradacji.

• Znając działanie leku i planując

miejsce docelowego działania należy
dążyć do zmniejszenia wpływu
czynników działających na lek
(enzymy, błony, komórki).

Pro-leki

• Substancje lecznicze ulegają

inaktywacji, metabolizmowi, wiązaniu
z białkami lub wydalaniu i nie zawsze
docierają do przewidzianego narządu.

• Odpowiednio dobrana struktura

połączenia „lek-nośnik” zdolna jest
ominąć wszystkie niesprzyjające
czynniki i przeniknąć przez
przepuszczalne błony.

Pro-leki

• W momencie, kiedy dotrze do

wybranego organu, układ taki musi
ulec rozpadowi tak, aby uwolniony
lek mógł wywrzeć swoje działanie.

Pro-leki

• Najważniejszym fragmentem w tego

rodzaju systemach jest transportu
leku jest nośnik. Nie może on ani
zmieniać, ani zaburzać naturalnego
środowiska komórkowego.

Pro-leki

Jako nośniki dla leków stosuje się:

 Komórki (>1μm; erytrocyty, przeciwciała)

 Mikrosfery (>1μm)

 Mikrokapsułki (>1μm)

 Nanosfery (<1μm)

 Nanokapsułki (<1μm)

 Liposomy (<1μm)

 Biopolimery (białka, kw.nukleinowe,

polisacharydy)

 Syntetyczne polimery

Pro-leki

Tworzenie połączeń lek-nośnik ma na

celu:

• Wpływanie na absorpcję, dystrybucję i

transport

• Usuwanie nieprzyjemnych właściwości

leków, np. gorzkiego smaku

• Zmianę rozpuszczalności, poprzez

wpływ na lipofilność leku

Pro-leki

• Bioprekursory – substancje, które wskutek

biotransformacji, poprzez zmianę

struktury cząsteczki leku, zostają

przekształcone w odpowiednie,

biologicznie aktywne formy.

• Warunkiem działania bioprekursorów jest

wystarczająco duża szybkość

biotransformacji (k

Bio

), tak aby lek osiągnął

stężenie substancji aktywnej większe, od

progowego stężenia działania.

Pro-leki

• Stała szybkości biotransformacji musi

spełniać warunek: k

Bio

>k

kel1

+k

el2

• Jeśli k

Bio

jest odpowiednio mała i

k

el1

<k

el2

, mamy do czynienia z formą

depot.

Pro-leki

• Zależności kinetyczne między

stałymi biotransformacji i stałymi
eliminacji

Pro-
składnik
czynny
leku

Biotransformacja

Substancj
a aktywna

k

Bio

Eliminacja

k

el1

k

el2

Pro-składnik czynny
leku i/lub nieaktywne
metabolity

Substancja aktywna
i/lub aktywne
i/lub nieaktywne
metabolity

Naturalne pro-leki:
Pro-hormony (pro-insulina)
Prowitaminy (β-karoten)
Pro-enzymy (pepsynogen)

Pro-leki

MOŻLIWOŚCI

ZASTOSOWANI

A

PRO-LEKÓW

Joanna Madziała

Celem tworzenia pro-leków jest optymalizacja
różnych właściwości:



polepszenie parametrów farmakokinetycznych

 biotransformacji, osiągnięcie efektu
przedłużonego działania

 zwiększenie selektywności

 zmniejszenie toksyczności i działań ubocznych

 spotęgowanie działania poprzez synergistyczne
działanie dwóch leków

 ułatwienia w zakresie technologii postaci leku

 polepszenie cech organoleptycznych

 zwiększenie trwałości leku

POLEPSZENIE

PARAMETRÓW

FARMAKOKINETYCZNY

CH

Otrzymywanie leków w postaci
ich prekursorów jest metodą
szeroko stosowaną w celu:

–

Poprawy wchłaniania

•

rola współczynnika podziału
olej/woda

•

grupy polarne i niepolarne –
tworzenie estrów

Przykłady pro-leków z ugrupowaniem
estrowym.

– Zwiększenia przenikania przez barierę krew-mózg

 stymulacja OUN - acetorfan,

 choroba Parkinsona – L-DOPA

– Zmniejszenia wchłaniania w przewodzie
pokarmowym

 sulfasalazyna

 osalazyna

 balsalazyd

– Zwiększenia aktywności biologicznej

 famcyklowir

 walacyklowir

Obniżenie „efektu pierwszego przejścia”

-etozolin ozolinon

Zmniejszenie szybkości uwalniania substancji
leczniczej
z preparatu farmaceutycznego lub w celu
kontrolowanego uwalniania.



