Patogeneza i farmakoterapia zaburzeń lipidowych

 

Autorzy

 

dr farm. Jacek Sapa

Treść

 

Miażdżyca jest chorobą o złożonej etiopatogenezie, której istotą są zwyrodnieniowe zmiany ściany tętnic, wynikające ze zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji VLDL, IDL a szczególnie LDL oraz zmniejszenia stężenia ochronnie działającego cholesterolu frakcji HDL (Ryc.1, Tab.1). Wśród czynników wewnątrzustrojowych w powstaniu miażdżycy odgrywają rolę: obciążenie dziedziczne (np. genetycznie uwarunkowany brak receptorów LDL), wiek, płeć, zaburzenia hormonalne i współistniejące choroby. Do czynników zewnątrzpochodnych sprzyjających powstawaniu miażdżycy zaliczamy: niewłaściwe odżywianie, palenie tytoniu i nieodpowiedni styl życia.

 

 

 

 

 

 

Ryc. 1. Blaszka miażdżycowa

Mając to na uwadze możemy pod względem etiologicznym podzielić hiperlipidemie na 3 grupy.

Do grupy pierwszej zaliczamy zaburzenia gospodarki lipidowej spowodowane najczęściej niewłaściwym odżywianiem i złym stylem życia. Nadużywanie alkoholu i bogatokaloryczne posiłki mogą prowadzić do wzrostu poziomu triglicerydów (hipertriglicerydemia) zaś bogatotłuszczowa dieta może być przyczyną wzrostu stężenia cholesterolu (hipercholesterolemia). Wysoki poziom triglicerydów może być dodatkowo przyczyną zapalenia trzustki.

Drugą grupę stanowią hiperlipidemie indukowane chorobami bądź stosowanymi lekami. Cukrzyca, otyłość, niewydolność nerek, glikokortykosteroidy, b-adrenolityki czy tiazydowe leki moczopędne mogą inicjować hipertriglicerydemię. Zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy, cholestaza czy ciąża mogą być przyczyną wzrostu cholesterolu.

Trzecia grupa zaburzeń lipidowych jest uwarunkowana genetycznie (wrodzone zaburzenia gospodarki lipidowej). Przyczyną tych zaburzeń są defekty genetyczne najczęściej związane z niewłaściwym funkcjonowaniem (lub brakiem) receptorów wyłapujących cholesterol frakcji LDL z krwi. W efekcie nieprawidłowej funkcji receptorów LDL bądź nie rozpoznawania przez ten receptor zmienionych (zmodyfikowanych oksydatywnie) frakcji LDL, dochodzi do wzrostu ich stężenia we krwi i odkładania się w ścianie naczyń w postaci komórek piankowatych, które przyczyniają się do tworzenia blaszki miażdżycowej. Narastanie jej prowadzi do zmniejszenia światła naczynia i w konsekwencji do redukcji przepływu krwi (Ryc. 2).

 

 

 

 

 

Ryc. 2. Mechanizm powstawania blaszki miażdżycowej

 

Hipercholesterolemia wielogenowa, stanowiąca najczęstszą postać zaburzeń lipidowych, powstaje wskutek nałożenia się czynników endogennych (wrodzonych) oraz egzogennych (niewłaściwa dieta, nadwaga, nadmierne spożycie alkoholu).

Rodzinna hipercholesterolemia jednogenowa jest dziedziczona dominująco genem autosomalnym. W postaci heterozygotycznej u chorych występuje zmniejszona ilość receptorów LDL, zaś w postaci homozygotycznej obserwuje się całkowity brak tych receptorów. To powoduje wysokie stężenie frakcji LDL w osoczu szczególnie w postaci homozygotycznej dochodzące nawet do 1200 mg/dl, kończące się rozsianą miażdżycą i rozwojem choroby wieńcowej w młodym wieku, a nawet w dzieciństwie.

Jeszcze innym typem zaburzeń genetycznych równie często występujących jest rodzinny defekt apolipoproteiny B 100. Apolipoproteina B 100 jest białkiem wchodzącym w skład cząsteczki LDL, gdzie pełni ona funkcję liganda do receptora LDL. Zmiana struktury tego białka lub jego brak prowadzi do sytuacji w której frakcje LDL nie są w stanie być wyłapywane przez receptory LDL, co powoduje wzrost ich ilości w osoczu.

