Co nowego w badaniach nad

Co nowego w badaniach nad

układem R-A-A ?

układem R-A-A ?

J. Słowińska-Srzednicka

Centrum Medyczne Kształcenia

Podyplomowego

Klinika Endokrynologii

Warszawa



Odkrycie nowego enzymu ACE

2

(nerki, serce)



angiotensyna I ulega przekształceniu
w angiotensynę 1-9 (działanie
naczynio-rozkurczowe)



Badania nad niekorzystnym
działaniem aldosteronu na serce

Leki blokujące receptory aldosteronowe



badania

RALES

i

EPHESUS



Rola 11-HSD2

w regulacji

przemiany kortyzolu w
kortyzon

Niedobór 11-HSD2 – pozorny
nadmiar mineralokortikoidów

Odkrycie nowego enzymu
ACE-2

Badania nad niekorzystnym

działaniem aldosteronu

na serce

Działanie aldosteronu

Działanie aldosteronu



Klasyczne

transport sodu, potasu i jonów wodorowych



Naczynia i serce

wzrost wydzielania: COX2, czynników
wzrostowych, PGE2 - procesy zapalne i
włóknienie drobnych naczyń



Śródbłonek

obniżenie NO



Serce

zmniejszenie wychwytu NA, przerost lewej
komory, niedokrwienie, zaburzenia rytmu

 

                                                                                                                   

                                              

 

                                                                                                                   

                                              

 

                                                                                                                   

                                              

 

                                                                                                                   

                                              

Przyczyny hiperaldosteronizmu

Przyczyny hiperaldosteronizmu



Zespół Conna (o 30% większe
ryzyko udaru i przerostu LK serca)



Nadciśnienie tętnicze
niskoreninowe



Zastoinowa niewydolność serca



Zawał serca

Aldosteronizm pierwotny

Aldosteronizm pierwotny

Hipokalemia



Nadciśnienie o ciężkim przebiegu



Udary w rodzinie

Screening:

8:00 i 12:00

A.R.O., Aldosteronemia
Kortyzol, 18-OHB
Elektrolity: krew i mocz

Zespół Conna

Zespół Conna



Nadciśnienie tętnicze



Hipokalemia

< 3,5 mEq/l



Hiperkaliuria

> 50 mEq/d

Zespół Conna



A.R.O. < 1ng/ml/h

A.R.O. < 1ng/ml/h



aldosteronemia spoczynkowa > 14

aldosteronemia spoczynkowa > 14

ng/dl

ng/dl



Aldosteron w moczu > 14

Aldosteron w moczu > 14

µ

µ

g/d

g/d

Aldosteronizm pierwotny

- lokalizacja zmian



CT nadnerczy

-

gruczolaki > niż 8-10 mm



Scyntygrafia nadnerczy po DXA

-

8 mg przez 3 dni



MRI nadnerczy

Czułość MRI > CT

przy gruczolakach > 20 mm

Szczególnie częste przyczyny

Szczególnie częste przyczyny

hiperaldosteronizmu

hiperaldosteronizmu



Zastoinowa niewydolność serca



Zawał serca



Nadciśnienie tętnicze -

niskoreninowe

Zastoinowa niewydolność serca

Zastoinowa niewydolność serca



5 000 000 Amerykanów



Nagły zgon

6 - 9 x częściej niż w ogólnej

populacji

AHA 2002

Jak zmniejszyć działanie aldosteronu

Jak zmniejszyć działanie aldosteronu

na serce i naczynia?

na serce i naczynia?



Leki blokujące ACE



Leki blokujące receptory
angiotensyny II



Leki blokujące receptory
aldosteronowe

 

                                                                                                                   

                                              



nerki



ślinianki



jelito grube



serce



mózg



naczynia

krwionośne

ALDOSTERON

blokery aldosteronu

Badania nad wpływem leków

Badania nad wpływem leków

blokujących działanie

blokujących działanie

aldosteronu

aldosteronu

Randomizowane badania

Randomizowane badania

z blokerami aldosteronu

z blokerami aldosteronu



RALES

R

andomised

Al

dactone

E

valuation

S

tudy

n = 1663

LVEF



35%, HF III-IV klasa

placebo vs

spironolacton

(25

mg/d)

Bertram Pitt i wsp. N Eng J Med 1999; 341,709:17

 