Wiele prekursorów leków osiąga działanie
terapeutyczne dopiero po biotransformacji.

Leki te podaje się w formie nieczynnej, aktywacja
następuje podczas metabolizmu.

Zwiększenie selektywności

Zwiększenie selektywności

• 21--D-glikozyd deksametazonu i 21--D-glikozyd

prednizolon to dwa sterydowe prekursory leków,
które mogą być wykorzystane do leczenia stanów
zapalnych jelit.

• Metoda aktywacji wybiórczej.
(fosfestrol, estramustyna, prednimustyna ulegają

hydrolizie odpowiednio do stylbestrolu
(fosfestrol), chlormetyny i estradiolu
(estramustyna) oraz prednizolonu i
chlorambucylu (prednimustyna).

Karolina
Karska

• Acyklowir- wnika do komórek zakażonych wirusem,

gdzie ulega stopniowej fosforylacji przy udziale
wirusowej kinazy tymidynowej do trifosforanu
acyklowiru. Następnie trifosforan acyklowiru reaguje z
polimerazą DNA wirusa, co powoduje jej zablokowanie
i w konsekwencji zahamowanie replikacji wirusa.

• Modyfikacja dystrybucji.
-estry terbutaliny- ibuterol i bambuterol
• Uwalnianie leku w tkance mózgowej
-substancja czynna: fenyloetyloamina
-czwartorzędowy nośnik: trygonelina

Zmniejszenie toksyczności i

Zmniejszenie toksyczności i

działań niepożądanych

działań niepożądanych

• W leczeniu białaczek u dzieci bardzo często stosuje się

toksyczną merkaptopurynę (jako antymatabolit

puryn). Jej toksyczność obniżono przez zastąpienie

atomu wodoru grupy –SH odpowiednim

podstawnikiem.

• Bardzo toksycznymi lekami są środki alkilujące.
• Bioprekursorem o utajonych właściwościach

alkilujących jest cyklofosfamid, którego działanie

ujawnione zostaje w trakcie biotransformacji leku. W

jej wyniku powstają aktywne farmakologicznie nor-N-

iperyt i akroleina.

• Powstała w trakcie biotransformacji silnie toksyczna i

aktywna akroleina ma również znaczenie w

hamowaniu rozwoju nowotworów.

• Leki cytostatyczne charakteryzują się dużą

toksycznością ogólną, która wyraża się tym, że
działają one nie tylko na komórki nowotworowe,
ale także na białko, polipeptydy, kwasy
nukleinowe, substraty endogenne i w ten sposób
zaburzają funkcjonowanie całego organizmu.

• Tworzenie pro-leków o mniejszej toksyczności

ogólnej umożliwia metoda aktywacji wybiórczej.

• Chlormetyna jest pro-lekiem, który dopiero w

tkankach nowotworowych, pod wpływem N-
oksydoreduktazy, tworzy pochodne azyrydyny,
wykazujące działanie farmakologiczne.

Zwiększenie siły działania

Zwiększenie siły działania

• Pro-leki wykorzystywane są w celu zwiększenia

synergistycznego działania dwóch leków.

• Cząsteczka sukralfatu rozpada się w soku

żołądkowym na wodorowęglan glinu i siarczan

sacharozy. Siarczan sacharozy tworzy warstwę

powlekającą powierzchnię błony śluzowej.

Powłoka ta chroni tkanki przed agresywnym

działaniem soku żołądkowego. Ponadto wykazuje

właściwości buforu, absorbentu i wymieniacza

jonowego oraz wywiera wpływ na metabolizm

kwasu arachidonowego w błonie śluzowej.

• W chemioterapii wykorzystuje się skojarzone działanie

antybiotyków -laktamowych i inhibitorów -laktamaz.

• Sultamycylina jest podwójnym estrem ampicyliny

(antybiotyku -laktamowego) i sulbaktamu (inhibitora

-laktamazy).

• Sultamycylina charakteryzuje się dobrą absorbcję z

przewodu pokarmowego (biodostępność >80%) i
równoczesnym uwalnianiem obu składników w
stosunku 1:1. Są to bardzo istotne korzyści, ponieważ
ampicylina po podaniu doustnym wchłania się tylko w
40%, natomiast subaktam ulega bardzo trudno
resorpcji.