Rodzinna hipertriglicerydemia występuje z częstotliwością 1:300. U pewnego odsetka pacjentów z tym schorzeniem stwierdza się mutacje genu lipazy lipoproteinowej. Stężenie ochronnie (przeciwmiażdżycowo) działającego cholesterolu HDL jest zmniejszone z równoczesnym podwyższeniem triglicerydów. To sprawia że oprócz wzrostu ryzyka choroby wieńcowej wzrasta również ryzyko rozwoju zapalenia trzustki.

Przy klasyfikacji zaburzeń lipidowych należy zwrócić uwagę na stężenie lipoproteiny A, która może być niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy szczególnie w połączeniu z wysokim stężeniem cholesterolu frakcji LDL. Duże ilości lipoproteiny A (powyżej 30 mg/dl) hamują procesy fibrynolizy oraz zwiększając ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) ułatwiają tworzenie blaszek miażdżycowych [1,10,16,27].

Istniejąca klasyfikacja dyslipidemii wg. Fredricksona staje się obecnie nie aktualna, ponieważ przy podziale zaburzeń lipidowych na 5 klas nie uwzględnia ona stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz lipoproteiny A [16].

Rozważając patogenezę hipercholesterolemii nie sposób pominąć roli homocysteiny w miażdżycy, której zwiększone stężenie stwierdza się we krwi u 30-40% chorych. Homocysteina może wywoływać m.in. : zanik błony elastycznej naczyń krwionośnych, wzmożoną syntezę włókien kolagenu śródmiąższowego, zwiększenie krzepliwości krwi i powstanie przyściennych zakrzepów na skutek stymulacji płytkowego TXB2 i aktywacji czynnika Hagemana. Niedobór witamin B6, B2, B12 , które regulują aktywność dehydratazy serynowej - enzymu biorącego udział w jej metabolizmie czy kwasu foliowego prowadzi do podwyższenia homocysteiny (homocysteinemii).

Aby dokładnie określić z jakim typem zaburzeń lipidowych mamy do czynienia należy wykonać ocenę pełnego profilu lipidowego tj.: poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL oraz stężenie triglicerydów. Badanie takie należy wykonać u osób powyżej 20 roku życia przynajmniej raz na pięć lat. Warto również przy pierwszorazowym badaniu oznaczyć poziom lipoproteiny A - jako niezależnego czynnika ryzyka choroby wieńcowej. Częstsza ocena profilu lipidowego wymagana jest u pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej przedstawionymi w tabeli 3, szczególnie kiedy suma tych czynników jest równa lub powyżej 2. Prawidłowe wartości cholesterolu i jego frakcji, triglicerydów oraz czynniki na nie wpływające przedstawiono w tabeli 2 [1].

Leczenie zaburzeń lipidowych obejmuje w pierwszej kolejności postępowanie niefarmakologiczne polegające na zmianie przyzwyczajeń dietetycznych oraz stylu życia pacjenta. W przypadku gdy te kroki są niewystarczające czyli nie został osiągnięty docelowy poziom cholesterolu i jego frakcji należy wkroczyć z leczeniem farmakologicznym.

 

Tab. 1. Charakterystyka lipoprotein

 

 

 

 

 

Tab. 2. Prawidłowe stężenia lipoprotein we krwi oraz czynniki wpływające na ich zmianę

 

 

 

 

Tab. 3. Czynniki ryzyka choroby wieńcowej

 

 

 

 

