Długo działające B2-mimetyki

w leczeniu astmy – nie wylać

dziecka z kąpielą

Teresa Wilewska-Kłubo

LABA – Długo działający agoniści receptora
Beta 2 adrenergicznego - long-acting beta 2
– adrenergic agonists.
W powszechnej opinii lekarzy praktyków
zajmują kluczową pozycję w terapii astmy
przewlekłej umiarkowanej i ciężkiej oraz
POCHP

Jako uzupełnienie kortykosteroidów i wyłącznie w tej
pozycji przyniosły wiele korzyści:
• Poprawiły jakość życia chorych,
• Zmniejszyły częstość zaostrzeń,
• Liczbę hospitalizacji,
• Absencję chorobową,
• Koszty leczenia astmy,
• Obniżenie dawki kortykosteroidów wziewnych

W USA przeprowadzono duże badanie kliniczne
pod akronimem SMART, którego wyniki
opublikowano w styczniu 2006 r. w „Chest”.

Oceniono bezpieczeństwo stosowania
SALMETEROLU, w porównaniu z PLACEBO, u
chorych na astmę oskrzelową otrzymujących
zwyczajowe leczenie
W badaniu wzięło udział 26 335 chorych na
astmę, 1316 badaczy w 6163 ośrodkach w
USA.
Badanie trwało blisko 10 lat i było sponsorowane
przez firmę Glaxo-Smith-Kline (od 1996 r. do
końca 2005 r.- badanie zakończone przed
terminem).
Wyniki tego badania sprowokowały szeroką
dyskusję na temat niebezpieczeństw
związanych z leczeniem chorych na astmę.

W badaniu SMART zaobserwowano małe, ale
statystycznie istotne zwiększenie ryzyka zgonu z
powodu astmy, u chorych otrzymujących
Salmeterol (13 zgonów wśród 13 176 chorych),
w porównaniu z placebo
(3 zgony wśród 13 179 chorych), podczas 28
tygodni leczenia.
( Ponad 4-krotne zwiększenie ryzyka zgonu z powodu
astmy u chorych otrzymujących Salmeterol)
Niewielki wzrost umieralności wykazano wyłącznie
wśród czarnej ludności USA

W listopadzie 2005 roku, przed opublikowaniem
badania SMART, amerykański Urząd ds.
Żywności i Leków Food and Drug Administration-
FDA) zobowiązał producentów salmeterolu,
salmeterolu w połączeniu z flutikazonem i
formoterolu do zamieszczenia w ulotce
informacyjnej słowa „warnings” określającego
możliwość ryzyka ciężkiego zaostrzenia albo
zgonu z powodu astmy.
W marcu 2006 roku firma Glaxo- SmithKline
umieściła w informacji o leku w USA nowe
ostrzeżenie.

Nie wylać dziecka z kąpielą!

Badanie SMART wykazało niebezpieczeństwo
niekontrolowanego stosowania salmeterolu, ale
obarczone było ważnymi niedociągnięciami.

1. Do badań kwalifikowano chorych bez
ograniczeń wstępnych, a LABA stanowił
jedynie dodatek do uprzedniej terapii.

2. 6-miesięczny zapas salmeterolu chory
otrzymywał podczas pierwszej i jedynej wizyty, a
potem kontaktowano się z nim wyłącznie
telefonicznie, co 4 tygodnie.

3. Nie ustalono, co rozumiano przez zwyczajową
farmakoterapię . Wiadomo tylko , że 10%
chorych nie stosowało salbutamolu, a 53%(!)-
GKS wziewnych. Poza tym 60% chorych rasy
białej i 67% rasy czarnej wyjściowo miało napady
duszności w nocy, czyli ogólnie byli to chorzy
bardzo źle leczeni.

4. Nie odbierano chorym (nie było drugiej wizyty)
zużytych pojemników po salmeterolu, nie ma
pewności, że chorzy rzeczywiście przyjmowali
ten lek.

5. Astma u Afroamerykanów przebiegała ciężej i
zgony były częstsze w stosunku do chorych rasy
białej.
W podgrupie Afroamerykanów 67% miało objawy
astmy w nocy, 41% wymagało doraźnej pomocy
medycznej ciągu ostatniego miesiąca, mniej
chorych przyjmowało GKS wziewne.

