Collegium Medicum im L. Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytetu im. Mikołaja Kopernika w Toruniu

Statyny

(inhibitory reduktazy HMG-

(inhibitory reduktazy HMG-

CoA)

CoA)



grupą najbardziej skutecznych leków stosowanych w

leczeniu dyslipidemii



pod względem mechanizmu działania są

kompetycyjnymi inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-

metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu

katalizującego wczesny etap biosyntezy cholesterolu



Duże dawki silniejszych statyn (np. atorwastatyna i

simwastatyna) mogą także ograniczać stężenie

triglicerydów,



statyny odgrywają istotną rolę w zapobieganiu i

leczeniu miażdżycy



pierwszy lek z grupy statyn – mewastatyna (1976 r.),

kolejny lek, stosowany do dziś, lowastatyna (1987 r.)

Mechanizm działania
statyn:



statyny  hamowanie produkcji cholesterolu  nasilenie

ekspresji genu dla syntezy receptorów LDL  wzmożone

usuwanie cząsteczek LDL z krążącej krwi  obniżenie

stężenia LDL-C (o około 20-55%, w zależności od dawki)



dodatkowy mechanizm --> hamowanie syntezy prekursorów

(VLDL, LDL), oraz zmniejszenie wątrobowej produkcji VLDL



wpływ statyn na powstawanie VLDL oraz zwiększenie liczby

receptorów LDL, poprzez które są usuwane zarówno

cząsteczki LDL, jak i remnanty VLDL powoduje przede

wszystkim obniżenie poziomu cholesterolu, ale może

również prowadzić do spadku poziomu triglicerydów w

surowicy

Efekty działania statyn w profilaktyce miażdżycy



obniżenie cholesterolu całkowitego i we frakcji LDL,



umiarkowane obniżenie triglicerydów i wzrost cholesterolu

HDL.

Efekty kliniczne działania statyn są

Efekty kliniczne działania statyn są

większe niż należałoby się spodziewać w

większe niż należałoby się spodziewać w

wyniku redukcji cholesterolu LDL –

wyniku redukcji cholesterolu LDL –

działanie plejotropowe statyn:

działanie plejotropowe statyn:



wpływ na biologiczną, oksydatywną modyfikację LDL
(simwastatyna skutecznie obniża oksydację LDL przez
pobudzone monocyty-makrofagi, atorwastatyna poprzez
swoje metabolity bezpośrednio wpływa na wychwyt
wolnych rodników tlenowych)



hamowanie procesu proliferacji komórek mięśni gładkich



zmniejszenie podziału komórek nowotworowych i
nasilenie ich apoptozy (lipofilne statyny)



hamowanie rozwoju procesu osteoporozy u kobiet –
ograniczenie gromadzenia się utlenionych lipidów wokół
kości i zahamowanie procesu proliferacji osteoklastów



hamowanie procesów zapalnych w organizmie (prawastatyną jest
bardzo skuteczna w obniżaniu poziomu fibrynogenu i białka CRP, tj.
białek tzw. ostrej fazy produkowanych w wątrobie pod wpływem
stymulacji IL-6)



wpływ na stabilizację blaszki miażdżycowej i przeciwdziałanie
tworzeniu się zakrzepu na uszkodzonym śródbłonku naczyń (wpływ
obniżający syntezę czynnika chemotaktycznego monocytów (MCP-1))



wpływ na aktywność trombolityczną i przeciwzakrzepową
(trombolityczne działanie atorwastatyny, które było związane z
uwalnianiem śródbłonkowej prostacykliny, przeciwzakrzepowe działanie
simwastatyny, będące następstwem zahamowania trombinogenezy
przez wytłumienie wydzielania czynnika tkankowego ze śródbłonka)



wzrost stężenia NO2 i NO3 w osoczu – korzystny wpływ statyn na
funkcję śródbłonka i zdolność rozkurczową

Przeciwwskazania…

Przeciwwskazania…

• nadwrażliwość na lek

• choroby mięśni szkieletowych (miopatie)