Modyfikacja stylu życia

Rzeczą niezmiernie istotną w obniżaniu stężenia cholesterolu jest zmiana przez pacjenta stylu życia. Wprowadzone modyfikacje żywieniowe w połączeniu z odpowiednim wysiłkiem fizycznym mogą doprowadzić do obniżenia cholesterolu bez ingerencji farmakoterapii nawet o 30% (Tab. 4). Pierwszą istotną rzeczą jest ograniczenie spożycia tłuszczy nasyconych i cholesterolu z pokarmem. Wiąże się to ze zmniejszonym spożyciem takich produktów jak : tłuste mięsa, żółtka jaj, masło, tłuszcze do pieczenia, twarda margaryna, pączki, bułki maślane, chipsy. Dołączenie do diety stanoli i steroli roślinnych w ilości 2 g dziennie może prowadzić do zmniejszenia cholesterolu całkowitego o 6-8% i cholesterolu LDL o 10-15%. Sterole i stanole określane również jako fitosterole są składnikami olejów jadalnych, ale ich podstawowym źródłem pozyskiwania są elementy podkorowe sosen wysokopiennych. Ponieważ w przeciętnej diecie zawartość fitosteroli jest niska, jedynie stosowanie preparatów wzbogaconych w stanole i sterole może gwarantować wystarczające spożycie tych produktów. Najczęściej w tym celu stosuje się wzbogacane margaryny (np. Benecol). Mechanizm ich działania tłumaczy się hamowaniem wchłaniania cholesterolu z jelita cienkiego i w konsekwencji zwiększonego jego wydalania z kałem. Fitosterole nie wykazują wpływu na poziom cholesterolu HDL i triglicerydów [1,23,40]. Dodatkowym istotnym suplementem diety jest błonnik którego pożądana dzienna ilość powinna wynosić 10-25 g, co pozwala na obniżenie cholesterolu LDL o 5%.Całkowita dobowa podaż kaloryczna winna być tak skalkulowana aby utrzymać pożądaną masę ciała. Przed nadmiernym gromadzeniem się tkanki tłuszczowej skutecznie może chronić właściwa aktywność fizyczna pozwalająca na zużytkowanie co najmniej 200 kcal dziennie (spacery, bieganie, jazda na rowerze, pływanie i in.) [1]. Dodatkowe składniki diety które mogą korzystnie modyfikować profil lipidowy i wtórnie zmniejszać ryzyko powikłań miażdżycowych przedstawiono w tabeli 5.

Tab. 4. Ogólne zasady diety korzystnie wpływające na profil lipidowy

 

 

 

Tab. 5. Dodatkowe składniki diety korzystnie wpływające na profil lipidowy

 

 

 

Jeżeli zalecona dieta i modyfikacja stylu życia nie dają pożądanego stężenia cholesterolu lub istnieją dodatkowe czynniki ryzyka należy rozpocząć terapię lekami hipolipemizującymi. Współczesna farmakologia w zależności od rodzaju zaburzeń lipidowych dysponuje czterema podstawowymi grupami leków tj.: statyny, fibraty, żywice jonowymienne, kwas nikotynowy i jego pochodne [1,4,10,12,30,39].

 

STATYNY

Statyny są obecnie najczęściej stosowaną grupą leków w leczeniu hipercholesterolemii ze względu na korzystny wpływ na profil lipidowy oraz wykazane w wielu badaniach klinicznych działanie pozalipidowe (plejotropowe). Mechanizm działania hipolipemizującego statyn polega na hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) - enzymu odgrywającego kluczową rolę w regulacji szybkości biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Zahamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA prowadzi do zmniejszenia produkcji cholesterolu w komórce, co w konsekwencji uruchamia mechanizmy wyrównawcze. Spadek stężenia cholesterolu w komórce prowadzi do aktywacji enzymu proteazy, która odszczepia od siateczki endoplazmatycznej białka wiążące elementy regulatorowe wrażliwe na sterol (SREBPs). Białka te w jądrze komórkowym po związaniu ze specyficznym fragmentem DNA nasilają lub hamują ekspresję odpowiednich genów. Dochodzi do zwiększenia syntezy białka receptora LDL oraz białka enzymu reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie ilości receptora LDL daje możliwości zwiększonego wychwytu frakcji LDL z krążenia, co w konsekwencji manifestuje się spadkiem stężenia cholesterolu frakcji LDL w osoczu (Ryc. 3). Zmniejszenie produkcji cholesterolu w komórce prowadzi również do zmniejszenia syntezy VLDL, które są prekursorami LDL (wtórnie prowadzi to do spadku LDL i triglicerydów w osoczu).

W wyniku takiego mechanizmu działania statyny w zależności od dawki zmniejszają cholesterol LDL o 18-55%, triglicerydy o 7-30% oraz podwyższają cholesterol HDL o 5-15%. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA prowadzi również do zmniejszenia syntezy związków pośrednich na drodze powstawania cholesterolu. Najistotniejsze z nich to pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylogeranylu. Związki te odgrywają istotną rolę w prenylacji białek. Prenylacja prowadzi do aktywowania białek. Najważniejsze białka które ulegają prenylacji to białka: Rho, Ras, Rac i Rab. Białka te biorą udział w regulacji wzrostu i podziału komórek, wewnątrzkomórkowego transportu, regulacji reakcji obronnych komórki czy ekspresji określonych genów. Mogą one mieć też znaczenie w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych oraz onkogenezie. Poprzez hamowanie przez statyny prenylacji białek w różnych typach komórek możemy tłumaczyć pozalipidowe czyli plejotropowe działanie tej grupy leków. Potwierdzeniem tego są wyniki wieloośrodkowych badań klinicznych (4S, CARE, LIPID, MIRACL, WOSCOPS, HPS, ASCOT) w których udowodniono istotne zmniejszenie śmiertelności w chorobie wieńcowej po statynach. Korzystny wpływ statyn na rokowanie pacjentów ujawnia się wcześniej i jest znacznie silniejszy niż podczas stosowania innych leków obniżających poziom cholesterolu, co jest dowodem istotnego znaczenia efektu plejotropowego tej grupy leków [4,14,17,19,29,30].

