Ksenobiotyk

(gr. xenos – obcy) –

każda substancja nie będąca

naturalnym składnikiem żywego

organizmu, który jest na nią

narażony: substancja egzogenna lub

materiał antropogenny o strukturze

nie występującej w przyrodzie, do

których organizmy nie

przystosowały się na drodze

ewolucji.

- leki
- pestycydy
- niektóre substancje celowo
dodane do żywności
- zanieczyszczenia środowiska
zewnętrznego

Główne grupy substancji obcych

Główne grupy substancji obcych

dla człowieka:

dla człowieka:

Główne procesy

Główne procesy

metabolizmu ksenobiotyków

metabolizmu ksenobiotyków

w organizmie:

w organizmie:

- Wchłanianie (absorpcja)
- Rozmieszczenie (dystrybucja)
- Przemiany biochemiczne

(biotransformacja)

- Wydalanie

Drogi wchłaniania

• Droga oddechowa
• Droga pokarmowa
• Przez skórę

Dystrybucja

Dystrybucja

- przenikanie związku obcego od miejsca

wchłaniania do tkanki, w których związek

ulega przemianie i wywiera działanie

toksyczne na określony układ

- metabolity substancji mogą wrócić do

krwi, a następnie mogą zostać wydalone

- możliwe jest też odłożenie depozytu

substancji (a także metabolitu) w tkance

o niskiej aktywności metabolicznej

Tylko nieliczne substancje

chemiczne nie ulegają przemianom

metabolicznym w ustroju człowieka i

działają w swojej pierwotnej formie,

a następnie są wydalane

Większość ksenobiotyków ulega

biotransformacji i z ustroju są

wydalane w postaci metabolitów

Biotransformacja

ksenobiotyków

- Organizm dysponuje komórkowymi

systemami enzymatycznymi zdolnymi do

biotransformacji lipofilowych związków

chemicznych w polarne metabolity, łatwiej

rozpuszczalne w wodzie

- Takie reakcje zachodzą w komórkach wielu

tkanek i narządów, m.in. w płucach, jelicie,

nerkach, ale przede wszystkim w wątrobie

Reakcje katalizowane przez

enzymy RE gładkiego hepatocytów:

• Reakcje I fazy:
wprowadzenie do czasteczek lipofilowych

ksenobiotyku grup polarnych lub odłączenie

grup alkilowych

- hydroksylacja
- redukcja
- hydroliza

• Reakcje II fazy:
powstały metabolit lub ksenobiotyk, mający

już ugrupowanie polarne, sprzęga się ze

związkami bardzo dobrze rozpuszczalnymi w

wodzie, np. kwasem glukuronowym, kwasem

siarkowym lub glutationem

Enzymy biorące udział w reakcjach I fazy
to wieloskładnikowe kompleksy
enzymatyczno – lipidowe określane
mianem mikrosomalnych
monooksygenaz, hydroksylaz lub oksydaz

W układzie mikrosomalnych
monooksygenaz zidentyfikowano 3
główne komponenty:
- hemoproteinę – cytochrom P-450
- flawoproteinę – reduktazę cytochromu
P-450
- fosfolipidy

Cytochrom P-450

Zespół różnych hemoprotein o podobnej,

ale nie identycznej strukturze

aminokwasowej, katalizujących

aktywację tlenu cząsteczkowego i

wbudowywanie go w strukturę

ksenobiotyków lub substancji

pochodzenia egzogennego

Cytochromy P-450 są białkami

zawierającymi hem jako grupę

prostetyczną i stanowią końcowy

składnik w łańcuchu przenoszenia

elektronów w mitochondriach wątroby

Istnieje wiele form

molekularnych cytochromu

P-450

Wiele związków podwyższa stężenie
różnych form molekularnych
cytochromu P-450. Związki te
podzielono następująco:

- wielopierścieniowe węglowodory

aromatyczne

- pochodne kwasu barbiturowego
- sterydy
- etanol i aceton
- leki hipolipidemiczne
- antybiotyki makrolidowe

Przykłady substancji
przejawiających właściwości
mutagenne i toksyczne w wątrobie
po oksydacyjnych przemianach w
udziałem mikrosomalnych
monooksygenaz:

- policykliczne węglowodory
aromatyczne
(3-metylocholantren)
- aminy aromatyczne
- aflatoksyny
- niektóre leki (paracetamol)

wolne rodniki

Hydrataza epoksydowa

Przekształca toksyczne epoksydy i

tlenki arenowe, powstające podczas

utleniania alifatycznych i

aromatycznych wiązań podwójnych,

do odpowiednich dioli.