6. Brak regularnej kontroli przestrzegania leczenia
zdecydowanie obniża wartość badania.

7. Większość zgonów w grupie przyjmującej
Salmeterol wystąpiła u chorych, którzy nie
przyjmowali
podstawowych leków kontrolujących astmę, jakimi
są steroidy wziewne. Żaden punkt końcowy
badania nie obejmował wpływu stosowania
steroidów wziewnych na otrzymane wyniki(autorzy
dokonali jedynie szczątkowej analizy)

Szkodliwość monoterapii salmeterolem świetnie
udokumentował Lazarus i wsp. i opublikował te
badania w Jamie w 2001 roku.
W stosunku do tego badania SMART nie
wniosło niczego nowego

B

2

mimetyki – paradoks w leczeniu astmy

Receptor Beta

2 -

adrenergiczny

Receptor Beta

2 –

adrenergiczny jest

glikoproteiną zlokalizowaną w błonie
komórkowej:
1. komórek mięśni gładkich dróg oddechowych,
2. mięśniu sercowym,
3. mięśniu macicy.

W układzie oddechowym receptory Beta

2

adrenergiczne zlokalizowane są na komórkach
mięśni gładkich, komórkach nabłonkowych,
śródbłonkowych, komórkach tucznych oraz
zwojach cholinergicznych i gruczołach
podskórnych.

Beta 2 mimetyki pobudzają receptory Beta 2-
adrenergiczne, wykazują wielokierunkowe
działanie:

1. Rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli.
2. Zmniejszają przepuszczalność śródbłonka i
zwiększają sekrecję śluzu.
3. Stymulują ruch rzęsek i poprawiają klirens
śluzowo-rzęskowy.
4. Zwiększają sekrecję nabłonkowego czynnika
relaksacyjnego (EDRF- epithelium derived
relaxing factor).
5. Hamują neurotransmisję w zwojach
cholinergicznych (słabe działanie choliolityczne).

W latach 90-tych XX wieku syntetyzując LABA
wykorzystano teorię błonowej dyfuzji
mikrokinetycznej w podwójnej warstwie lipidowej
(Anderson i wsp.).
Teoria ta tłumaczy szybki początek działania leku jego
małą lipofilnością.

Salmeterol jest salicylanową pochodną
fenyloetanolaminy 10.000 razy bardziej lipofilną od
salbutamolu. Lek bardzo szybko przemieszcza się do
podwójnej warstwy lipidowej, ulega szybkiemu
wchłonięciu przez błonę komórkową, a jego
cząsteczki nie dyfundują z powrotem do fazy wodnej.
Początek działania leku występuje po 12-17
minutach,
a czas działania sięga ponad 12 godzin.

Formoterol jest formanilidową pochodną
fenyloetanoloaminy o umiarkowanej lipofilności,
działającym bezpośrednio na centrum
receptora .
Wnika do błony komórkowej, tworząc formę
depot.
Początek działania leku występuje po 5-8
minutach, a czas działania wynosi 12 godzin.

Leki te wybiórczo pobudzają receptory Beta 2 –
adrenergiczne.
Najwyższy współczynnik selektywności w
stosunku do B2 receptora wykazuje Salmeterol,
ale jest częściowym agonistą tego receptora.
Formoterol jest pełnym agonistą receptora Beta
2, ale częściej niż częściowy agonista powoduje
utratę wrażliwości receptorów i wystąpienie
zjawiska tochyfilaksji.

Najczęstszymi objawami ubocznymi po
zastosowaniu LABA są: drżenia mięśni,
przyspieszenie czynności serca (zatokowe),
bardzo rzadko zaburzenia rytmu serca,
hipokliemia, hipoksemia.

Liczne prace wykorzystujące zarówno techniki
biologii molekularnej, jak i badania kliniczne
dowodzą, że leki z grupy LABA nie tylko
rozkurczają mięśnie, ale też wzmagają
przeciwzapalne efekty kortykosteroidów.

Prace opublikowane w 2006 roku oceniały
skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego
stosowania GKS i LABA i nie odnotowały zgonów
wśród chorych otrzymujących LABA

REASUMUJĄC:

1. Podawanie LABA u chorych na astmę
oskrzelową, nieleczonych jednocześnie
kortykosteroidami wziewnymi jest błędem w
sztuce lekarskiej.

2.Długo działający agoniści receptora beta
stanowią najpoważniejsze wspomaganie terapii
steroidowej astmy.

3.Istnieje pilna konieczność kształcenia lekarzy i
edukacji chorych na astmę w zakresie
postępowania terapeutycznego.