Plejotropowe działanie statyn

Wpływ statyn na czynność śródbłonka naczyniowego.

Duże ilości modyfikowanej najczęściej na skutek procesów oksydacyjnych lipoproteiny LDL prowadzą do uszkodzenia śródbłonka. W zmienionym miażdżycowo naczyniu dochodzi do zmniejszenia syntezy tlenku azotu (NO) na skutek zahamowania aktywności syntazy NO (NOS III) w komórce śródbłonka. To prowadzi do efektu wazokonstrykcyjnego (naczyniokurczącego). Statyny odwracają to działanie. Nasilając aktywację syntazy NO prowadzą do zwiększenia produkcji tlenku azotu przez śródbłonek. Dodatkowo niektóre z nich tj. simwastatyna i atorwastatyna zmniejszają syntezę endoteliny 1 – substancji produkowanej przez śródbłonek o silnym działaniu naczyniokurczącym [4, 14, 24, 25].

Wpływ statyn na procesy zapalne.

Prawidłowo funkcjonujący śródbłonek kontroluje proces adhezji leukocytów i monocytów do błony wewnętrznej. Zaburzenie tego procesu na skutek uszkodzenia śródbłonka przez nadmiar w osoczu cząsteczek LDL prowadzi do inicjowania rozwoju reakcji zapalnej i powstawania blaszek miażdżycowych. Statyny niezależnie od efektu hipolipemizującego hamują proces adhezji leukocytów. Dzieje się to na skutek hamowania ekspresji (produkcji) tzw. molekuł adhezyjnych tj.: P-selektyny, ICAM ( intercellular adhesion molecule) i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Statyny zmniejszają również produkcję cytokin prozapalnych: interleukiny 6, białka odpowiedzialnego za migrację monocytów do ściany naczyniowej (MCP-1), czynnika martwicy nowotworów (TNF-a) oraz czynnika wzrostu (TGF-1). Potwierdzeniem klinicznym działania przeciwzapalnego statyn jest obniżenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z wcześniej podwyższonym jego poziomem (badania CARE, CHEST) [4, 14, 24, 34].

Wpływ statyn na proces krzepnięcia.

Podstawowym powikłaniem w obrębie blaszki miażdżycowej jest nadmierna aktywacja płytek i powstawanie skrzepliny zamykającej światło naczynia. Duże stężenie cholesterolu LDL wiąże się ze zwiększoną aktywnością płytek i silniejszym efektem prozakrzepowym. Wyniki wielu badań wykazały, że statyny hamują agregację płytek najprawdopodobniej na skutek zmniejszenia syntezy tromboksanu A2 (silnego czynnika proagregacyjnego) oraz posiadają właściwości fibrynolityczne [4, 24].

Stabilizacja blaszki miażdżycowej przez statyny.

Destabilizacja blaszki miażdżycowej na skutek uruchomienia procesów prozakrzepowych oraz wzrostu aktywności enzymów proteolitycznych (metaloproteinaz), które niszczą pokrywę włóknistą blaszki prowadzi do ograniczenia światła naczynia i w efekcie do zmniejszenia przepływu krwi. Statyny zmniejszając ilość frakcji LDL, działając przeciwzapalnie, przeciwagregacyjnie, fibrynolitycznie, korzystnie na funkcję śródbłonka oraz hamując produkcję metaloproteinaz prowadzą do stabilizacji blaszki miażdżycowej [34,38].

Wpływ statyn na serce i naczynia.

Statyny wykazują działanie kardioprotekcyjne zapobiegając zmianom strukturalnym w mięśniu sercowym hamują rozwój niewydolności serca. Mogą redukować częstość występowania zaburzeń rytmu takich jak częstoskurcz komorowy czy migotanie komór. Mechanizm tego działania nie jest dokładnie znany. Przypuszczalnie może on wynikać z obserwowanego w badaniach eksperymentalnych wpływu hamującego statyn na układ współczulny. Obserwowane zmiany naczyniowe po statynach polegają na zmniejszeniu proliferacji mięśniówki gładkiej naczyń. Proces tworzenia nowych naczyń (angiogeneza) po statynach jest uzależniony od stosowanej dawki. W małych dawkach statyny mogą nasilać angiogenezę, natomiast duże dawki prowadzą do spadku stężenia śródbłonkowego naczyniowego czynnika wzrostu, co inicjuje apoptozę komórek [24, 26, 33, 38].