Ułatwienia w zakresie

Ułatwienia w zakresie

technologii postaci leku

technologii postaci leku

• Poprawa rozpuszczalności umożliwia stosowanie

trudno rozpuszczalnych substancji aktywnych
jako leków parenteralnych.

• Diazepam jest metabolizowany m.in. do N-

demetylo-diazepamu i oksazepamu. Oba związki
są biologicznie aktywne.

• Pro-lekami o dobrej rozpuszczalności są sól

dipotasowa klorazepatu oraz sól sodowa
półbursztynianu oksazepamu, które metabolizują
do aktywnych pochodnych odpowiednio N-
demetylodiazepamu i oksazepamu.

Polepszenie cech

Polepszenie cech

organoleptycznych

organoleptycznych

• Pro-leki znalazły zastosowanie w pediatrii, gdzie

leki o nieprzyjemnym i gorzkim smaku stosuje się
w postaci pozbawionej tych cech zawiesiny.

• Skuteczne maskowanie nieprzyjemnego smaku

uzyskuje się poprzez wprowadzenie estrów
linkomycyny i klindamycyny. Równocześnie
zapewnione jest dobre wchłanianie na poziomie
leku macierzystego.

• Smak również został skorygowany w pro-lekach:

palmitynianie chloramfenikolu i trójoctanie
oleandomycyny.

Zwiększenie trwałości

Zwiększenie trwałości

• Witamina A

1

jest związkiem nietrwałym- łatwo ulega

utlenieniu, tracąc swą aktywność. Rozkład przyśpiesza

światło i podwyższona temperatura. Octan, propionian

i palmitynian witaminy A

1

są trwalsze od wolnej

postaci witaminy.

• Tokoferole (witamina E) i witamina K

3

również łatwo

ulegają utlenieniu. Estry tych witamin (dioctan

witaminy K

3

= acetomenaphton i difosforan= synkavit

oraz octan D,L,a-tokoferolu) są mniej wrażliwe na

czynniki utleniające, a ostatni z nich wykazuje dłuższe

działanie w organizmie, gdyż ulega stopniowej

hydrolizie.

• Disulfid tiaminy to prekursor witaminy B

1

. Wykazuje on

aktywność równą tiaminie, lecz posiada bardziej

korzystne właściwości. Jest mniej toksyczny, posiada

większą trwałość, przedłużone działanie oraz dobrą

absorbcję z przewodu pokarmowego.

Kardioselektywność wśród leków

-adrenolitycznych wykazują

pochodne:

a) jednopierścieniowe z
podstawnikiem alkiloksy w pozycji
orto

b) wielopierścieniowe

c) jednopierścieniowe z
podstawnikiem w pozycji para

QUIZ

QUIZ

Do nieselektywnych -blokerów

należą:

a) Nebivolol, Esmolol, Betaxolol
b) Nadolol, Tymolol, Propranolol,
c) Nadolol, Karwedilol, Labetalol

W którym zestawie podane są

preparaty wykazujące silny wpływ na
serce?

a) werapamil, tiapamil, nifedypina
b) gallopamil, almodypine, felodipine
c) falipamil, werapamil, tiapamil

Jaki jest ostateczny efekt działania
nifedypiny?

a) spadek ciśnienia tętniczego
b) spadek zużycia tlenu przez serce
c) odp. A i B są prawidłowe
d) brak poprawnej odp.

LADME to akronim odzwierciedlający w

skrócie losy leku w ustroju, po jego

podaniu. Nazwa pochodzi od pierwszych

liter angielskich nazw głównych procesów,

które zachodzą od momentu podania leku

do jego wydalenia. Litera L oznacza:

a) uwolnienie
b) wchłanianie
c) rozmieszczenie
d) metabolizm
e) wydalanie

Perheksylina jest stosowana w:

a) niewydolności wieńcowej
b) niedokrwieniu mięśnia sercowego
c) zapobiegawczo w dusznicy
bolesnej
d) wszystkie odpowiedzi są poprawne

Celem tworzenia pro-leków jest:

a) Zwiększenie szybkości uwalniania
substancji leczniczej
b) Zwiększenie selektywności
c) Zmniejszenie trwałości leku
d) Wszystkie odpowiedzi są
prawidłowe

Działanie hormonalne wywierają:

a) chlormetyna i chlorambucil
b) stilbestrol i chlormetyna
c) estradiol i chlorambucil
d) estradiol i stilbestrol

Sultamycylina jest estrem:

a) ampicyliny i sulbaktamu
b) sulbaktamu i akroleiny
c) ampicyliny i akroleiny
d) ampicyliny i merkaptopuryny