Zwiększenie selektywności
Naukowcy z Uniwersytetu w Kalifornii zastosowali pro-leki w celu osiągnięcia transportu docelowego do określonego narządu. Badania prowadzono stosując dwa sterydowe prekursory leków: 21-ၢ-D-glikozyd deksametazonu i 21-ၢ-D-glikozyd prednizolon, które mogą być wykorzystane do leczenia stanów zapalnych jelit. Duża cząsteczka leku połączona z glikozydem jest bardziej hydrofilna od samego leku, posiada zatem mniejszą zdolność do przenikania przez błony ustrojowe. Po podaniu leku per os, cząsteczka lek-glikozyd przedostaje się do okrężnicy, gdzie ulega hydrolizie pod wpływem glikozydazy bakteryjnej. Uwolniony lek o właściwościach lipofilnych ulega wchłonięciu przez błonę śluzową okrężnicy.
Kolejnym przykładem zastosowania pro-leków jest metoda aktywacji wybiórczej, szczególnie szeroko wykorzystywana w syntezie związków cytostatycznych. Zmierza się do uzyskania wybiórczej kumulacji cytostatyku w tkance nowotworowej poprzez podanie go w formie nieczynnego prekursora, który ulega aktywacji wyłącznie lub głównie w tkance guza. Próbą realizacji tej koncepcji stanowią leki: fosfestrol (nieczynny fosforan dietylostylbestrolu), estramustyna (kompleks chlormetyny z fosforanem estradiolu) i prednimustyna (cytostatyk otrzymany przez estryfikację prednizolonu chlorambucylem). W tkankach bogatych w fosfatazę kwasową (np. gruczoł krokowy) ulegają one hydrolizie odpowiednio do stylbestrolu (fosfestrol), chlormetyny i estradiolu (estramustyna) oraz prednizolonu i chlorambucylu (prednimustyna). Stilbestrol, estradiol bądź prednizolon wywierają działanie hormonalne, natomiast chlormetyna i chlorambucil antymitotyczne.
Odmiennym lekiem, ograniczającym swe działanie wyłącznie do komórek obcych, jest acyklowir. Acyklowir to syntetyczny analog nukleozydu purynowego, pozbawiony wpływu na prawidłowo przebiegające fizjologiczne procesy zdrowych komórek. Acyklowir wnika do komórek zakażonych wirusem, gdzie ulega stopniowej fosforylacji przy udziale wirusowej kinazy tymidynowej do trifosforanu acyklowiru. Następnie trifosforan acyklowiru reaguje z polimerazą DNA wirusa, co powoduje jej zablokowanie i w konsekwencji zahamowanie replikacji wirusa. Podobne działanie wykazuje penciklowir.
Selektywność działania leków można także osiągnąć modyfikując dystrybucję. Estry terbutaliny- ibuterol i bambuterol stanowią pro-leki, które w ustroju pod wpływem niespecyficznych osoczowych cholinoesteraz hydrolizują uwalniając terbutalinę. Mają one wysokie powinowactwo do tkanki płucnej, w której ulegają przemianie do aktywnej terbutaliny.
Z uwagi na trudną dostępność leku do mózgu, szczególnie interesujący jest pomysł opracowania metody uwalniania leku w tkance mózgowej. Jak wykazały badania, biologicznie czynne związki połączone z IV-rzędowymi nośnikami lipidowymi mogą łatwo przenikać przez barierę krew- mózg. Rozłączenie kompleksu nośnik- lek zapewnia efekt przedłużonego działania i wybiórczego uwalniania związku czynnego w mózgu, a następnie usunięcie nośnika. Próby takie podjęto, stosując jako substancję czynną fenyloetyloaminę, a jako czwartorzędowy nośnik- trygonelinę.
Zmniejszenie toksyczności i działań niepożądanych
Wiele pro-leków powstało w grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w celu zmniejszenia drażniącego działania na żołądek. Leki te po enzymatycznej hydrolizie w ustroju odzyskują charakterystyczną dla ich substratów aktywność.
Bardzo ważnym celem opracowywania prekursorów leków jest próba zmniejszenia toksyczności i działań ubocznych. W leczeniu białaczek u dzieci bardzo często stosuje się toksyczną merkaptopurynę (jako antymatabolit puryn). Jej toksyczność obniżono przez zastąpienie atomu wodoru grupy -SH odpowiednim podstawnikiem. Powstały bardzo cenne pro-leki merkaptopuryny cytogran i azatiopryna. W ustroju ulegają przekształceniu do merkaptopuryny.
Bardzo toksycznymi lekami są środki alkilujące. Bioprekursorem o utajonych właściwościach alkilujących jest cyklofosfamid, którego działanie ujawnione zostaje w trakcie biotransformacji leku. W jej wyniku powstają aktywne farmakologicznie nor-N-iperyt i akroleina. Właściwości nukleofilowe atomu azotu nor-N-ipeytu są dostatecznie duże, Aby poprzez utworzenie jonu azyrydoniowego mógł alkilować DNA. Powstała w trakcie biotransformacji silnie toksyczna i aktywna akroleina ma również znaczenie w hamowaniu rozwoju nowotworów.