Statyny a układ immunologiczny.

Zmniejszenie stężenia mewalonianu na skutek zahamowania przez statyny reduktazy HMG-CoA prowadzi do zmniejszenia aktywności cytolitycznej komórek. Zahamowanie aktywności limfocytów B, proliferacji limfocytów T i aktywności komórek NK (natural killer) wyzwala efekt imunosupresyjny. Toteż statyny mogą się okazać istotnymi lekami zapobiegającymi epizodom odrzucania przeszczepionych narządów [4, 34].

Statyny a układ kostny.

Statyny zwiększając ekspresję białka morfogenezy kości (BMP-2) nasilają tworzenie tkanki kostnej. W ten sposób mogą one hamować rozwój osteoporozy [3].

Statyny a choroba Alzheimera.

Wykazano że przewlekłe stosowanie statyn może zapobiegać rozwojowi choroby Alzheimera. Nie jest znany dokładny mechanizm tego działania. Najprawdopodobniej wynika on ze zmniejszenia wytwarzania b-amyloidu, który jest głównym składnikiem płytek starczych mózgu [41].

Statyny są lekami zasadniczo dobrze tolerowanymi. Ich podstawowym i charakterystycznym działaniem niepożądanym jest ryzyko uszkodzenia tkanki mięśniowej (miotoksyczność). Ryzyko miotoksyczności statyn stosowanych w monoterapii jest w granicach 0,5%. Na fakt ten zwrócono szczególną uwagę gdy zaobserwowano zgony po stosowaniu ceriwastatyny w połączeniu z gemfibrozilem. Na skutek rabdomiolizy czyli rozpadu tkanki mięśniowej na całym świecie zmarło wtedy 52 osoby. To sprawiło, że ceriwastatyna jak się wydawało najsilniej działająca statyna została w 2001 roku wycofana z obrotu. Dolegliwości bólowe i osłabienie mięśni w powiązaniu ze stosowaniem statyny mogą świadczyć o rozwijającej się miopatii. Wskaźnikiem diagnostycznym sugerującym istnienie miopatii postatynowej jest zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CK) na ogół ponad 10-krotnie powyżej normy. Jeżeli w porę nie rozpozna się miopatii i nie odstawi statyny to w dalszej kolejności może dojść do rabdomiolizy, mioglobinurii i ostrej martwicy nerek jako głównej przyczyny zgonu. Dlatego rzeczą bardzo istotną jest zwrócenie uwagi pacjenta przy wydawaniu leku na pierwsze symptomy miopatii tj. ból, tkliwość i osłabienie mięśni oraz zmianę koloru moczu na brązową. Oczywiście trzeba mieć też na uwadze fakt, że ryzyko miopatii wzrasta u : osób starszych i przyjmujących wiele leków oraz wtedy gdy statynę stosuje się z innymi lekami takimi jak: cyklosporyna, fibraty, antybiotyki makrolidowe, kwas nikotynowy czy ketokonazol [1,11,18,36].

Drugim istotnym problemem przy przewlekłym stosowaniu statyn jest potencjalna hepatotoksyczność, której częstość występowania ocenia się na 0,1 – 2%. Zaleca się okresowe oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) [9]. Zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych możemy osiągnąć przez kojarzenie statyn z innymi lekami hipolipemizujacymi o innym mechanizmie działania. To pozwala na obniżenie dawek stosowanych leków przy jednoczesnej potencjalizacji efektu hipolipemizującego. Poza tym podając statyny wieczorem możemy osiągnąć silniejszy efekt obniżenia cholesterolu. Wynika to z faktu iż w godzinach nocnych dochodzi do nasilenia syntezy endogennego cholesterolu. Pełny efekt hipolipemizujący po statynach jest osiągany mniej więcej po 4 tygodniach stosowania. Dlatego rozpoczynając terapię statyną należy po tym okresie wykonać kontrolne badanie profilu lipidowego i w zależności od wyniku modyfikować dawkowanie [4, 19, 21, 42].