• czynna choroba miąższu wątroby lub podwyższona

aktywność transaminaz w surowicy

• ciąża i okres karmienia

• statyny nie powinny być stosowane u dzieci oraz u

kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących

antykoncepcji

Działania niepożądane

Działania niepożądane

Działania niepożądane

• statyny są zazwyczaj dobrze tolerowane, ale…

• działania niepożądane są na ogół łagodne i przemijające

• częściej występują po podaniu dawek maksymalnych

• objawy niepożądane, które mogą występować podczas

leczenia statynami to:



miopatia i rabdomioliza (w zal. od stężenia statyn w

osoczu),



wzrost aktywności enzymów wątrobowych,zaburzenia

żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha, biegunki,

zaparcia, wymioty),

�



objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego

(bezsenność, bóle głowy),



inne sporadycznie obserwowane:



trombocytopenia,



dermatomiositis,



żółtaczka cholestatyczna,



toczeń,



potęgowanie działania antykoagulantów



najpoważniejsze powikłanie – miopatia. Bóle mięśniowe

bądź osłabienie mięśni i/lub wzrost stężenia CPK. 0,1-

0,2% pacjentów leczonych statynami (najczęściej przy

skojarzeniu lowastatyny z gemfibrozylem)

Mechanizm wystąpienia polekowej miopatii i rabdomiolizy

nie został dotychczas wyjaśniony. Wiadomo, że statyny

hamują konwersję HMG-CoA do kwasu mewalonowego. Z

kolei niektóre produkty metaboliczne kwasu

mewalonowego (np. ubichinon) odgrywają rolę w

syntezie błon komórkowych. Jest możliwe, iż obniżenie

stężenia tych produktów wpływa na funkcje włókien

mięśniowych.

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania



leczenie statynami rozpoczynamy od minimalnych

dawek, stopniowo je zwiększając aż do uzyskania

porządanego efektu terapeutycznego



podczas terapii niezbędne jest prowadzenie badań

kontrolnych:



transaminazy – przed rozpoczęciem oraz podczas terapii

wskazane są kontrolne badania co 6-8 tygodni. Po

ustabilizowaniu dawki leku transaminazy badamy co 3

miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co 6

miesięcy.



Trzykrotny wzrost aktywności transaminaz powyżej

górnej granicy normy jest wskazaniem do przerwania

terapii. fosfokinaza kreatyny (CPK) – u osób skarżących

się na bóle mięśniowe i osłabienie mięśni oraz w

przypadkach stosowania terapii skojarzonej.

Dziesięciokrotny wzrost CPK powyżej górnej granicy

normy jest wskazaniem do przerwania terapii bądź

zmniejszenia dawki leku.



wskaźnik protrombinowy – u osób przyjmujących

antykoagulanty. Dotyczy to terapii simwastatyną i

lowastatyną.



statyny podajemy w dawce jednorazowej, najczęściej

wieczorem, z wyjątkiem atorwastatyny i ceriwastatyny,

które można podawać o różnych porach dnia



Statyny można kojarzyć z żywicami, co pozwala pogłębić

efekt hipocholesterolemiczny. W hiperlipidemii

mieszanej, zwłaszcza u osób z wysokim ryzykiem

choroby niedokrwiennej serca można kojarzyć statyny z

fibratami bądź kwasem nikotynowym. Należy jednak

pamiętać o możliwości nasilenia objawów

niepożądanych, zwłaszcza miopatii.

Najczęściej stosowane statyny

Najczęściej stosowane statyny



Atorwastatyna (Sortis)



Fluwastatyna (Lescol)



Lowastatyna (Mevacor, Lovastin, Anlostin, Lovastatinum,

Lovasterol, Liprox)



Prawastatyna (Lipostat, Pravachol)



Simwastatyna (Zocor, Vasilip, Simredin, Simgal, Cardin)