                                                                                                                   

                                              

 

                                                                                                                   

                                              

Eplerenone

Eplerenone

selektywny bloker aldosteronu

selektywny bloker aldosteronu



Antagonista

mineralokortikodowy

minimalny wpływ na receptory

androgenne i progesteronowe

Randomizowane badania

Randomizowane badania

z blokerami aldosteronu

z blokerami aldosteronu



EPHESUS

(randomizacja 3-14 dz. AMI)

E

plerenon

P

ost-AMI

H

eart Failure

E

fficacy and

Su

rvival

S

tudy

n = 6642, LVEF



40%

placebo vs

eplerenon

(50 mg/d)

Bertram Pitt i wsp. N Eng J Med 2003;

348,14:1309-21

 

                                                                                                                   

                                              

 

                                                                                                                   

                                              

Niedobór 11-HSD2 * -

„pozorny” nadmiar

mineralokortikoidów

* 2 izoenzym dehydrogenazy 11



-

hydroksysteroidowej

 

                                                                                                                   

                                              

Obniżenie aktywności 11 -HSD2



Kortyzol

– receptory

– receptory

mineralokortikodowe (MRI)

mineralokortikodowe (MRI)

Sekrecja

Kortyzol

Kortyzol

1 - 20 mg/d

1 - 20 mg/d

Aldosteron

Aldosteron

100 - 150

100 - 150

µ

µ

g/

g/

d

d

Obniżenie aktywności 11-HSD2

( kortyzol- MR)



Apparent mineralocorticoid excess
(AME- pozorny nadmiar)



Niektóre postacie nadciśnienia
tętniczego samoistnego



Ektopowe wydzielanie ACTH



Preparaty i leki (lukrecja,
karbenoxolon)

Nadmierna aktywacja MR

Nadmierna aktywacja MR

z uszkodzeniem naczyń i kardiomiocytów

z uszkodzeniem naczyń i kardiomiocytów



Nadmiar aldosteronu



Niedobór 11-HSD2



Duży nadmiar kortyzolu

Korzyści z blokady receptorów

MR



Hamowanie wiązania aldosteronu
i kortyzolu z MR w:



centralnym układzie nerwowym



nerkach



naczyniach



sercu

 

                                                                                                                   

                                              

Nadciśnienie nisko-reninowe

Nadciśnienie nisko-reninowe

uwarunkowane genetycznie

uwarunkowane genetycznie



Niedobór 11

Niedobór 11





- hydroksylazy

- hydroksylazy



Niedobór 17

Niedobór 17





- hydroksylazy

- hydroksylazy



Zespół nadmiaru

Zespół nadmiaru

mineralokortikoidów

mineralokortikoidów



Aldosteronizm hamowany DXA

Aldosteronizm hamowany DXA

Rzadkie przyczyny NT hormonalnego

Przyczyna

Przyczyna

Bad. wstępne

Bad. wstępne

Rozpoznani

Rozpoznani

e

e

Nadmierne

Nadmierne

wydzielanie

wydzielanie

mineralokortikoid

mineralokortikoid

ów (wrodzony

ów (wrodzony

przerost

przerost

nadnerczy,

nadnerczy,

deficyt

deficyt

17

17





i

i

11

11





hydroksylazy)

hydroksylazy)

Deficyt 17

Deficyt 17





-

-

hydroksylazy

hydroksylazy

zahamowana

zahamowana

a.r.o.

a.r.o.

hipogonadyz

hipogonadyz

m

m

Deficyt 11

Deficyt 11





-

-

hydroksylazy

hydroksylazy

zahamowana

zahamowana

a.r.o.

a.r.o.

Androgenizac

Androgenizac

ja

ja

Mutacja

Mutacja

genu CYP

genu CYP

17

17





Mutacja

Mutacja

genu CYP

genu CYP

11

11





Bloki 11 i 17-hydroksylazy

-

leczenie -



Glikokortikoidy

Glikokortikoidy

Hydrokortyzon u dzieci, Prednizon,

Hydrokortyzon u dzieci, Prednizon,

DXA

DXA



Przy NT - blokery kanału

Przy NT - blokery kanału

wapniowego

wapniowego



Przy bloku 17

Przy bloku 17





- hormony gonadowe

- hormony gonadowe