Obecnie dostępne leki z tej grupy to: lowastatyna , prawastatyna, simwastatyna, fluwastatyna i atorwastatyna. Lowastatyna, atorwastatyna i siwastatyna są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 enzymów mikrosomalnych, a więc izoenzym przez który przebiegają szlaki metaboliczne wielu leków. To niesie ryzyko częstszych interakcji tych statyn z innymi lekami (np. z cymetydyną, ketokonazolem czy nawet sokiem grejpfrutowym). Fluwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP2C9 zaś prawastatyna praktycznie nie ulega działaniu cytochromu P-450 [4].

W najbliższym czasie grupę tą mogą zasilić jeszcze dwie nowe statyny tj. rosuwastatyna i pitawastatyna [14].

 

 

 

 

 

 

Ryc.3. Mechanizm działania hipolipemicznego statyn i żywic

 

FIBRATY

Fibraty wpływają korzystnie głównie na poziom triglicerydów dlatego są lekami stosowanymi w pierwszej kolejności w leczeniu hipertriglicerydemii. Ich wpływ na profil lipidowy manifestuje się: spadkiem poziomu triglicerydów o 20-50%, spadkiem cholesterolu LDL o 5-20% oraz wzrostem cholesterolu HDL o 10-35%. Mechanizm ich działania odkryty stosunkowo nie dawno związany jest z receptorami aktywującymi proliferację peroksysomów - PPARa. Receptory PPARa odgrywają znaczącą rolę w regulacji gospodarki lipidowej, aktywując ekspresję genów kodujących enzymy biorące udział w b-oksydacji kwasów tłuszczowych [2, 5, 13, 28]. Fibraty aktywując receptory PPARa obniżają poziom apolipoproteiny C III i w efekcie nasilają katabolizm frakcji VLDL w osoczu na skutek pobudzenia lipazy lipoproteinowej. Poprzez wpływ na inne podtypy receptorów PPAR (b i g), które odgrywają znaczącą rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, czy też mają wpływ na procesy krzepnięcia, próbuję się wytłumaczyć obserwowane efekty plejotropowe (pozalipidowe) fibratów. Wymienia się tu: działanie przeciwzakrzepowe ( na skutek zmniejszenia fibrynogenu i czynnika VII), działanie przeciwzapalne (zmniejszenie białka CRP, TNFa i interleukiny 1 i 6) oraz poprawę tolerancji insuliny (spadek insulinooporności). Wymienione właściwości oraz hamowanie ekspresji naczyniowej cząsteczki adhezyjnej 1 (VCAM 1, szczególnie fenofibrat), która ułatwia adhezję leukocytów na komórkach śródbłonka, mogą tłumaczyć wykazane w wielu badaniach działanie stabilizujące blaszkę miażdżycową. Dodatkowo fibraty mogą również obniżać poziom aterogennej lipoproteiny A oraz kwasu moczowego [1].

Klofibrat, pierwszy stosowany fibrat zaliczany do I generacji obecnie nie jest stosowany ze względu na obserwowane efekty niepożądane (wzrost ryzyka kamicy żółciowej oraz podejrzenie o wzrost częstości występowania zmian nowotworowych). II generacja (fenofibrat, bezafibrat, etofibrat, gemfibrozil) pozbawiona już jest niekorzystnych efektów klofibratu. Trzecią generację o najbardziej korzystnych parametrach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych reprezentuje ciprofibrat oraz fenofibrat w formie zmikronizowanej.

Fibraty są lekami na ogół dobrze tolerownymi. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, a w rzadkich przypadkach szczególnie po lekach II i III generacji obserwuje się wzrost litogeniczności żółci. Skojarzone ze statyną oraz u pacjentów z niewydolnością nerek mogą zwiększać ryzyko miopatii. Należy o tym pamiętać u pacjentów z wysokim poziomem LDL i triglicerydów, gdzie ze względu na wpływ na profil lipidowy jak najbardziej uzasadnione wydaje się podawanie skojarzone statyny i fibratu [8, 21, 35, 42].