Fibraty…

Fibraty…

Fibraty

Fibraty

(pochodne kwasu

(pochodne kwasu

fibrynowego)

fibrynowego)



najstarsza grupa leków hipolipemicznych



hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz

przyspieszają ich katabolizm poprzez zwiększenie

aktywności lipazy lipoproteinowej i obniżenie

apolipoproteiny CIII (inaktywatora lipazy lipoproteinowej)



zwiększają usuwanie cząsteczek LDL oraz zmieniają ich

strukturę poprzez zwiększenie ich rozmiarów oraz

zmniejszenie gęstości



zwiększają produkcję HDL, a przez to transport zwrotny

cholesterolu

Efekty działania fibratów

Efekty działania fibratów

Wpływ na profil lipidów i lipoprotein

• obniżenie triglicerydów,

• obniżenie cholesterolu całkowitego,

• wzrost cholesterolu HDL,

• obniżenie puli małych gęstych LDL,

• zmiany w apolipoproteinach

• normalizacja lipemii popokarmowej.

• wpływ na układ krzepnięcia i fibrynolizy – ↓

fibrynogenu, ↓PAI-1, ↓ lepkości krwi

• poprawa tolerancji glukozy
• obniżenie stężenia kwasu moczowego
• działanie kardiologiczne

􀂙 -↓ incydentów wieńcowych
􀂙 -zwolnienie progresji miażdżycy

Wskazania do podawania
fibratów



hipertriglicerydemia



hiperlipidemia mieszana (z wyraźnym wzrostem
triglicerydów)



zespół chylomikronemii



dyslipidemia (↑ TG, ↓ HDLchol, obecność małych,
gęstych LDL)



hipercholesterolemia (fenofibrat mikronizowany: inne
fibraty - jako leki drugiego rzutu)

Działania niepożądane

Działania niepożądane



występują u 5-15% leczonych – zwykle nie wymagają
zaprzestania kuracji



dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego:
zaparcia, biegunki, wzdęcia, suchość w ustach, brak
łaknienia, bóle brzucha



zapalenie i bóle mięśni



alergiczne odczyny skórne



wyjątkowo rzadko może dojść do rabdomiolizy z
mioglobinurią i ostrą niewydolnością nerek



wzrost wskaźnika litogenności żółci



inne:



wypadanie włosów,



bóle głowy,



zaburzenia potencji,



uczucie zmęczenia

Bezpieczeństwo stosowania

Podczas terapii fibratami wskazana jest okresowa

kontrola wybranych wskaźników biochemicznych:



transaminazy – przed podjęciem terapii, a następnie co

6 miesięcy; 3-krotny wzrost wartości powyżej górnej

granicy normy jest wskazaniem do przerwania terapii



fosfokinaza kreatyny (CPK) – w razie wystąpienia bólów

mięśni, ponadto zawsze w przypadku terapii

skojarzonej ze statynami; 10-krotny wzrost jest

wskazaniem do przerwania terapii



kreatynina i mocznik – zwłaszcza w niewydolności

nerek



wskaźnik protrombinowy – u osób przyjmujących

antykoagulanty



fibraty powinny być dobierane indywidualnie dla

każdego pacjenta



brak zamierzonych efektów leczenia bądź wystąpienie

objawów niepożądanych (np. bóle mięśniowe,

wypadanie włosów) wymaga zastosowania innego

fibratu bądź innego leku hipolipemicznego



w przypadku uzyskania celu leczenia można podawać

mniejsze dawki podtrzymujące



ważne jest ciągłe prowadzenie leczenia dietetycznego



fibraty można kojarzyć z innymi lekami

hipolipemicznymi – lepszy efekt terapeutyczny przy

skojarzeniu nawet mniejszych dawek; najczęściej

kojarzymy fibraty z żywicami, w uzasadnionych

przypadkach hiperlipidemii mieszanej można kojarzyć

fibraty ze statynami

Najczęściej stosowane
fibraty

Bezafibrat (Bezamidin, Bezalip)

Gemfibrozyl (Lipozil, Gevilon, Elmogan, Gemfibral)

Cyprofibrat (Lipanor)

Fenofibrat (Grofibrat, Fenoratio 100, Lipanthyl, Lipanthyl 200

Micronised)

Etofibrat (Lipo-Merz, Lipo-Merz Retard)