Leki cytostatyczne charakteryzują się dużą toksycznością ogólną, która wyraża się tym, że działają one nie tylko na komórki nowotworowe, ale także na białko, polipeptydy, kwasy nukleinowe, substraty endogenne i w ten sposób zaburzają funkcjonowanie całego organizmu. Tworzenie pro-leków o mniejszej toksyczności ogólnej umożliwia metoda aktywacji wybiórczej. Pro-leki uwalniają lek macierzysty w komórkach nowotworowych dzięki różnicom w ”wyposażeniu enzymatycznym” i wartości pH wewnątrzkomórkowej komórek nowotworowych w odniesieniu do komórek zdrowych. Należy zwrócić uwagę na pro-leki powstałe z cytostatycznych związków typu bis-(chloroetylo)aminy lub iperytów azotowych, leków o bardzo dużej toksyczności ogólnej. Zastosowanie prekursorów tych leków powoduje, że bioaktywacja odbywa się wybiórczo w tkance lub organie chorobowo zmienionym. Chlormetyna jest pro-lekiem, który dopiero w tkankach nowotworowych, pod wpływem N-oksydoreduktazy, tworzy pochodne azyrydyny, wykazujące działanie farmakologiczne.
Zwiększenie siły działania
Pro-leki stosuje się w celu zwiększenia synergistycznego działania dwóch leków. Przykładem może być sukralfat (zasadowa sól glinowa siarczanu sacharozy) o udowodnionej skuteczności w leczeniu choroby wrzodowej. Cząsteczka leku rozpada się w soku żołądkowym na wodorowęglan glinu i siarczan sacharozy. Siarczan sacharozy tworzy warstwę powlekającą powierzchnię błony śluzowej. Powłoka ta chroni tkanki przed agresywnym działaniem soku żołądkowego. Ponadto wykazuje właściwości buforu, absorbentu i wymieniacza jonowego oraz wywiera wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego w błonie śluzowej.
W chemioterapii wykorzystuje się skojarzone działanie antybiotyków ၢ-laktamowych i inhibitorów ၢ-laktamaz. Przykładem nowoczesnego leku do celów terapii kojarzeniowej jest sultamycylina. Związek ten jest podwójnym estrem ampicyliny (antybiotyku ၢ-laktamowego) i sulbaktamu (inhibitora ၢ-laktamazy). Sultamycylina charakteryzuje się dobrą absorbcję z przewodu pokarmowego (biodostępność >80%) i równoczesnym uwalnianiem obu składników w stosunku 1:1. Są to bardzo istotne korzyści, ponieważ ampicylina po podaniu doustnym wchłania się tylko w 40%, natomiast subaktam ulega bardzo trudno resorpcji.
Ułatwienia w zakresie technologii postaci leku
Rozwój pro-leków pozwala omijać problemy farmaceutyczno- technologiczne. Szczególnie poprawa rozpuszczalności umożliwia stosowanie trudno rozpuszczalnych substancji aktywnych jako leków parenteralnych. Trudno rozpuszczalny diazepam jest metabolizowany m.in. do N-demetylo-diazepamu i oksazepamu. Oba związki są biologicznie aktywne. Pro-lekami o dobrej rozpuszczalności są sól dipotasowa klorazepatu oraz sól sodowa półbursztynianu oksazepamu, które metabolizują do aktywnych pochodnych odpowiednio N-demetylodiazepamu i oksazepamu.
Polepszenie cech organoleptycznych
Pro-leki znalazły zastosowanie przy korekcie nieprzyjemnego zapachu i smaku leku. Ma to szczególne znaczenie w pediatrii, gdzie leki o nieprzyjemnym i gorzkim smaku stosuje się w postaci pozbawionej tych cech zawiesiny. Wprowadzenie estrów linkomycyny i klindamycyny pozwala na skuteczne maskowanie nieprzyjemnego smaku, a równocześnie zapewnia dobre wchłanianie na poziomie leku macierzystego. Smak również został skorygowany w pro-lekach: palmitynianie chloramfenikolu i trójoctanie oleandomycyny.
Zwiększenie trwałości
Tworzeniem pro-leków można poprawić trwałość leków.
Witamina A1 jest związkiem nietrwałym- łatwo ulega utlenieniu, tracąc swą aktywność. Rozkład przyśpiesza światło i podwyższona temperatura. Octan, propionian i palmitynian witaminy A1 są trwalsze od wolnej postaci witaminy. Tokoferole (witamina E) i witamina K3 również łatwo ulegają utlenieniu. Estry tych witamin (dioctan witaminy K3= acetomenaphton i difosforan= synkavit oraz octan D,L,a-tokoferolu) są mniej wrażliwe na czynniki utleniające, a ostatni z nich wykazuje dłuższe działanie w organizmie, gdyż ulega stopniowej hydrolizie. Disulfid tiaminy to prekursor witaminy B1. Wykazuje on aktywność równą tiaminie, lecz posiada bardziej korzystne właściwości. Jest mniej toksyczny, posiada większą trwałość, przedłużone działanie oraz dobrą absorbcję z przewodu pokarmowego.