KWAS NIKOTYNOWY (NIACYNA)

Kwas nikotynowy (niacyna) nie jest w Polsce rejestrowany jako oddzielny preparat w leczeniu hipercholesterolemii, natomiast w małych ilości wchodzi w skład preparatów stosowanych wspomagająco w miażdżycy. Nie do końca wyjaśniony jest jego mechanizm działania. Wydaje się, że hamuje on syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz hamując uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanek zmniejsza również sekrecję VLDL z wątroby. Kwas nikotynowy w zależności od stosowanej dawki zmniejsza cholesterol LDL o 5-25%, triglicerydy o 20-50% oraz podwyższa cholesterol HDL o 15-35%. Zastosowany w dużych dawkach może doprowadzić do zmniejszenia lipoproteiny A nawet o 30%. Szczególnie ma to istotne znaczenie u osób z genetycznie uwarunkowanym jej podwyższeniem, jako że lipoproteina A wykazując właściwości prozakrzepowe może stanowić niezależny czynnik ryzyka choroby wieńcowej. Kwas nikotynowy występuje w postaci krystalicznej, ale częściej jest stosowany w postaci o przedłużonym uwalnianiu (preparat Niaspan). Mimo bardzo korzystnego wpływu na profil lipidowy ograniczeniem stosowania kwasu nikotynowego są dość często występujące objawy uboczne. Najbardziej charakterystyczne to zaczerwienienie skóry (częściej po formie krystalicznej). Podanie leku w trakcie posiłku jak i wcześniejsze zastosowanie kwasu acetylosalicylowego może osłabić ten niekorzystny efekt. Kwas nikotynowy może dość często wywoływać objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wzdęcia, biegunkę, wymioty, nasilenie choroby wrzodowej). Stosowany w wyższych dawkach (ok. 2 g) może uszkadzać wątrobę oraz wywoływać hiperurykemię i hiperglikemię, w związku z czym bardzo ostrożnie musi on być stosowany u pacjentów z dną i cukrzycą [1, 15, 30, 37]. Pochodną kwasu nikotynowego jest acypimoks (Olbetam). Charakteryzuje się on podobnymi właściwościami farmakologicznymi i działaniami niepożądanymi jak kwas nikotynowy [27].

ŻYWICE JONOWYMIENNE

Przedstawicielami tej grupy leków są: cholestyraminę, kolestypol i nie rejestrowany na chwilę obecną w Polsce kolesewelam. Mechanizm działania żywic jonowymiennych polega na wiązaniu w jelicie kwasów żółciowych i wydaleniu ich z kałem. Następowy niedobór kwasów żółciowych powoduje uruchomienie poprzez sprzężenie zwrotne ich syntezy z cholesterolu. W następstwie tego dochodzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu w komórkach wątroby co prowadzi do wzrostu ekspresji receptora LDL i w konsekwencji spadku stężenia cholesterolu frakcji LDL w osoczu (Ryc. 1). Zmiana profilu lipidowego po żywicach manifestuje się zmniejszeniem w osoczu frakcji LDL w granicach 15-30% i nieznacznym podwyższeniem frakcji HDL o 3-5%. Żywice w pewnych przypadkach mogą podwyższać stężenie triglicerydów na skutek nasilania powstawania VLDL w wątrobie. To sprawia, że są przeciwwskazane u osób z wysokim poziomem triglicerydów ( > 400 mg/dl). Nie wchłaniając się z przewodu pokarmowego żywice powodują jedynie dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak : zaparcie, wzdęcia, nudności, uczucie pełności i bólu brzucha. Nasilenie tych zaburzeń jest uwarunkowane wysokością stosowanej dawki. Cholestyramina jak i kolestypol mogą zmniejszać biodostępność wielu leków podawanych jednocześnie, dlatego pacjent powinien być poinformowany przy ich wydawaniu przez farmaceutę, aby inny lek przyjmował na godzinę przed żywicą lub 4 godziny później. Wyjątkiem jest kolesewelam, który nie zmniejsza wchłaniania innych leków i może być przyjmowany jednocześnie z innymi lekami [1, 30].

W wyniku stosowania odpowiedniego leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego istotne jest osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu szczególnie frakcji LDL, które jest uzależnione od dodatkowych współistniejących schorzeń. Docelowe wartości cholesterolu LDL w zależności od czynników współistniejących przedstawiono w tabeli 6.

 

 

Tab. 6. Wartości docelowego stężenia cholesterolu LDL w zależności od czynników ryzyka

 

 

 

Nowe leki stosowane w farmakoterapii hipercholesterolemii

Ezetimib jest selektywnym inhibitorem wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego. Blokada absorpcji cholesterolu pochodzącego z pokarmu jak i cholesterolu z kwasów żółciowych prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL w surowicy. Ezetimib nie blokuje wchłaniania jelitowego : triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Charakteryzuje się dobrą tolerancją i znaczącą skutecznością. Po podaniu ezetimibu w dawce 10 mg na dobę obserwuje się spadek cholesterolu LDL o 18%, triglicerydów o 5% oraz wzrost cholesterolu HDL o 3,5%. Jak się wydaje na podstawie przeprowadzonych obecnie badań, ezetimib może być bezpiecznie łączony ze statynami, w celu potencjalizacji efektu hipolipemizującego [6,7,20,22,31,32].