Enzym ten inaktywuje wysoce

reaktywne tlenkowe matabolity, co

zapobiega ujawnieniu się ich

toksycznego działania z

makrocząsteczkami hepatocytów

Faza III

W wyniku działania enzymu B-liazy

cysteinowej, powstają związki tiolowe.

Związki te mogą ulegać dalszej

przemianie w wyniku procesów metylacji i

utleniania.

Rozpad związków sprzężonych z cysteiną

zachodzi w przewodzie pokarmowym oraz

w nerkach i prowadzi do zwiększenia ich

toksyczności.

Powstawanie związków bardziej toksycznych

wskutek dalszej przemiany metabolitów

sprzężonych z glutationem uznawane jest

przez niektórych naukowców jako faza III.

Biotransformacja w

płucach

Enzymy występują w komórkach alweolarnych

typu II i komórkach Clara nabłonka oskrzeli

Benzopiren a rak płuc
Płuca zawierają ok. 20 razy mniej cytochromów P-

450 niż wątroba, w przeliczeniu na taka samą

masę narządu. Jednak ilość samej hemoproteiny

jest taka sama lub większa niż w wątrobie.

Nierównomierna koncentracja cytochromów w

płucach może przyczynić się do zwiększonej

podatności tego narządu na czynniki

kancerogenne, które nie ujawniają tego

działania w stosunku do wątroby.

Ponadto komórki płucne bogate w cytochromy P-

450 wykazują małą aktywność enzymów

uczestniczących w detoksykacji – hydratazy

epoksydowej i transferazy glutationeowej

Drogi wydalania toksyn z

organizmu:

• Drogi oddechowe (z powietrzem

wydychanym)

• Układ moczowy (z moczem)
• Przewód pokarmowy (z kałem)
• Pot, ślina
• Mleko

Wydalanie z powietrzem

wydychanym

10

-4

– 10

-3

– małe ilości

2,7*10

-3

– nitrobenzen – znaczące ilości

0,1 – 1 – duża szybkość wydalania

Droga ta ma szczególne znaczenie dla:
- Środków znieczulenia ogólnego – eteru

etylowego

- Rozpuszczalników
- Fumigatów
- Olejków eterycznych
- Lotnych metabolitów nielotnych związków

chemicznych

Wydalanie z moczem

• Ksenobiotyki dobrze rozpuszczalne w
wodzie, o małej masie cząsteczkowej

• Większość leków
• Insektycydy fosfoorganiczne
• Fluorki, stront, selen, beryl, kadm,
chlor, cyna, kobalt, związki nieorganiczne
rtęci

Wydalanie z żółcią

• Insektycydy polichlorowe

• Polichlorowe bifenyle

• Dioksyny

• Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne

• Hormony steroidowe

• Fenoloftaleina

• Tiorydazyna

• Amitryptylina

• Atropina

• Morfina

• Glutetimid

• Chlorotiazyd

• Połączenia związków organicznych z glicyną,

glutationem, kwasem glukuronowym i siarkowym

• Metale (Mn, Ag, połączenia organiczne Hg, Cu, Zn)

Wydalanie ze śliną

• Substancje lipofilne, niezjonizowane, o małej masie

cząsteczkowej

• Penicylina

• Streptomycyna

• Niezjonizowane sulfonamidy

• Barbiturany

• Fenytoina

• Kwas salicylowy

• Digitoksyna

• Chinidyna

• Tolbutamid

• Alkaloidy opium

• Etanol nikotyna

• Tetrahydrokanabinol

• Pstycydy

• Metale (Hg, Cd, Pb)

• Tiocyjaniany

Wydalanie z potem

• Etanol
• Kwas salicylowy
• Kwas benzoesowy
• Fanazon
• Aneuryna
• Pb, Hg, Fe
• Jod, brom, fenol

• Metale
• Arsen
• Selen
• Fluor
• Krzem
• Brom
• Polichlorowane bifenyle
• Insektycydy polichlorowe
• Morfina
• Heroina

Kumulacja we włosach

Przenikanie do mleka

• Wziewne środki znieczulające ogólnie

• Barbiturany

• Chloramfenikol

• Tetracykliny

• Tolbutamid

• Hydantoina

• Diazepam

• Pochodne fenotiazyny

• Tyreostatyki

• Tiazydy

• Sole litu

• Etanol

• Nikotyna

• Insektycydy polichlorowe

• Heksachlorobenzen

• Metylortęć

• Pierwiastki radioaktywne

• Metale zbliżone budową do wapnia np. Pb