Temat: Biotransformacja ksenobiotyków 12.12.08
1. Biotransformacja
Friedrich Woehles (1800 - 1882)
Podstawy teoretyczne metabolizmu ksenobiotyków R. T. Williams
Bernard B Brodie
Reakcje I fazy - wprowadzanie do cząsteczki ksenobiotyku, grupy funkcjonalnej lub jej odsłonięcie. W wyniku tych przemian rośnie polarność związku.
Reakcje II fazy (sprzęgania) - łączenie się ksenobiotyku lub jego metabolitu ze związkiem endogennym, powoduje to dalszy wzrost polarności (rozpuszczalności i z reguły wiąże się to z obniżeniem toksyczności)
Reakcje III fazy - metabolizm produktów II fazy do reaktywnych metabolitów (np. rodniki episulfonowe)
Główne miejsce biotransformacji ksenobiotyków w organizmie:
- skóra
- płuca
- przewód pokarmowy - ściana jelit
- wątroba
Lokalizacja enzymów metabolizujących ksenobiotyki w komórce
- frakcja mikrosomalna
- cytoplazma
- mitochondria
Reakcje I fazy:
- utlenianie mikrosomalne:
+ hydroksylacja związków alifatycznych
+ hydroksylacja związków aromatycznych (np. aldehyd benzoesowy do kwasu hialuronowego)
+ dehalogenacja oksydacyjna (np. nalotan do kwasu trifluorooctowego)
+ epoksydacja(np. naftalen do 1,2-dihydroksynaftlenu)
+ N, S, O - dealkilacja (np. diazepam do N-desmetylodiazepamu)
+ deaminacja (np. amfetamina do fenyloacetonu)
+ N-hydroksylacja (np. anilina do nitrobenzenu)
+ sulfooksydacja (np. omeprazol do sulfon omeprazolu)
+ desulfuracja
- cytochrom Q_450
- Tsuneo Omura i Ryo Sato
- redukacja mikrosomalna:
+ azoredukacja
+ Felix Hope-Sayler
+ redukacja aromatycznych związków nitrowych (np. chloramfenikol - metabolit aryloaminowy)
+ dehalogenacja redukcyjna (DDT ->DDE)
- redukacja pozamikrosomalna:
+ hydroliza (np. prokainamid do octanu winylu)
+ utlenianie alkoholi (np. alkohol etylowy do aldehydu octowego)
+ utlenianie aldehydów
reakcje II fazy:
- sprzęganie:
+ glutation
+ kwas glikuronowy
+ kwas siarkowy
+ aminokwasy
+ metyzacja
+ acetylacja
Aktywacja cytochromu P-450 przez ksenobiotyki
CYP1A1
Benozo(a)piren
CYP1A2
Acetaminofen
NNK (nitrozamina specyficzna dla tytoniu)
4-aminobifenyl
CYP2A6
N-nitrozodietyloamina
CYP2B6
6-aminochyzen
cyklofosfamid
CYP2C8, 9, 18
Kwas walpronowy
CYP2D6
NKK
CYP2E1
Acetaminofen
Tetrachlorek węgla
Chloroform
Halotan
CYP3A4
Alfatoksyna B1 i G1
Cyklofosfamid
nitropiren
Indukacja enzymatyczna - zwiększenie syntezy nowego białka enzymatycznego na skutek zadziałania ksenobiotyku zwany induktorem enzymatycznym.
Grupy modulatorów:
- wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne
CYP 1A1, 1A2, 1B1
- fenobarbital (oraz fenotiazyny, DDT, niepolarne PCB)
CYP 2A1, 2C6, 3A2, AAH, 6SH
- sterydy:
CYP 3A1, 3A2
- etanol, izoliazyd, aceton, benzene, pirazol
CYP 2E1
- związki powodujące proliferacje peroksysomów wątroby:
CYP 4A
Inhibicja enzymatyczna - całkowite lub częściowe zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących ksenobiotyku. Może wystąpić nawet po jednorazowym podaniu ksenobiotyku.
Inhibicja komopetycyjna - inhibitor ma podobną budowę do substratu, wiążąc się z centrum aktywnym enzymu blokuje jego aktywność. Blokowanie enzymu jest procesem odwracalnym.
Tworzenie trwałych kompleksów z centrum aktywnym inhibitor wiąże się trwale z enzymem i nie jest przez niego metabolizowany np. amfetamina.
Inhibicja niekompetycyjna - inhibitor wiąże się z enzymem w innym miejscu niż centrum aktywne, zmienia jego budowę przestrzenną co prowadzi do unieczynnienia enzymu.
Destrukcja enzymu - uszkodzenie sieteczki endoplazmatycznej np. metabolity halogeno-glikanów.
BIOTRANSFORMACJA = METABOLIZM, ale nie jest tym samym co DETOKSYKACJA