Polikosanol jest lekiem stosowanym w hipercholesterolemii w Ameryce Środkowej i Południowej. Lek otrzymywany jest z oczyszczonej trzciny cukrowej i stanowi mieszaninę alifatycznych alkoholi (oktakosanol, heksakosanol, triakontanol). Nie jest wyjaśniony mechanizm działania polikosanolu. Wydaje się, że może on hamować syntezę cholesterolu w wątrobie. Podany w dawce 10-20 mg obniża on poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL ( o 21-29%), podwyższa poziom frakcji HDL o 8-15% oraz praktycznie nie wpływa na poziom triglicerydów. Polikosanol wykazuje dodatkowo istotny efekt antyagregacyjny na płytki krwi oraz zapobiega peroksydacji lipidów i hamuje powstawanie komórek piankowatych [31, 32].

Rekombinowana apolipoproteina A-I podana dożylnie we wlewie prowadzi do istotnego wzrostu stężenia frakcji HDL cholesterolu. Dodatkowo powoduje ona zmniejszenie pogrubiałej, zmienionej miażdżycowo błony wewnętrznej tętnic i zmniejsza naciekanie jej przez makrofagi inicjujące powstawanie komórek piankowatych [32].

β-cyklodekstryna łącząc się z kwasami żółciowymi przerywa ich krążenie wątrobowo-jelitowe i wzmaga wydalanie ich z kałem. Prowadzi to do spadku stężenia frakcji LDL cholesterolu i triglicerydów. Stężenie frakcji HDL praktycznie nie ulega zmianie. b-cyklodekstryna dzięki dobrej penetracji do przestrzeni międzykomórkowej może wiązać a następnie usuwać cholesterol z blaszki miażdżycowej [32].

Blokery acylotransferazy acylokoenzymu A-cholesterolu (ACAT). ACAT jest enzymem, który katalizuje reakcję estryfikacji wewnątrzkomórkowego cholesterolu oraz bierze udział w absorpcji cholesterolu w jelitach i sekrecji frakcji VLDL przez hepatocyty. W postaci estrów cholesterol jest magazynowany w komórkach jak i również w makrofagach, które gromadząc się w ścianie naczyń w postaci komórek piankowatych inicjują powstawanie blaszki miażdżycowej. Blokery ACAT do których należy avasimib prowadzą do obniżenia stężenia cholesterolu w osoczu jak i w blaszkach miażdżycowych co prowadzi do ich stabilizacji (zmniejszenie ryzyka pęknięcia). Niejednokrotnie doświadczalnie obserwowano zmniejszenie wielkości blaszek miażdżycowych po podaniu blokerów ACAT [32].

Liposomy podane doświadczalnie zwierzętom w formie dożylnego wlewu redukują zmiany miażdżycowe w naczyniach, szczególnie w blaszkach z dużą zawartością komórek piankowatych, a więc obarczonych dużym ryzykiem pęknięcia [32].

Blokery białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP). Białko CETP jest odpowiedzialne za przenoszenie nowo powstałych estrów cholesterolu na cząsteczki lipoprotein zawierających apolipoproteinę B tj. VLDL, IDL, LDL i za dalszy transport cholesterolu do komórek. Zablokowanie CETP prowadzi do wzrostu stężenia cholesterolu HDL. Wysokie wartości frakcji HDL mogą skutecznie zmniejszyć ryzyko powikłań miażdżycy. W badaniach klinicznych testowany jest torcetrapib i JTT-705. Torcetrapib w dawce 120 mg/kg może zwiększać stężenie cholesterolu HDL nawet o 61% [22]. Blokery CETP mogą mieć istotne znaczenie w leczeniu osób z niskim poziomem cholesterolu HDL [32].

Stymulatory genu dla białka ABC1. Białko ABC1 jest odpowiedzialne za syntezę CERP (cholesterol eflux regulatory protein). Z kolei białko CERP odgrywa istotną rolę w transporcie cholesterolu komórkowego do błony komórkowej umożliwiając jego wychwytywanie przez cząsteczki HDL. Stymulacja genu ABC1 prowadzi do zwiększenia produkcji CERP a to z kolei podwyższa stężenie przeciwmiażdżycowej frakcji cholesterolu HDL. Obecnie trwają poszukiwania stymulatorów genu ABC1 [32].

...